Chương 1 TỔNG QUAN 1. Bất thường nhiễm sắc thể thai 1. Tần suất xuất hiện Các nhiễm sắc thể (NST) có thể bị bất thường về số lượng hoặc cấu trúc. Các biến đổi này có thể thấy ngay khi sinh hoặc mắc phải trong quá trình ác tính hoá của các tế bào khối u và là kết quả của các biến cố xảy ra trong phân bào giảm nhiễm hoặc phân bào nguyên nhiễm.
Sự bất thường này có thể xảy ra trên một hoặc nhiều NST. Bất thường NST phổ biến nhất là trisomy 21, 18, 13 và lệch bội NST giới tính [10]. Nghiên cứu trên 34.910 trẻ sinh sống đến 13 tuổi tại Đan Mạch cho thấy bất thường NST chiếm khoảng 15,0% các dị tật bẩm sinh được chẩn đoán trước 1 tuổi và 25,0% tử vong chu sinh do dị tật bẩm sinh, tần suất bất thường NST là 1/118 hay 8,45/10.000 trẻ sinh sống [11]. Nghiên cứu tại cộng đồng các nước ở Châu Âu năm 2004 cũng cho thấy khoảng 1/4 trường hợp tử vong sớm ở trẻ sơ sinh là do dị tật bẩm sinh, trong đó 18,0% do bất thường NST.
Trong nghiên cứu trên 10.323 trường hợp bất thường NST bao gồm các trường hợp sinh con sống trước 1 tuổi, thai chết khi tuổi thai trên 20 tuần hoặc đình chỉ thai nghén vì dị tật bẩm sinh từ năm 2000 - 2006. Kết quả phát hiện 7.335 trường hợp trisomy 21, 18 hoặc 13, trong đó trisomy 21 chiếm tỷ lệ 53,0% với tần suất xuất hiện là 23/10.000, trisomy 18 chiếm tỷ lệ 13,0% với tần suất 5,9/10.000, trisomy 13 chiếm tỷ lệ 5% với tần suất 2,3/10.000, trisomy NST giới tính là 473 ca chiếm tỷ lệ 5% với tần suất 2/10.000 và 778 ca monosomy X chiếm tỷ lệ 8,0% với tần suất 3,3/10.737 ca bất thường NST hiếm gặp chiếm tỷ lệ 17,0% với tần suất là 7,4/10.000 bao gồm thể tam bội, trisomy các NST khác, chuyển đoạn NST không cân bằng, mất đoạn và nhân đoạn (Hình 1. 4 Trisomy 21 13% 5% 4% Trisomy 18 53% 8% Trisomy 13 17% X/Y trisomy 45,X Other Hình 1. Tỉ lệ bất thường các NST được chẩn đoán khi trẻ < 1 tuổi (Nguồn: https://www.gov/pmc/articles/PMC3330224) Tại Trung Quốc, mỗi năm có khoảng 16 triệu trẻ mới sinh, trong đó dị tật bẩm sinh chiếm khoảng 4,0 - 6,0%.
Bất thường NST chiếm tỷ lệ 1/160 trẻ sinh sống tại Mỹ và 1/60 tại Trung Quốc [10],[12]. Thống kê của Tổng cục dân số cho thấy, mỗi năm Việt Nam có khoảng gần 1,5 triệu trẻ em mới được sinh ra, trong đó tỷ lệ dị tật bẩm sinh chiếm khoảng 1,5 - 2,0% trẻ sinh sống. Đáng lưu ý là mỗi năm có khoảng 1.800 trẻ mắc trisomy 21, khoảng 200 - 250 trẻ mắc trisomy 18. Theo báo cáo của Phùng Như Toàn (2003) từ kết quả nuôi cấy từ dịch ối phát hiện 24/213 ca bất thường NST chiếm 11,2% [13].
Hoàng Thị Ngọc Lan và cộng sự (2004) phát hiện 7/40 ca bất thường số lượng NST chiếm tỷ lệ 17,5% [14], Trần Danh Cường (2005) phát hiện 11/95 ca bất thường NST chiếm tỷ lệ 11,6%, trong đó trisomy 21 chiếm 50,79% [15]. Hậu quả của bất thường nhiễm sắc thể Bất thường NST ảnh hưởng đến ít nhất 7,5% tất cả các trường hợp thụ thai, chiếm 50,0% trường hợp sảy thai tự nhiên trong ba tháng đầu hoặc chết trước khi sinh [16]. Tần suất bất thường NST thường gặp từ 1/150 - 1/200 trẻ sinh sống. Khoảng 3,0 - 4,0% tất cả các ca sinh sống có liên quan đến đa dị tật bẩm sinh, chậm phát triển tâm thần hoặc rối loạn di truyền, tỷ lệ tăng gấp đôi 5 khi trẻ được 7 - 8 tuổi, với các rối loạn di truyền xuất hiện chậm hoặc được chẩn đoán muộn hơn.
