Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu hình ảnh nội soi mô bệnh học và đột biến gen kras braf trên bệnh nhân polyp tuyến và ung thư đại trực tràng

Luận án tiến sĩ y học khảo sát hình ảnh nội soi, mô bệnh học và đột biến gen KRAS, BRAF ở bệnh nhân polyp tuyến, ung thư đại trực tràng.

• Tác giả: Ngô Thị Hoài
• Người hướng dẫn: GS. Mai Hồng Bàng
• Trường học: Viện Nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108
• Chuyên ngành: Nội tiêu hóa
• Đề tài: Nghiên cứu hình ảnh nội soi, mô bệnh học và đột biến gen KRAS, BRAF trong polyp tuyến và ung thư đại trực tràng
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• TRANG PHỤ BÌA
• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC HÌNH
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. GIẢI PHẪU ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 1.2. VAI TRÒ CỦA NỘI SOI VÀ NỒNG ĐỘ CEA HUYẾT TƯƠNG TRONG CHẨN ĐOÁN BỆNH LÝ ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 1.2.1. Vai trò của nội soi đại trực tràng
• 1.2.2. Nồng độ CEA trong chẩn đoán bệnh lý đại trực tràng
• 1.3. TỔNG QUAN VỀ POLYP ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 1.3.1. Đặc điểm nội soi polyp đại trực tràng
• 1.3.2. Mô bệnh học polyp đại trực tràng
• 1.4. TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 1.4.1. Đặc điểm hình ảnh nội soi ung thư đại trực tràng
• 1.4.2. Mô bệnh học ung thư đại trực tràng
• 1.5. CON ĐƯỜNG TÍN HIỆU VÀ ĐỘT BIẾN GEN TRONG POLYP VÀ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 1.5.1. Các con đường tín hiệu trong polyp và ung thư đại trực tràng
• 1.5.2. Đột biến gen trong polyp và ung thư đại trực tràng
• 1.6. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ ĐỘT BIẾN GEN KRAS VÀ BRAF TRÊN POLYP VÀ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 1.6.1. Trên thế giới
• 1.6.2. Tại Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.2. Địa điểm, thời gian nghiên cứu
• 2.1.3. Vật liệu, phương tiện nghiên cứu
• 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu
• 2.2.3. Quy trình nghiên cứu
• 2.2.4. Chỉ tiêu nghiên cứu
• 2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu
• 2.2.6. Đạo đức nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 3.2. ĐẶC ĐIỂM NỘI SOI, MÔ BỆNH HỌC POLYP VÀ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 3.2.1. Đặc điểm nội soi, mô bệnh học polyp đại trực tràng
• 3.2.2. Mối liên quan giữa vi thể với đặc điểm nội soi, mô bệnh học polyp đại trực tràng
• 3.2.3. Mối liên quan giữa vị trí với đặc điểm nội soi, mô bệnh học polyp đại trực tràng
• 3.2.4. Mối liên quan giữa phân loại polyp ĐTT với đặc điểm nội soi, mô bệnh học
• 3.2.5. Đặc điểm nội soi, mô bệnh học ung thư đại trực tràng
• 3.3. KẾT QUẢ ĐỘT BIẾN GEN KRAS, BRAF TRONG POLYP VÀ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 3.3.1. Kết quả đột biến gen KRAS, BRAF trong polyp đại trực tràng
• 3.3.2. Kết quả đột biến gen KRAS, BRAF trong ung thư đại trực tràng
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 4.2. ĐẶC ĐIỂM NỘI SOI, MÔ BỆNH HỌC POLYP VÀ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 4.2.1. Đặc điểm nội soi, mô bệnh học polyp đại trực tràng
• 4.2.2. Đặc điểm nội soi, mô bệnh học ung thư đại trực tràng
• 4.3. KẾT QUẢ ĐỘT BIẾN GEN KRAS, BRAF TRONG POLYP VÀ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
• 4.3.1. Đột biến gen KRAS, BRAF trong polyp đại trực tràng
• 4.3.2. Đột biến gen KRAS, BRAF trong ung thư đại trực tràng
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Nội soi và vai trò trong chẩn đoán polyp tuyến và ung thư đại trực tràng

Nội soi là phương pháp chẩn đoán quan trọng trong phát hiện sớm polyp tuyến và ung thư đại trực tràng. Nghiên cứu sử dụng các kỹ thuật nội soi hiện đại như nội soi phóng đại và nội soi tăng cường màu sắc để phân tích hình thái, kích thước, và cấu trúc bề mặt của polyp. Hình ảnh nội soi giúp xác định vị trí, số lượng, và đặc điểm của polyp, từ đó hỗ trợ chẩn đoán và điều trị sớm. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc trì hoãn nội soi sau khi có kết quả xét nghiệm máu ẩn trong phân dương tính làm tăng nguy cơ tiến triển ung thư.

1.1. Đặc điểm hình ảnh nội soi polyp đại trực tràng

Hình ảnh nội soi polyp đại trực tràng được phân loại theo các tiêu chí như hình thái, kích thước, và cấu trúc bề mặt. Các polyp được chia thành nhiều loại, bao gồm polyp tuyến ống, polyp răng cưa, và polyp có loạn sản. Nghiên cứu sử dụng các phân loại như Paris, Kudo, và NICE để đánh giá mức độ nguy cơ của polyp. Nội soi phóng đại và nhuộm màu giúp phân biệt rõ ràng giữa polyp lành tính và polyp có nguy cơ ung thư hóa.

