CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH THOÁI HÓA KHỚP 1. Khái niệm Thoái hóa khớp (THK) trước đây được xem là bệnh lý của riêng sụn khớp, hiện nay người ta cho rằng THK đặc trưng bởi mất tính toàn vẹn của toàn bộ cấu trúc khớp gồm: sụn khớp, xương dưới sụn, sụn chêm, màng hoạt dịch, dây chằng, bao khớp và cơ cạnh khớp [3]. Ước tính 40% nam, 47% nữ mắc THK gối, tần suất THK tăng khi tăng tuổi thọ và tăng tỉ lệ bệnh béo phì [1].
Theo một nghiên cứu ở Việt Nam, tỉ lệ THK gối dựa trên x quang (XQ) ở người trên 40 tuổi là 34,2% [2]. Có nhiều cách phân loại THK, theo cách có tìm được nguyên nhân hay không người ta chia THK thành hai loại: THK nguyên phát khi không tìm thấy nguyên nhân rõ ràng; THK thứ phát khi tìm thấy nguyên nhân cụ thể như chấn thương, bất thường trục khớp bẩm sinh, viêm xương sụn vô khuẩn, gút, viêm khớp dạng thấp, bệnh hệ thống, nhiễm khuẩn khớp, lao… Nhưng sự phân biệt đôi khi khó khăn. THK có rất nhiều yếu tố bệnh nguyên, được chia làm hai loại là nhóm các yếu tố không thể thay đổi (tuổi, giới, chủng tộc, gen di truyền…) và nhóm các yếu tố có thể thay đổi (béo phì, thiếu hụt dinh dưỡng khoáng chất, mức hoạt động thể lực…). Trong nhóm các yếu tố không thể thay đổi, tuổi là yếu tố nguy cơ mạnh nhất, tuy nhiên THK không phải là hệ quả tất yếu của quá trình lão hóa, lão hóa chỉ làm khớp dễ bị tổn thương hơn.
Tỉ lệ THK tăng theo tuổi ở tất cả các vị trí khớp. Trong nhóm các yếu tố có thể thay đổi, béo phì là yếu tố nguy cơ mạnh nhất. Béo phì được đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính cấp độ thấp, ảnh hưởng đến nhiều cơ quan. Béo phì là yếu tố nguy cơ cao 4 của một loạt bệnh mạn tính.
Tác động đáng kể nhất của béo phì lên hệ thống xương khớp là gây THK ở cả khớp chịu tải trọng (như khớp gối) và khớp không chịu tải (như khớp bàn tay) thông qua cơ chế cơ sinh học (tăng lực đè lên khớp, giảm cơ lực quanh khớp) và viêm (thông qua chất chuyển hóa trung gian là các cytokine, hormone…) [10]. Giảm cân giúp cải thiện đáng kể các triệu chứng lâm sàng, giảm tổn thương cấu trúc khớp [11]. Tiêu chuẩn chẩn đoán thoái hóa khớp gối THK gối được chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Mỹ (American College of Rheumatology) 1991 [12]. Chẩn đoán xác định khi có các yếu tố 1, 2 hoặc 1, 3, 5, 6 hoặc 1, 4, 5, 6.
Độ nhạy 94%, độ đặc hiệu 88%. Đau khớp gối trong hầu hết các ngày của tháng trước (2). Gai xương ở rìa khớp (trên XQ) (3). Dịch khớp là dịch thoái hoá (4).
Cứng khớp buổi sáng ≤ 30 phút (6). Lạo xạo khi cử động Chẩn đoán xác định THK luôn cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh khớp khác vì hình ảnh XQ THK tồn tại ở người lớn tuổi, song triệu chứng có thể do nhiều nguyên nhân khác. Bệnh sinh Mặc dù tổn thương sụn là vấn đề cơ bản của THK, nhưng tất cả các mô khớp cùng bị ảnh hưởng, thứ tự mô khớp bị tổn thương phụ thuộc vào yếu tố khởi phát, thường rất khó biết chính xác thứ tự này. THK không tiến triển với cùng tốc độ ở các cá nhân nên không phải cứ mắc bệnh sớm thì sau này sẽ bị nặng hơn.