Điều tra ở các quần thể trưởng thành khỏe mạnh cho thấy tần số bất thường NST thấp hơn [16]. Do đó, việc phát triển các phương pháp sàng lọc, chẩn đoán trước sinh là thực sự cần thiết. Các bất thường NST thai thường gặp trong sàng lọc và chẩn đoán trước sinh 1. Hội chứng Down hay 3 NST 21 (trisomy 21) Hội chứng Down (47,XX,+21; 47,XY,+21) là bất thường bẩm sinh thường gặp nhất trong các bất thường NST, chiếm khoảng 1/700 trẻ sinh sống, tỷ lệ bệnh theo giới là 3 nam/2 nữ.
Theo Zoltán Papp 95,0% hội chứng Down là đột biến số lượng NST 21 dạng thuần; 4,0% do chuyển đoạn; 1,0% là thể khảm [17]. Trẻ mắc hội chứng Down (Trisomy 21) (Nguồn: Khoa sơ sinh, Bệnh viện Phụ sản Hà Nội) Hội chứng Down có tỷ lệ tử vong cao, khoảng 20,0% trẻ mắc hội chứng Down sinh ra chết trước 5 tuổi, 44,0% số trẻ còn lại có thể sống tới tuổi 60. Trẻ mắc hội chứng Down với dấu hiệu điển hình: trán thấp, mắt xếch, gáy rộng và dẹt, sống mũi tẹt, môi trề, nếp ngang đơn độc ở lòng bàn tay, các đốm trắng nhỏ ở mống mắt., dị tật ở tim chiếm 46,0%, bất thường ống tiêu hoá chiếm 7,0%, 10,0% mắc động kinh ở tuổi 50. Người mắc hội chứng Down luôn kèm theo 6 chậm phát triển trí tuệ một cách trầm trọng ảnh hưởng lớn đến khả năng hoà nhập cộng đồng.
Các gia đình có người mắc hội chứng Down có một gánh nặng lớn về tâm lý cũng như tài chính, gánh nặng cho sự phục vụ và chăm sóc y tế của xã hội [17]. Hội chứng Edwards hay 3 NST 18 (trisomy 18) Hội chứng Edwards (47,XX,+18; 47,XY,+18) lần đầu tiên được một nhóm các nhà di truyền học người Anh đứng đầu là Edwards mô tả đầy đủ năm 1960 [18]. Bệnh xuất hiện với tần suất 1:5.000 trẻ sinh sống. Đây là hội chứng bất thường NST đứng thứ 2 sau hội chứng Down.
Trẻ mắc hội chứng Edwards (Nguồn: Khoa sơ sinh, Bệnh viện Phụ sản Hà Nội) Trẻ mắc hội chứng Edwards có bộ mặt bất thường (đầu nhỏ, các khe mắt hẹp và ngắn, hàm dưới và lỗ miệng bé, cằm nhỏ, vành tai bị biến dạng, tai ở vị trí thấp), các tật ở chi trên là sự xếp lộn xộn của xương bàn, bất thường khớp giữa ngón Ι (bàn tay co quắp), bất thường ở bàn chân (lòng bàn chân dày) và khe hở môi [18]. Do có nhiều dị tật ở nhiều cơ quan, nên trẻ mắc hội chứng Edwards thường tử vong sớm. Khoảng 60,0% các trường hợp tử vong trước 3 tháng, 30,0% tử vong trước 1 tháng, 1/10 trẻ mắc bệnh sống được đến 1 tuổi [18]. Hội chứng Patau hay 3 NST 13 (trisomy 13) Hội chứng Patau (47,XX,+13; 47,XY,+13) lần đầu tiên được Patau và cộng sự mô tả năm 1960.
Bệnh gặp với tần suất 1:5. Tỷ lệ bệnh gặp ở nữ nhiều hơn nam. Các trẻ mắc hội chứng Patau có trọng lượng khi sinh thấp hơn mức trung bình khoảng 900g và thường sinh thiếu tháng. Các dấu hiệu lâm sàng bên ngoài của hội chứng này rất điển hình thường đặc trưng biểu hiện ở sọ và mặt: đầu nhỏ, trán ngắn, khe mắt hẹp, gốc mũi rộng, tai mọc thấp với vành tai biến dạng, khoảng cách giữa hai mắt giảm, da đầu thường bị loét, có u mạch máu ở vùng đầu và chẩm [17],[19].