1.2. Vai trò của nội soi trong sàng lọc ung thư đại trực tràng

Nội soi được coi là phương pháp hiệu quả nhất trong sàng lọc ung thư đại trực tràng, đặc biệt ở giai đoạn sớm. Nghiên cứu chỉ ra rằng việc thực hiện nội soi định kỳ giúp giảm tỷ lệ tử vong do ung thư. Các kỹ thuật nội soi hiện đại như nội soi tế bào và nội soi phóng đại cho phép chẩn đoán chính xác đến mức độ tế bào, từ đó hỗ trợ điều trị kịp thời.

II. Mô bệnh học và đặc điểm của polyp tuyến và ung thư đại trực tràng

Mô bệnh học đóng vai trò quan trọng trong việc xác định bản chất của polyp tuyến và ung thư đại trực tràng. Nghiên cứu phân tích các đặc điểm mô học như cấu trúc tế bào, mức độ loạn sản, và sự xâm lấn của tế bào ung thư. Các polyp được phân loại dựa trên mức độ loạn sản từ thấp đến cao, trong đó polyp loạn sản độ cao có nguy cơ ung thư hóa cao hơn. Phân tích mô học cũng giúp xác định các yếu tố tiên lượng như xâm lấn mạch máu và thần kinh.

2.1. Đặc điểm mô bệnh học polyp đại trực tràng

Mô bệnh học polyp đại trực tràng bao gồm các đặc điểm như cấu trúc tế bào, mức độ loạn sản, và sự hiện diện của các tế bào ung thư. Polyp được chia thành polyp tuyến ống, polyp răng cưa, và polyp có loạn sản. Nghiên cứu chỉ ra rằng polyp loạn sản độ cao có nguy cơ ung thư hóa cao hơn so với polyp loạn sản độ thấp. Phân tích mô học cũng giúp xác định các yếu tố tiên lượng như xâm lấn mạch máu và thần kinh.

2.2. Đặc điểm mô bệnh học ung thư đại trực tràng

Mô bệnh học ung thư đại trực tràng bao gồm các đặc điểm như cấu trúc tế bào, mức độ biệt hóa, và sự xâm lấn của tế bào ung thư. Nghiên cứu phân loại ung thư dựa trên hệ thống TNM, từ đó đánh giá giai đoạn bệnh và tiên lượng. Các yếu tố như xâm lấn mạch máu, thần kinh, và di căn hạch được xem xét để đưa ra phương pháp điều trị phù hợp.

III. Đột biến gen KRAS và BRAF trong polyp tuyến và ung thư đại trực tràng

Đột biến gen KRAS và BRAF là những yếu tố di truyền quan trọng trong quá trình phát triển từ polyp tuyến thành ung thư đại trực tràng. Nghiên cứu chỉ ra rằng các đột biến này xuất hiện sớm trong quá trình chuyển dạng từ niêm mạc bình thường sang polyp và ung thư. Đột biến gen KRAS thúc đẩy sự tiến triển của polyp theo hướng loạn sản độ cao, trong khi đột biến gen BRAF liên quan đến sự phát triển của polyp răng cưa và nguy cơ ung thư hóa.

3.1. Đột biến gen KRAS trong polyp và ung thư đại trực tràng

Đột biến gen KRAS được tìm thấy trong nhiều trường hợp polyp tuyến và ung thư đại trực tràng. Nghiên cứu chỉ ra rằng đột biến này thúc đẩy sự tiến triển của polyp theo hướng loạn sản độ cao và ung thư hóa. Đột biến gen KRAS cũng liên quan đến khả năng kháng trị liệu nhắm mục tiêu, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

3.2. Đột biến gen BRAF trong polyp và ung thư đại trực tràng

Đột biến gen BRAF thường xuất hiện trong các trường hợp polyp răng cưa và có liên quan đến nguy cơ ung thư hóa. Nghiên cứu chỉ ra rằng đột biến này thúc đẩy sự phát triển của polyp răng cưa và tiềm ẩn nguy cơ trở thành ung thư đại trực tràng. Đột biến gen BRAF cũng được xem là yếu tố tiên lượng xấu trong điều trị ung thư.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Ung thư đại trực tràng là bệnh lý ác tính đường tiêu hóa phổ biến. Theo thống kê của GLOBOCAN năm 2020, ung thư đại trực tràng có tỷ lệ mắc mới đứng hàng thứ ba trong các loại ung thư và đứng thứ hai về tỷ lệ tử vong trên phạm vi toàn cầu. Tại Hoa Kỳ năm 2020 ghi nhận 104.610 ca mắc mới ung thư đại tràng và 43.200 trường hợp tử vong. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc mới ung thư đại trực tràng năm 2020 chiếm 9% (tương đương 16.426 ca), xếp thứ năm trong số các bệnh ung thư thường gặp.

Quá trình hình thành ung thư đại trực tràng phần lớn khởi nguồn từ các tổn thương tiền ung thư, điển hình là polyp đại trực tràng. Sự tích lũy tuần tự các biến đổi phân tử và đột biến gen dẫn đến sự chuyển dạng từ niêm mạc bình thường sang polyp u tuyến, phát triển loạn sản độ thấp, loạn sản độ cao, xâm lấn lớp hạ niêm mạc hình thành polyp ung thư và tiến triển thành ung thư đại trực tràng xâm lấn. Trong mạng lưới các gen điều khiển sinh ung thư, đột biến gen KRAS và BRAF thuộc thác tín hiệu MAPK xuất hiện ở giai đoạn sớm, đóng vai trò kiểm soát tăng sinh, ức chế quá trình chết theo chương trình và định hướng tiến triển mô học của tổn thương.

