ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) là một rối loạn nội tiết phổ biến nhất ảnh hưởng đến phụ nữ trong độ tuổi sinh sản [1], [2]. Hội chứng này thường dẫn đến vô sinh, trong đó chiếm 80% nguyên nhân gây vô sinh do rối loạn phóng noãn [3] và các vấn đề khác như rối loạn kinh nguyệt, kháng insulin, đái tháo đường, tim mạch và rối loạn tâm lý. Nếu mang thai, những phụ nữ này có nguy cơ tăng tỉ lệ mắc đái tháo đường thai kỳ, tiền sản giật, tăng trọng lượng sơ sinh, sinh non và tử vong chu sinh [4], [5]. Tỉ lệ nhập viện của phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang cao gấp đôi so với nhóm phụ nữ bình thường [6].
Phương pháp thụ tinh ống nghiệm (TTON) để điều trị vô sinh cho bệnh nhân HCBTĐN trước đây thường sử dụng phác đồ dài đồng vận để kích thích buồng trứng (KTBT) sau đó gây trưởng thành noãn (trigger) bằng hCG. Tuy nhiên, vấn đề đáng lo ngại là nguy cơ mắc hội chứng quá kích buồng trứng (HCQKBT). Đây là một trong những biến chứng thường gặp và nghiêm trọng nhất khi KTBT ở bệnh nhân HCBTĐN [7]. Hơn nữa phác đồ dài đồng vận có thời gian dùng thuốc kéo dài gây căng thẳng và tốn kém cho bệnh nhân.
Gần đây phác đồ KTBT GnRH đối vận có xu hướng ngày càng được sử dụng phổ biến, tại Hoa Kỳ phác đồ này đã tăng từ 35,2% (2009) lên 75,1% (2015) [8]. Theo một số nghiên cứu trên thế giới thì phác đồ GnRH đối vận có nhiều ưu điểm hơn như tính chất KTBT sinh lý hơn, không có hiện tượng hình thành nang chức năng, rút ngắn thời gian điều trị, lượng thuốc dùng ít hơn. Khi kết hợp trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận sẽ làm giảm nguy cơ HCQKBT [9]. Mặt khác, một số nghiên cứu chỉ ra rằng ở bệnh nhân HCBTĐN có rất nhiều yếu tố tác động trực tiếp và gián tiếp làm ảnh hưởng đến noãn, phôi từ đó làm giảm chất lượng của noãn và phôi [10], [11], [12].
Từ các yếu tố trên, người ta lo ngại khi sử dụng phác đồ GnRH đối vận kết 2 hợp GnRH đồng vận gây trưởng thành noãn sẽ làm ảnh hưởng đến chất lượng noãn và phôi ở bệnh nhân HCBTĐN. Do vậy, việc nghiên cứu, đánh giá hình thái phôi và hiệu quả của GnRH đồng vận gây trưởng thành noãn ở nhóm bệnh nhân này có ý nghĩa hết sức quan trọng. Từ kết quả thu được sẽ giúp thầy thuốc có thêm bằng chứng lâm sàng đưa ra phác đồ điều trị an toàn, hiệu quả cho bệnh nhân. Bên cạnh đó việc nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng theo từng nhóm kiểu hình từ đó tìm hiểu mối liên quan đến kết quả điều trị vô sinh vừa góp phần xây dựng kiểu hình của HCBTĐN vừa giúp tiên lượng và nâng cao chất lượng điều trị.
Ở Việt Nam, chưa có công trình nghiên cứu nào về vấn đề này. Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu hình thái phôi và kết quả thụ tinh ống nghiệm ở bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang được trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận” với 2 mục tiêu sau: 1. Đánh giá đặc điểm hình thái phôi theo nhóm kiểu hình của bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang làm thụ tinh ống nghiệm được gây trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận. Phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị vô sinh theo nhóm kiểu hình của bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang.
TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Sự phát triển và trưởng thành noãn 1. Sự hình thành và phát triển của nang noãn Giai đoạn sớm nhất của noãn là các tế bào sinh dục nguyên thủy. Khi thụ thai được khoảng 24 ngày, các tế bào sinh dục nguyên thủy nằm ở thành của túi noãn hoàng phía ngoài phôi.