Việc dự đoán ai bị nặng, ai nhẹ vẫn là một thách thức của y học. Sụn khớp Sụn là chất “hấp thụ shock”. Những thay đổi bệnh lý sớm nhất thường thấy ở bề mặt sụn tại vùng chịu tải trọng lớn. Ban đầu sụn dày lên do mạng collagen lỏng lẻo cho phép các proteoglycan ưa nước hút nước sưng phồng lên, thể hiện nỗ lực sửa chữa của mô sụn, duy trì chức năng khớp ổn định trong nhiều năm.
Tế bào sụn là loại tế bào duy nhất trong mô sụn, không hoạt động sinh sản trong điều kiện bình thường. Trong THK người ta thấy tế bào sụn thoái hóa có thể phân bào ở mức độ vừa, tạo thành các cụm tế bào, tăng sản xuất collagen, proteoglycan, acid hyaluronic với chất lượng thấp [13]. Đồng thời các cytokine gây viêm thúc đẩy sản xuất protease liên tục; các mảnh protein chất nền gây phản hồi ngược, kích thích tế bào sụn tạo ra nhiều cytokine gây viêm và protease hơn, tạo thành vòng xoắn bệnh lý. Khi tổn thương chất nền ngoại bào đáng kể, có thể thấy chết tế bào sụn, tạo thành vùng không có tế bào sụn.
Các cụm tế bào sụn xen kẽ các vùng vô bào sẽ tạo thành bề mặt sụn gồ ghề. Xương Gai xương hình thành ở vùng rìa khớp, thường không kèm bào mòn xương. Xơ cứng xương dưới sụn là do tăng collagen và khoáng hóa không đúng cách. Nang xương hình thành tại nơi bè xương chịu tải trọng bị đứt gãy kèm hoại tử ở trung tâm và xơ hóa cục bộ vùng xung quanh.
Nếu chỉ có gai xương đơn độc mà không có các biến đổi đi kèm như nang xương, xơ cứng xương dưới sụn thì có thể biểu hiện THK lão hóa đơn thuần [13]. Bao khớp và màng hoạt dịch Tăng sản tế bào lót, thâm nhiễm kết tập lympho bào cạnh mạch máu, viêm màng hoạt dịch nhưng không gây bào mòn sụn tại rìa khớp, không tạo màng máu thâm nhiễm vào bề mặt sụn khớp. Sự dày lên của bao khớp gây hạn chế vận động. Tràn dịch khớp, mất sự hòa hợp của bao khớp dẫn đến thoát vị màng hoạt dịch như kén Baker…[13].
Mô mềm Trong giai đoạn đầu, dây chằng bị sưng phù do tăng tổng hợp proteoglycan và collagen. Sau đó dây chằng bị xơ hóa lớp nội, ngoại mạc, giãn dây chằng bên, tràn dịch khớp mạn có thể dẫn tới lỏng khớp. Teo yếu cơ cạnh khớp do giảm vận động chi đau hoặc do phản xạ thần kinh [13]. Quan điểm mới trong cơ chế bệnh sinh của thoái hóa khớp Trước đây người ta coi thoái hóa khớp (Osteoarthrosis hay Degeneration) là do lão hóa kết hợp quá trình hao mòn cơ học “sờn và rách” đơn thuần, nhưng cơ chế bệnh sinh thực sự của THK phức tạp hơn nhiều.
Hiện nay, người ta dùng thuật ngữ “Osteoarthritis” với hậu tố “-itis” có nghĩa là viêm. Các yếu tố cơ sinh học và các chất trung gian gây viêm đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của THK [14]. Viêm mạn tính hệ thống cấp độ thấp Năm 1993, Hotamisligil lần đầu đưa ra khái niệm viêm chuyển hóa (metabolic inflammation) khi thấy chất tumor necrosis factor alpha (TNF-α) tăng ở người béo phì, sau đó người ta đưa khái niệm viêm mạn tính cấp độ thấp khi thấy có nhiều cytokine gây viêm khác cùng tăng. Các tế bào mỡ tiết ra các adipokine (leptin, resistin, visfatin…); các đại thực bào trong mô mỡ tiết cytokine gây viêm (TNF-α, IL-1β, IL-6…) trong đó IL-6 nguồn gốc mô mỡ chiếm 1/3 lượng IL-6 tuần hoàn và tương quan mạnh với mức béo phì [13], [15].