Tại Việt Nam, các công trình công bố trước đây chủ yếu khảo sát đột biến gen KRAS và BRAF trên nhóm bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn, thiếu vắng các nghiên cứu có tính hệ thống trên nhóm polyp đại trực tràng và đối chiếu đa diện giữa hình ảnh nội soi, phân loại mô bệnh học với tình trạng đột biến gen. Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Ngô Thị Hoài với đề tài "Nghiên cứu hình ảnh nội soi, mô bệnh học và đột biến gen KRAS, BRAF trên bệnh nhân polyp tuyến và ung thư đại trực tràng" được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống học thuật này.

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Nhận xét đặc điểm hình ảnh nội soi, mô bệnh học polyp có loạn sản, polyp ung thư và ung thư đại trực tràng.
2. So sánh tỷ lệ và phân tích mối liên quan giữa đột biến gen KRAS, BRAF với đặc điểm nội soi, các thể mô bệnh học trên bệnh nhân polyp có loạn sản, polyp ung thư và ung thư đại trực tràng.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng: Các bệnh nhân được chẩn đoán polyp đại trực tràng có loạn sản, polyp ung thư và ung thư đại trực tràng.
• Không gian nghiên cứu: Luận án được thực hiện tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 (Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108), với sự phối hợp chuyên môn giữa Bộ môn - Viện điều trị các bệnh tiêu hóa, Khoa Nội tiêu hóa, Khoa Giải phẫu bệnh, Khoa Sinh học phân tử, Khoa Miễn dịch và Trung tâm nghiên cứu y học Việt - Đức (VG-CARE).
• Thời gian công bố: Năm 2022.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án tổng thuật có hệ thống các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế về giải phẫu, nội soi chẩn đoán, dấu ấn sinh học và sinh học phân tử trong bệnh lý đại trực tràng:

Vai trò của nội soi và dấu ấn sinh học CEA

• Nội soi đại trực tràng đã phát triển từ các kỹ thuật ống soi cứng (1946, 1953) đến ống soi mềm (Mutsugana 1957, Overholt 1966), nội soi video gắn camera (thập niên 1980) và các công nghệ nội soi hiện đại: nội soi ánh sáng trắng, nội soi phóng đại, nội soi tăng cường màu sắc đa phổ linh hoạt (FICE), nội soi dải ánh sáng hẹp (NBI) và nội soi tế bào.
• Corley và cộng sự (2017) nghiên cứu trên 70.124 bệnh nhân có xét nghiệm máu ẩn trong phân dương tính, chứng minh việc trì hoãn nội soi trên 10 tháng và trên 12 tháng làm tăng đáng kể nguy cơ ung thư (OR = 2,25) và nguy cơ tiến triển ung thư (OR = 3,22).
• Corley và cộng sự (2014) khảo sát 314.872 ca nội soi, ghi nhận tỷ lệ phát hiện u tuyến dao động từ 7,4% đến 52,5%.
• Carcinoembryonic Antigen (CEA) được Gold và Freedman phát hiện năm 1966; nồng độ bình thường dưới 5 ng/ml, trên 10 ng/ml là bệnh lý. Khoảng 70% bệnh nhân ung thư đại trực tràng có tăng CEA, nhưng ở giai đoạn sớm (Dukes A) tỷ lệ dương tính dưới 50%. Jing Tong (2015) ghi nhận CEA liên quan đến nguy cơ tái phát polyp đại trực tràng sau can thiệp.

Các hệ thống phân loại tổn thương nội soi và nguy cơ ác tính

• Phân loại Paris: Phân chia hình thái tổn thương thành dạng lồi (0-Ip có cuống, 0-Is không cuống, 0-Isp bán cuống), dạng phẳng (0-IIa phẳng gồ, 0-IIb phẳng dẹt, 0-IIc phẳng lõm) và dạng loét (0-III).
• Tổn thương lan rộng sang bên (LST - Laterally spreading tumors) có kích thước từ 10mm trở lên, chia thành LST dạng hạt (LST-G gồm thể đồng nhất và thể hỗn hợp) và LST không hạt (LST-NG gồm thể phẳng và thể giả lõm). Nguy cơ xâm lấn hạ niêm mạc của LST-G hỗn hợp kích thước trên 20mm lên tới 38%; thể LST-NG giả lõm kích thước từ 30mm có tỷ lệ xâm lấn hạ niêm mạc là 100%.