Trẻ mắc hội chứng Patau (Nguồn: John Nilcholl, MD, Hong Kong University) Một trong những dấu hiệu điển hình nhất của hội chứng Patau là khe hở môi trên và vòm miệng ở cả hai phía, tật nhiều ngón ở chi. Các dị tật bẩm sinh ở tim chiếm 80,0% trường hợp, hệ thống bài tiết > 60,0%, hệ thống cơ quan sinh sản chiếm 75,0%. Do có quá nhiều dị tật nặng nề, nên những trẻ mắc hội chứng Patau thường tử vong trong năm đầu (90,0%), trong đó 40,0% là chết chu sinh [17],[19]. Các bất thường NST giới tính (X, Y) Hội chứng Turner hay monosomy X (45,X) Hội chứng Turner (TS) là bệnh lý rối loạn NST giới tính phổ biến nhất, gây ra một loạt các bất thường kiểu hình ở người nữ.
Các bất thường này là 8 hậu quả thiếu hụt gen của cặp NST giới tính do thiếu hoàn toàn hoặc một phần NST giới tính X. Tần suất mắc TS vào khoảng 1/3. Tuỳ thuộc vào số lượng gen thiếu hụt mà biểu hiện của TS rất đa dạng. Trẻ mắc TS thường có cổ to bè, thừa da gáy, tóc mọc ở vị trí thấp, phù mu lòng bàn chân, hàm dưới nhỏ.
Người mắc TS thường thiểu năng sinh dục, giới tính thứ cấp không phát triển, vô sinh, rối loạn nội tiết gây chậm phát triển về thể chất, đôi khi chậm phát triển về trí tuệ. Các dị tật tim, thận là nguyên nhân gây tử vong sớm của các bệnh nhân TS. Để hạn chế các biểu hiện bất thường của TS cần theo một chế độ điều trị đặc biệt, lâu dài từ giai đoạn sớm và cũng chỉ hạn chế được một phần các biểu hiện của bệnh [17]. Trẻ mắc hội chứng Turner (Nguồn: Khoa sơ sinh, Bệnh viện Phụ sản Hà Nội) Hội chứng Klinefelter (47,XXY) Hội chứng Klinefelter hay gặp nhất ở nam giới với tần suất 1:500 đến 1:10.000 lần trẻ sơ sinh nam, 80% người Klinefelter với kiểu nhiễm sắc thể 47,XXY; Một số thể khảm 47,XXY/46,XY; 45,X/46,XY/47,XXY.
Số lượng và mức độ của các triệu chứng phụ thuộc vào số lượng và vị trí của các mô tế bào có thêm NST X. Biểu hiện lâm sàng của hội chứng Klinefelter thường không đặc hiệu trong thời kỳ trẻ nhỏ. Ở giai đoạn dậy thì thường tinh hoàn 9 không phát triển, mào tinh hoàn đôi khi lớn hơn tinh hoàn, tinh hoàn teo nhỏ, dáng người giống nữ, chứng vú to, thường vô sinh do vô tinh và thiểu tinh. Người mắc hội chứng Klinefelter bị thiểu tinh có thể có con nhưng cần hỗ trợ sinh sản.
Một số trường hợp có thể lấy tinh trùng từ tinh hoàn để làm kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương trứng [17]. Hội chứng Jacobs (47,XYY) Tần suất hội chứng Jacobs (47,XYY) là 1/10. Nam giới XYY thường được phát hiện trong các chương trình sàng lọc sơ sinh. 75% người 47,XYY có kiểu hình bình thường với tầm vóc cao lớn ở tuổi thanh thiếu niên.
Khả năng sinh sản thường là bình thường. 50% trẻ mắc hội chứng Jacob cần có sự can thiệp giáo dục do sự chậm phát triển ngôn ngữ, đọc và đánh vần khó khăn. Chỉ số IQ của họ thấp hơn trung bình khoảng 10 - 15 điểm. Người 47,XYY không có kiểu hình hành vi nhất quán, một số nghiên cứu báo cáo có sự gia tăng cơn giận dữ và mất tập trung ở người mắc hội chứng Jacob.
Tuy nhiên, hành vi gây gổ hoặc quá khích không thường xuyên quan sát được ở trẻ em và thanh thiếu niên. Phần lớn người 47,XYY có cuộc sống như những người bình thường [17]. Trisomy X (47,XXX) Trisomy X xảy ra với tỷ lệ 1/10. Trẻ mắc trisomy X, mặc dù có tầm vóc trung bình, nhưng không có kiểu hình bất thường, do vậy hầu hết các trường hợp không được chẩn đoán.