Vào khoảng tuần thứ 4 – 5 của quá trình mang thai, các tế bào này di chuyển đến vùng sinh dục, vị trí cơ quan sinh dục (buồng trứng hoặc tinh hoàn) sẽ phát triển. Đến tuần thứ 8 của thai kỳ đạt khoảng 600000 noãn nguyên bào và đến tuần thứ 20 đạt số lượng tối đa là 7 triệu noãn. Đến tuần 20, tất cả các noãn nguyên bào bước vào giảm phân I và không còn hiện tượng nguyên phân tăng số lượng. Bên cạnh đó, một số noãn sơ cấp bắt đầu thoái hóa dần.
Do đó, sau tuần 20 số lượng noãn bào ngày càng giảm. Khi mới sinh ra, mỗi bé gái chỉ còn khoảng 1 triệu noãn trên hai buồng trứng. Tất cả noãn này là noãn sơ cấp bị dừng lại ở kỳ trước giảm phân I và chứa bộ nhiễm sắc thể 2n kép. Chỉ khi nào bé gái bước vào tuổi dậy thì, có hoạt động nội tiết của trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng cụ thể là đỉnh LH thì noãn sơ cấp này mới hoàn thành giảm phân I, cho ra noãn thứ cấp và thể cực thứ nhất cùng chứa bộ nhiễm sắc thể n kép.
Thể cực thứ nhất không phát triển, còn noãn thứ cấp bước vào giảm phân II. Tuy nhiên, noãn thứ cấp này lại bị block lần hai ở giai đoạn trung kỳ của giảm phân II, nên còn được gọi là noãn MII. Chỉ khi có sự xâm nhập của tinh trùng, noãn MII mới tiếp tục giảm phân để phóng thích thể cực thứ hai và có bộ nhiễm sắc thể n đơn để thụ tinh với tinh trùng [13]. 4 Một chu kỳ phát triển của nang noãn bao gồm chuỗi các sự kiện diễn ra một cách có trật tự: sự chiêu mộ các nang noãn, sự chọn lọc các nang noãn, sự vượt trội của một nang noãn, trưởng thành và phóng noãn.
Quá trình này diễn ra trong một khoảng thời gian rất dài, khoảng 175 ngày [14]. Sự chiêu mộ nang noãn Chiêu mộ nang noãn có hai dạng: chiêu mộ sơ cấp và chiêu mộ thứ cấp. - Chiêu mộ sơ cấp: là sự chọn lọc các nang noãn nguyên thủy vào tập hợp các nang noãn có khả năng phát triển. Quá trình này xảy ra liên tục vào bất kỳ thời điểm nào của chu kỳ kinh và không phụ thuộc vào nội tiết tố.
- Chiêu mộ thứ cấp: là sự chọn lọc các nang noãn có hốc để phát triển tiếp tục trong mỗi chu kỳ kinh nguyệt của người phụ nữ. Chiêu mộ thứ cấp xảy ra có chu kỳ và phụ thuộc vào FSH [13], [14]. Sự vượt trội của nang noãn Sự vượt trội của nang noãn là một hiện tượng phức tạp diễn ra dưới sự chỉ huy của các yếu tố nội tiết, nội tại buồng trứng. Nang noãn vượt trội tiếp tục bài tiết estrogen làm nồng độ estrogen tăng dần.
Nồng độ estrogen tăng sẽ tạo phản hồi âm lên vùng hạ đồi – tuyến yên, ức chế sự chế tiết GnRH và FSH làm cho nồng độ FSH giảm xuống. Đồng thời tăng hình thành thụ thể LH trên tế bào hạt, khởi phát sự chuyển đổi từ phụ thuộc vào FSH sang LH ở các nang vượt trội. Trong khi đó các nang noãn còn lại vẫn phụ thuộc vào FSH, do lượng FSH không đủ, androgen không chuyển thành estrogen được nên ứ đọng lại trong nang gây thoái hóa nang [14]. Sự phóng noãn Hiện tượng phóng noãn xảy ra vào giữa chu kỳ kinh.