Phân loại LST	Phân loại Paris tương ứng	Đặc điểm nguy cơ xâm lấn hạ niêm mạc
LST-NG thể phẳng	0-IIa, 0-IIb	Nguy cơ 6,4% (10-19mm), 10,4% (20-29mm), 28,6% (≥30mm)
LST-NG giả polyp lõm	0-IIa + IIc	Nguy cơ 27,8% (10-19mm), 41,4% (20-29mm), 100% (≥30mm)
LST-G nốt đồng nhất	0-IIa	Nguy cơ xâm lấn hạ niêm mạc khoảng 2% cho mọi kích thước
LST-G nốt hỗn hợp	0-IIa, 0-IIa + Is	Nguy cơ 7,1% (<20mm), tăng lên 38% khi kích thước >20mm

• Phân loại NICE (2009): Type 1 (polyp tăng sản, polyp răng cưa không cuống), Type 2 (u tuyến loạn sản hoặc ung thư xâm lấn hạ niêm mạc nông), Type 3 (ung thư xâm lấn hạ niêm mạc sâu).
• Phân loại JNET (2012): Phân tách nhóm NICE Type 2 thành Type 2A (loạn sản độ thấp) và Type 2B (loạn sản độ cao hoặc ung thư xâm lấn hạ niêm mạc nông).
• Phân loại Kudo (Pit Pattern): Type I (lỗ mở tròn bình thường), Type II (hình sao/nhú), Type III (IIIs lỗ nhỏ, IIIL lỗ dài), Type IV (phân nhánh cành cây/cuộn não), Type V (Vi cấu trúc bất thường, Vn mất hoàn toàn cấu trúc). Type V gợi ý tổn thương ác tính xâm lấn hạ niêm mạc.

Mô bệnh học và mức độ xâm lấn

• Phân loại WHO 2019 chia polyp thành: nhóm polyp u tuyến (tuyến ống: nhung mao <25%; tuyến ống nhung mao: 25-75%; tuyến nhung mao: >75%) và nhóm polyp răng cưa (tăng sản vi nhú, tăng sản giàu tế bào cốc, răng cưa không cuống, răng cưa không cuống có loạn sản, tuyến răng cưa truyền thống).
• Loạn sản phân định thành độ thấp và độ cao theo Vienna và WHO 2019 (Rubio 2006).
• Mức độ xâm lấn của polyp ung thư (T1): Phân loại Kikuchi cho polyp không cuống (Sm1: 1/3 trên, Sm2: 1/3 giữa, Sm3: 1/3 dưới hạ niêm mạc) và Haggitt cho polyp có cuống (Mức độ 0: tại chỗ; Mức độ 1: đầu polyp; Mức độ 2: cổ polyp; Mức độ 3: thân cuống; Mức độ 4: dưới đáy cuống). Haggitt mức 1-3 có tỷ lệ di căn hạch dưới 1%, trong khi Haggitt mức 4 có tỷ lệ di căn hạch từ 12% đến 25%.
• Ung thư đại trực tràng giai đoạn tiến triển theo Kato (2012) và JCCRC (2019): Type 0 (bề mặt/sớm), Type 1 (dạng lồi), Type 2 (loét bờ rõ), Type 3 (loét thâm nhiễm), Type 4 (thâm nhiễm lan tỏa), Type 5 (không phân loại).
• Thể vi thể theo WHO 2019: Ung thư biểu mô tuyến NOS (~90%), thể nhầy (chất nhầy ngoại bào >50%), tế bào nhẫn (>50% tế bào nhẫn), thể tủy (~4%), răng cưa (10-15%), vi nhú (5-20%), dạng u tuyến (3-9%), tuyến - vảy (<0,1%).

Con đường phân tử và các gen sinh ung thư

• Ba con đường sinh học chính: Con đường mất ổn định nhiễm sắc thể (CIN, chiếm 70-85%), con đường mất ổn định vi vệ tinh (MSI, chiếm khoảng 15%, liên quan hệ thống gen sửa chữa ghép cặp DNA: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), và con đường methyl hóa đảo CpG (CIMP / tân sinh răng cưa, chiếm 15-30%, liên quan bất hoạt p16, IGFB7 và đột biến BRAF theo Kambara 2004).
• Các gen điều khiển (driver genes): APC (85%), TP53 (35-55%), TGFBR2 (25-30%), SMAD4 (10-35%), KRAS (35-45%), BRAF (8-12%), PTEN (10-15%) (Markowitz 2009, Kuipers 2016, Huang 2018).

Gen điều khiển	Tần suất (%)	Cơ chế và đặc điểm chức năng
APC	~85%	Gen ức chế u; đột biến làm tích tụ β-catenin, kích hoạt con đường tín hiệu Wnt.
TP53	35 - 55%	Gen ức chế u trên nhiễm sắc thể 17p; kiểm soát chu kỳ tế bào và tính ổn định bộ gen.
KRAS	35 - 45%	Gen sinh ung thư trên nhiễm sắc thể 12p; mã hóa GTPase thuộc thác tín hiệu MAPK; đột biến dự báo kháng kháng thể đơn dòng kháng EGFR (Cetuximab, Panitumumab).
BRAF	8 - 12%	Mã hóa serine/threonine kinase xuôi dòng của KRAS; đột biến điểm chủ yếu là V600E (1799T>A); liên quan chặt chẽ với CIMP và polyp răng cưa.
TGFBR2	25 - 30%	Thụ thể truyền tín hiệu ức chế tăng trưởng; thường bị bất hoạt do đột biến dịch khung trong các khối u MSI.
SMAD4	10 - 35%	Gen ức chế u trên nhiễm sắc thể 18q; tham gia điều hòa truyền tín hiệu nội bào và kiểm soát di căn.