Các adipokine và cytokine gây viêm đều liên quan đến hình thành phát triển các thành phần của hội chứng chuyển hóa (HCCH) và THK [16]. Tương quan thuận giữa nồng độ leptin dịch khớp với chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index - BMI) [17], tăng nồng độ leptin cả trong dịch khớp và máu của bệnh nhân THK, liên quan với mức độ nặng của THK [18], [19]. Viêm mạn tính cấp độ thấp giúp giải thích tăng nguy cơ THK bàn tay - một khớp không chịu tải trọng - ở những người béo phì. Có mối liên quan giữa nồng độ protein C phản ứng độ nhạy cao (high sensitivity C reactive protein - hsCRP) và thay 7 đổi cấu trúc THK dựa trên XQ, tuy nhiên tăng hsCRP liên quan mạnh với các triệu chứng THK hơn là các thay đổi XQ [20].
Viêm mạn tính cấp độ thấp cũng liên quan đến tuổi và lão hoá tế bào, đặc biệt là dưới ảnh hưởng của các chủng oxy phản ứng (reactive oxygen species - ROS), đáp ứng với stress oxy hoá [21]. Thuật ngữ viêm do lão hóa (inflammaging) chỉ sự kết hợp của lão hóa và viêm [22]. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy HCCH liên quan với THK nhưng cơ chế vẫn chưa được biết đầy đủ, HCCH liên quan đến THK do có chung cơ chế bệnh sinh mà không tìm được liên quan trực tiếp nào. Gần đây, những nghiên cứu thực nghiệm đáng tin cậy trên động vật giúp củng cố giả thuyết về vai trò độc lập của viêm mạn tính hệ thống cấp độ thấp do béo phì và HCCH gây ra THK dù có tình trạng thừa cân hay không.
Điều trị THK hiệu quả cần kiểm soát tốt tình trạng rối loạn chuyển hóa đi kèm [23]. Các cytokine gây viêm Viêm là cơ chế bệnh sinh quan trọng của THK, có thể viêm cục bộ trong màng hoạt dịch hoặc viêm hệ thống với nhiều cytokine trong máu. Các cytokine gây viêm (pro-inflammatory cytokine) quan trọng gồm IL-1β, TNF- α, IL-6; ngoài ra còn có các cytokine gây viêm khác như IL-15, IL-18… cũng có vai trò phá hủy sụn gây THK [24], [25]. IL-1β là cytokine gây viêm quan trọng trong cơ chế bệnh sinh THK vì ức chế tổng hợp collagen týp II và aggrecan dẫn tới thoái hóa chất nền ngoại bào, dị hóa sụn.
IL-1β kích thích sản xuất một số cytokine và chemokine khác như IL-6 và IL-8 góp phần gây ra tình trạng viêm [26], [27]. TNF-α kích thích sản xuất cytokine gây viêm IL-6, IL-8… Các thụ thể TNF hòa tan trong máu bệnh nhân THK tương quan thuận với mức độ đau, cứng khớp và mức độ tổn thương trên XQ [24]. 8 IL-6: Sụn bình thường khỏe mạnh rất ít sản xuất IL-6, khi tiếp xúc với cytokine gây viêm (IL-1β, TNF-α) tế bào sụn tăng sản xuất IL-6, nồng độ IL- 6 dịch khớp không tương quan với BMI, tuổi. Nồng độ IL-6 tương quan thuận với số lượng gai xương.
IL-6 có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc mất sụn giai đoạn sớm [24], [26]. Các cytokine chống viêm Các cytokine chống viêm (anti-inflammatory cytokine) như IL-2, IL-4 và IL-10 góp phần ức chế viêm màng hoạt dịch. Bằng cách chống viêm, chúng hỗ trợ sản xuất sụn, hoạt động như các tác nhân đồng hóa làm chậm tiến triển THK. Cytokine chống viêm còn ít được nghiên cứu [24].
Chemokine và các yếu tố tạo mạch Một số cytokine khác nguồn gốc tế bào sụn: IL-7, IL-8, IL-15, IL-17, IL-18, oncostatin M… là các chất thu hút các đại thực bào vào khớp, thúc đẩy thoái hóa chất nền ngoại bào bằng cách kích thích các protease khác nhau nên chúng còn được gọi là chemokin.