Nang noãn vượt trội ngày càng chế tiết nhiều estrogen đến một ngưỡng đỉnh điểm sẽ tạo phản hồi dương lên vùng hạ đồi và tuyến yên. Kích thích tuyến yên tiết 5 ra LH với nồng độ cao, gọi là đỉnh LH. Dưới tác dụng của đỉnh LH noãn bào I bắt đầu bước vào quá trình trưởng thành nhân và bào quan tạo ra noãn bào II (noãn MII). Đồng thời dưới tác dụng của LH, dịch nang được tiết nhiều trong hốc nang làm kích thước nang noãn tăng nhanh, lớp vỏ nang trở nên mỏng, mô liên kết bị phá vỡ gây phóng noãn cùng tế bào hạt quanh noãn vào vòi tử cung.
Hiện tượng phóng noãn xảy ra vào khoảng 34 – 36 giờ sau đỉnh LH [13], [14], [15]. Gây trưởng thành noãn trong thụ tinh trong ống nghiệm 1.1 Gây trưởng thành noãn bằng hCG Cả LH và hCG là các glycoprotein không đồng nhất bao gồm các tiểu đơn vị anpha và beta. Cũng như các hormon khác như: TSH, FSH, chúng có chung một tiểu đơn vị anpha 92 axit amin, có gen nằm trên nhiễm sắc thể 6q12- q21 ở người. Các chức năng độc đáo và khả năng liên kết của thụ thể của từng loại hormon này xuất phát từ sự khác biệt giữa các tiểu đơn vị beta.
Các gen của tiểu đơn vị beta LH và hCG nằm trong một cụm gồm bảy trình tự tương tự trên nhiễm sắc thể người 19q13. Cả hCG và LH cùng gắn chung vào thụ thể là LH/Choriogonadotropin receptor (LHCGR) cùng có chức năng gây trưởng thành noãn và hoàng thể hóa [16]. Cấu trúc hCG và LH * Nguồn: theo GoodwinT. (1998) [17] Trong vài thập kỷ qua, hCG là loại thuốc được sử dụng thường xuyên gây trưởng thành và phóng noãn thay cho đỉnh LH ở giữa chu kỳ kinh.
Tuy nhiên, có sự khác biệt quan trọng về thời gian bán hủy giữa LH và hCG: thời gian bán hủy của LH là 60 phút [18] và của hCG là 2,32 ngày [19]. Do thời gian bán hủy dài, hCG kéo dài hoạt động của hoàng thể và có vai trò quan trọng gây ra HCQKBT [20]. Tiêu chuẩn gây trưởng thành noãn tùy thuộc vào kích thước và số lượng nang noãn. Thông thường nhiều trung tâm áp dụng tiêu chuẩn tiêm khởi động trưởng thành noãn khi có ít nhất 2 nang noãn có kích thước từ 17 – 18 mm [21].
Khi quyết định cho kích thích trưởng thành noãn, nếu GnRH đối vận đang được tiêm vào buổi sáng thì nên tiếp tục dùng thuốc vào buổi sáng của ngày sẽ kích thích trưởng thành noãn sau cùng. Nếu GnRH đối vận được tiêm vào buổi chiều, khoảng thời gian giữa mũi tiêm GnRH đối vận sau cùng và hCG không nên vượt quá 8 giờ. Liều hCG được khuyến cáo để kích thích trưởng thành noãn sau cùng trong phác đồ GnRH đối vận là 5000 - 10000 IU. Một số nghiên cứu cũng cho 7 thấy không có sự khác biệt về khả năng trưởng thành noãn, tỉ lệ thụ tinh và tỉ lệ có thai khi dùng hCG liều 4000 IU so với liều 6000 [22].
Gây trưởng thành noãn bằng Kisspeptin Kisspeptin liên quan đến một nhóm các hormon peptide được phát hiện gần đây, đóng vai trò chính trong sự điều hòa thần kinh sinh sản của con người [23]. Sau khi phát hiện ra GnRH vào đầu năm 1970 [24], các nhà nghiên cứu bắt đầu tìm kiếm vị trí giải phẫu của cơ chế tạo ra xung GnRH.