Vị trí nghiên cứu của luận án: Luận án định vị tại điểm giao thoa giữa nội soi tiêu hóa, giải phẫu bệnh học và sinh học phân tử, khảo sát liên tục từ các tổn thương tiền ung thư (polyp u tuyến có loạn sản), giai đoạn chuyển tiếp (polyp ung thư) đến ung thư biểu mô đại trực tràng thực thụ nhằm làm rõ mối liên quan giữa đột biến hai gen KRAS, BRAF với kiểu hình nội soi và hình thái vi thể tại Việt Nam.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và mô hình tiếp cận

Nghiên cứu vận dụng mô hình tiến triển đa bước của ung thư đại trực tràng (adenoma-carcinoma sequence và serrated pathway), kết hợp hệ thống phân loại tổn thương bề mặt quốc tế:

• Đánh giá đại thể và vi cấu trúc bề mặt qua nội soi theo phân loại Paris, Kudo Pit Pattern và phân loại NICE.
• Đánh giá mô bệnh học theo tiêu chuẩn WHO 2019, phân độ loạn sản theo Vienna và đo độ sâu xâm lấn hạ niêm mạc theo Kikuchi và Haggitt.
• Đánh giá giai đoạn ung thư đại trực tràng theo hệ thống phân loại TNM của AJCC phiên bản thứ 8 (2017) và phân loại Dukes.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp phân tích đối chiếu tiến cứu giữa đặc điểm hình ảnh nội soi, tiêu bản mô bệnh học và xét nghiệm sinh học phân tử.
• Cỡ mẫu và chọn mẫu: Thu thập mẫu bệnh nhân được nội soi đại tràng phát hiện tổn thương polyp có loạn sản, polyp ung thư và bệnh nhân ung thư đại trực tràng được can thiệp cắt polyp qua nội soi (EMR, ESD) hoặc phẫu thuật tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

Quy trình kỹ thuật và thu thập dữ liệu

1. Thăm dò nội soi và xét nghiệm huyết tương:
   • Thực hiện nội soi đại trực tràng bằng hệ thống máy nội soi phóng đại, nhuộm màu và dải ánh sáng hẹp (NBI).
   • Ghi nhận vị trí tổn thương (đại tràng phải, đại tràng trái, trực tràng), kích thước, số lượng, phân loại hình thái theo Paris, phân loại lỗ tuyến theo Kudo và phân loại mạch máu - bề mặt theo NICE.
   • Định lượng nồng độ CEA trong huyết tương bệnh nhân trước can thiệp.
2. Xét nghiệm giải phẫu bệnh - mô bệnh học:
   • Bệnh phẩm sinh thiết hoặc khối polyp/khối u sau cắt được cố định formol, đúc khối parafin, cắt lát và nhuộm Hematoxylin - Eosin (HE).
   • Xác định dạng mô bệnh học (polyp tuyến ống, polyp tuyến nhung mao, polyp tuyến ống nhung mao, polyp răng cưa; ung thư biểu mô tuyến NOS, thể nhầy, thể nhẫn...), mức độ biệt hóa, độ loạn sản (thấp/cao), độ sâu xâm lấn qua cơ niêm (Kikuchi Sm1-Sm3, Haggitt 1-4) và tình trạng xâm nhập mạch máu, thần kinh.
3. Kỹ thuật sinh học phân tử xác định đột biến gen KRAS và BRAF:
   • Tách chiết DNA bộ gen từ các lát cắt mô mang tổn thương đã được đánh dấu vùng giàu tế bào u/loạn sản trên tiêu bản giải phẫu bệnh.
   • Đo nồng độ và độ tinh sạch của DNA trên máy quang phổ Nanophotometer.
   • Thực hiện kỹ thuật Realtime-PCR với mồi đặc hiệu và mẫu chuẩn (chạy chu kỳ luân nhiệt phản ứng) để phát hiện:
     • Các dạng đột biến trên gen KRAS tại codon 12, 13 (exon 2), codon 61 (exon 3) và codon 146 (exon 4).
     • Đột biến điểm BRAF V600E (exon 15).

Gen mục tiêu	Vị trí Exon / Codon	Các dạng biến đổi nucleotid và acid amin khảo sát
KRAS	Codon 12 (Exon 2)	G12D (35G>A), G12V (35G>T), G12C (34G>T), G12S (34G>A), G12A (35G>C), G12R (34G>C), G12F, G12I
KRAS	Codon 13 (Exon 2)	G13D (38G>A), G13C (37G>T), G13R (37G>C)
KRAS	Codon 61 (Exon 3)	Q61H, Q61L, Q61R
KRAS	Codon 146 (Exon 4)	A146T, A146V
BRAF	Codon 600 (Exon 15)	V600E (1799T>A; Val600Glu) và các đột biến lân cận

• Xử lý số liệu: Nhập và phân tích số liệu y sinh học bằng các thuật toán thống kê, kiểm định mối liên quan giữa các biến số định tính bằng kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$) hoặc Fisher's exact test, xác định mức ý nghĩa thống kê $p < 0,05$.

---

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề

Trình bày bối cảnh dịch tễ học của ung thư đại trực tràng trên thế giới và tại Việt Nam. Nêu bật tầm quan trọng của việc phát hiện sớm polyp tiền ung thư và vai trò điều khiển của đột biến gen KRAS, BRAF trong quá trình sinh ung. Khẳng định tính cần thiết của việc nghiên cứu kết hợp nội soi, mô bệnh học và đột biến gen trên cả nhóm polyp và ung thư đại trực tràng, đồng thời xác lập 2 mục tiêu nghiên cứu của luận án.

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này cung cấp hệ thống cơ sở lý thuyết bao quát trên 6 chuyên đề:

• Giải phẫu hệ đại trực tràng (kích thước, cấu trúc 4 lớp thành ruột, phân đoạn giải phẫu và hệ thống mạch mạc treo tràng trên, mạc treo tràng dưới).
• Lịch sử phát triển và vai trò của nội soi phóng đại, nhuộm màu, NBI và giá trị của dấu ấn CEA huyết tương.
• Phân loại polyp đại trực tràng trên nội soi (Paris, LST, NICE, JNET, Kudo) và mô học (WHO 2019, Vienna, phân loại xâm lấn Kikuchi, Haggitt).
• Đặc điểm nội soi và mô bệnh học ung thư đại trực tràng theo JCCRC 2019, Kato 2012, WHO 2019 và phân loại giai đoạn TNM (AJCC 8th), phân loại Dukes.
• Ba con đường tín hiệu phân tử (CIN, MSI, CIMP) và vai trò của các gen APC, TP53, TGFBR2, SMAD4, PTEN.
• Thác tín hiệu MAPK, cấu trúc và chức năng gen KRAS, BRAF, các dạng đột biến điểm và ý nghĩa dự báo kháng thuốc kháng thể đơn dòng kháng EGFR (Cetuximab, Panitumumab). Tổng quan các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Mô tả chi tiết:

• Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân tham gia nghiên cứu.
• Địa điểm nghiên cứu tại các khoa lâm sàng, cận lâm sàng thuộc Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
• Trang thiết bị, vật liệu nghiên cứu: Dàn máy nội soi đại tràng thế hệ mới có tính năng phóng đại và dải ánh sáng hẹp; hóa chất nhuộm HE; máy đo quang phổ Nanophotometer; hệ thống máy Realtime-PCR và bộ sinh phẩm xét nghiệm phát hiện đột biến KRAS, BRAF.
• Chi tiết quy trình thu thập mẫu, đánh giá nội soi (Paris, Kudo, NICE), xử lý mô bệnh học và quy trình luân nhiệt, ngưỡng chu kỳ (Ct) của phản ứng Realtime-PCR lần 1 và lần 2.
• Các chỉ tiêu nghiên cứu, phương pháp phân tích thống kê và văn bản phê duyệt đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Trình bày hệ thống số liệu qua các bảng và biểu đồ tương ứng với các nhóm nội dung:

• Đặc điểm chung: Phân bố lứa tuổi, giới tính, triệu chứng lâm sàng và nồng độ CEA huyết tương ở các nhóm bệnh nhân polyp và ung thư đại trực tràng.
• Đặc điểm nội soi và mô bệnh học polyp: Vị trí phân bố, kích thước khối polyp, tỷ lệ phân loại Paris, Kudo (từ I đến V), phân loại NICE (Type 1, 2, 3); tỷ lệ các thể vi thể (tuyến ống, tuyến nhung mao, tuyến ống nhung mao, răng cưa) và mức độ loạn sản; độ sâu xâm lấn ở 29 ca polyp ung thư hóa theo phân loại Kikuchi và Haggitt.
• Tương quan giữa nội soi và giải phẫu bệnh polyp: Mối liên quan giữa thể vi thể với kích thước polyp, nồng độ CEA, phân loại Paris, Kudo, NICE; đối chiếu độ chính xác của phân loại Kudo (IV-V, V) và phân loại NICE với chẩn đoán polyp ung thư trên mô bệnh học.
• Đặc điểm nội soi và mô bệnh học ung thư đại trực tràng: Phân bố thể đại thể (dạng sùi, loét, thâm nhiễm), thể vi thể theo WHO 2019, độ biệt hóa mô học, tỷ lệ xâm nhập mạch máu, xâm nhập thần kinh và phân giai đoạn theo hệ thống TNM (AJCC 8th).
• Kết quả đột biến gen KRAS và BRAF: Tỷ lệ đột biến gen KRAS và BRAF ở nhóm polyp đại trực tràng và nhóm ung thư đại trực tràng; phân tích mối liên quan giữa tình trạng đột biến với tuổi, giới tính, vị trí giải phẫu, kích thước tổn thương, phân loại vi thể, mức độ loạn sản ở polyp và độ biệt hóa, giai đoạn TNM, tình trạng xâm nhập mạch máu/thần kinh ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả phân tích, so sánh các phát hiện của luận án với các nghiên cứu trong nước và quốc tế:

• Bàn luận về giá trị của các dấu hiệu nội soi nâng cao (Kudo, NICE, Paris) trong việc dự đoán mức độ loạn sản và phát hiện sớm tổn thương polyp ung thư hóa có xâm lấn hạ niêm mạc.
• Phân tích mối tương quan giữa nồng độ CEA huyết tương với kích thước, mức độ tổn thương của polyp và giai đoạn ung thư đại trực tràng.
• Bàn luận về tần suất xuất hiện đột biến gen KRAS và BRAF dọc theo các giai đoạn bệnh lý: từ polyp u tuyến loạn sản thấp, loạn sản cao đến polyp ung thư và ung thư đại trực tràng tiến triển.
• Đánh giá ý nghĩa sinh học của đột biến KRAS trong việc thúc đẩy phân nhánh nhung mao và loạn sản nặng; vai trò của đột biến BRAF trong con đường răng cưa và kiểu hình tổn thương; ý nghĩa của xét nghiệm gen trong định hướng điều trị đích.

Kết luận và Kiến nghị

Tổng kết toàn diện các kết quả nghiên cứu theo đúng hai mục tiêu đề ra; đưa ra kiến nghị về việc áp dụng phối hợp các thang điểm nội soi (Kudo, NICE) kết hợp xét nghiệm đột biến gen KRAS, BRAF trong thực hành lâm sàng nhằm tối ưu hóa sàng lọc, can thiệp cắt polyp sớm qua nội soi và lập phác đồ điều trị cá thể hóa cho người bệnh ung thư đại trực tràng.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

• Cung cấp dữ liệu khoa học toàn diện tại Việt Nam về tần suất và phổ đột biến của hai gen KRAS và BRAF trên nhóm bệnh nhân polyp đại trực tràng u tuyến có loạn sản và polyp ung thư hóa, đối chiếu trực tiếp với nhóm ung thư đại trực tràng.
• Làm sáng tỏ mối liên quan có ý nghĩa giữa đặc điểm hình ảnh nội soi phóng đại (phân loại Kudo Pit Pattern, phân loại NICE, phân loại Paris) với cấu trúc vi thể mô bệnh học và mức độ loạn sản tế bào.
• Minh chứng vai trò của các biến đổi phân tử gen KRAS, BRAF trong chuỗi tiến triển mô học từ tổn thương tiền ác tính đến ung thư xâm lấn thực thụ, củng cố cơ sở phân tử của các con đường sinh ung đại trực tràng trong quần thể bệnh nhân Việt Nam.

Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng

• Khẳng định giá trị thực hành của các hệ thống phân loại nội soi hình ảnh nâng cao (Kudo Type V, NICE Type 3) trong việc nhận diện sớm nguy cơ ung thư hóa và dự báo mức độ xâm lấn hạ niêm mạc của polyp, hỗ trợ bác sĩ nội soi đưa ra quyết định can thiệp chính xác (cắt hớt niêm mạc EMR, cắt tách hạ niêm mạc ESD hoặc chuyển phẫu thuật).
• Thiết lập quy trình ứng dụng kỹ thuật Realtime-PCR trên mẫu mô bệnh phẩm cố định parafin để phát hiện chính xác các đột biến KRAS và BRAF, tạo cơ sở dữ liệu hỗ trợ bác sĩ ung bướu tiên lượng bệnh và lựa chọn phác đồ điều trị đích kháng EGFR (tránh sử dụng Cetuximab/Panitumumab cho các trường hợp mang đột biến KRAS/BRAF).

Kiến nghị và đề xuất

• Đề xuất áp dụng thường quy các hệ thống phân loại Paris, Kudo và NICE trong các cơ sở nội soi tiêu hóa khi thăm khám đại trực tràng để phát hiện và phân tầng chính xác các tổn thương tiền ung thư.
• Đề xuất triển khai xét nghiệm mô bệnh học tỉ mỉ (đánh giá diện cắt, độ sâu xâm lấn theo Kikuchi/Haggitt) kết hợp sàng lọc đột biến gen KRAS, BRAF trên các polyp kích thước lớn, polyp có loạn sản độ cao hoặc nghi ngờ ung thư hóa nhằm xây dựng kế hoạch theo dõi và quản lý bệnh nhân sau can thiệp.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm y khoa lớn (Bệnh viện Trung ương Quân đội 108), số lượng mẫu polyp ung thư hóa (n = 29) và số lượng polyp răng cưa còn giới hạn trong một khung thời gian nhất định; chưa mở rộng khảo sát đồng thời toàn bộ 6 gen điều khiển (APC, TP53, PIK3CA, SMAD4...).
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn trên nhóm polyp răng cưa và polyp ung thư giai đoạn T1.
  • Ứng dụng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) để phân tích đồng thời bảng đa gen điều khiển và khảo sát tình trạng mất ổn định vi vệ tinh (MSI/MMR).
  • Tiến hành các nghiên cứu theo dõi dọc thuần tập (cohort) sau cắt polyp qua nội soi để đánh giá tỷ lệ tái phát và thời gian sống thêm liên quan đến trạng thái đột biến gen KRAS, BRAF.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên môn có giá trị cho nhiều đối tượng trong ngành y tế:

• Bác sĩ Nội tiêu hóa và Nội soi tiêu hóa: Nắm vững các tiêu chuẩn phân loại tổn thương bề mặt (Paris, LST, Kudo, NICE, JNET), đối chiếu chính xác hình ảnh nội soi với giải phẫu bệnh, nâng cao năng lực chẩn đoán và lựa chọn kỹ thuật can thiệp (EMR, ESD).
• Bác sĩ Giải phẫu bệnh: Tham khảo quy chuẩn phân loại mô bệnh học theo WHO 2019, phương pháp đánh giá mức độ loạn sản, đo độ sâu xâm lấn hạ niêm mạc theo Kikuchi và Haggitt trên polyp ung thư.
• Chuyên viên Sinh học phân tử và Bác sĩ Ung bướu: Tham khảo quy trình kỹ thuật Realtime-PCR phát hiện đột biến KRAS (các codon 12, 13, 61, 146) và BRAF V600E từ khối đúc parafin, phục vụ tiên lượng và cá thể hóa điều trị đích kháng EGFR.
• Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học: Làm tài liệu học tập, tham khảo về phương pháp thiết kế nghiên cứu kết hợp giữa lâm sàng, nội soi, mô bệnh học và sinh học phân tử trong bệnh lý tiêu hóa.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án khảo sát đột biến gen KRAS và BRAF trên những nhóm đối tượng bệnh nhân nào?
Luận án khảo sát đồng thời trên 3 nhóm đối tượng: bệnh nhân polyp đại trực tràng có loạn sản (loạn sản độ thấp, loạn sản độ cao), bệnh nhân polyp ung thư hóa (tế bào ác tính xâm lấn qua cơ niêm xuống hạ niêm mạc) và bệnh nhân ung thư biểu mô đại trực tràng.

2. Các hệ thống phân loại nội soi nào được tác giả sử dụng để đánh giá tổn thương polyp trong luận án?
Tác giả sử dụng phối hợp: phân loại Paris (đánh giá hình thái lồi, phẳng, loét), phân loại LST (tổn thương lan rộng sang bên dạng hạt và không hạt), phân loại Kudo Pit Pattern (đánh giá vi cấu trúc lỗ mở khe tuyến từ Type I đến Type V) và phân loại NICE (đánh giá màu sắc, cấu trúc mạch máu và bề mặt từ Type 1 đến Type 3).

3. Vì sao việc xác định đột biến gen KRAS và BRAF có ý nghĩa quan trọng trong thực hành lâm sàng điều trị ung thư đại trực tràng?
KRAS và BRAF là các thành phần quan trọng trong thác tín hiệu MAPK xuôi dòng của thụ thể EGFR. Khi xảy ra đột biến, protein kinase luôn ở trạng thái hoạt hóa độc lập với thụ thể, dẫn đến sự đề kháng tự nhiên với các kháng thể đơn dòng kháng EGFR (như Cetuximab hoặc Panitumumab). Do đó, xét nghiệm xác định trạng thái gen là điều kiện bắt buộc trước khi chỉ định nhóm thuốc điều trị đích này.

4. Luận án sử dụng các thang đo nào để đánh giá độ sâu xâm lấn của polyp ung thư?
Luận án áp dụng phân loại Kikuchi cho các polyp ung thư không cuống (chia 3 mức độ xâm lấn hạ niêm mạc: Sm1 ở 1/3 trên, Sm2 ở 1/3 giữa, Sm3 ở 1/3 dưới) và phân loại Haggitt cho các polyp ung thư có cuống (từ Mức độ 0: tại chỗ, Mức độ 1: đầu polyp, Mức độ 2: cổ polyp, Mức độ 3: thân cuống, đến Mức độ 4: xâm lấn dưới đáy cuống).

5. Kỹ thuật sinh học phân tử nào được tác giả ứng dụng để phát hiện các dạng đột biến gen trong luận án?
Nghiên cứu sử dụng kỹ thuật Realtime-PCR với mồi và mẫu chuẩn đặc hiệu để phát hiện các đột biến gen KRAS (tại các vị trí codon 12, 13 thuộc exon 2; codon 61 thuộc exon 3; codon 146 thuộc exon 4) và đột biến điểm BRAF V600E (tại exon 15) trên mẫu DNA tách chiết từ mô bệnh phẩm.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Ngô Thị Hoài là công trình nghiên cứu chuyên sâu, kết nối chặt chẽ giữa lâm sàng nội soi tiêu hóa, giải phẫu bệnh học và sinh học phân tử ung thư đại trực tràng. Tác giả đã phân tích toàn diện hình thái nội soi theo các thang điểm chuẩn quốc tế, cấu trúc vi thể theo tiêu chuẩn WHO 2019 và xác định tỷ lệ cũng như mối liên quan của đột biến gen KRAS, BRAF trên chuỗi tổn thương từ polyp u tuyến đến ung thư đại trực tràng tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Các kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở dữ liệu khoa học thực chứng quan trọng, góp phần nâng cao năng lực sàng lọc sớm, định hướng can thiệp nội soi chính xác và tối ưu hóa phác đồ điều trị đích cho người bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. GIẢI PHẪU ĐẠI TRỰC TRÀNG Đại trực tràng là phần cuối của ống tiêu hóa, nối tiếp với hồi tràng ở góc hồi manh tràng và đi tới hậu môn. Đại tràng sắp xếp như một khung hình chữ U ngược bao lấy tiểu tràng. Chiều dài trung bình của đại tràng từ 1,4 – 1,8m, bằng khoảng 1/4 chiều dài tiểu tràng, đường kính to nhất là ở manh tràng khoảng 7cm, sau đó giảm dần đến đại tràng sigma, tới trực tràng phình lên thành bóng trực tràng.

ĐTT được phân chia thành các đoạn gồm: Manh tràng và ruột thừa (trùng tràng); Đại tràng lên; Đại tràng ngang; Đại tràng xuống; Đại tràng sigma; Trực tràng và ống hậu môn. Thành ĐTT cấu tào gồm 4 lớp: Lớp thanh mạc, lớp cơ, lớp dưới niêm mạc và lớp niêm mạc. Hình ảnh giải phẫu đại trực tràng * Nguồn: Frank H. ĐTT được nuôi dưỡng bởi 2 nguồn là động mạch mạc treo tràng trên và động mạch mạc treo tràng dưới, các nhánh động mạch nối tiếp với nhau bởi các cung mạch.

Máu tĩnh mạch từ ĐTT đều chạy qua tĩnh mạch mạc treo tràng trên, tĩnh mạch mạc treo tràng dưới[9], [10], [11]. VAI TRÒ CỦA NỘI SOI VÀ NỒNG ĐỘ CEA HUYẾT TƯƠNG TRONG CHẨN ĐOÁN BỆNH LÝ ĐẠI TRỰC TRÀNG 1. Vai trò của nội soi đại trực tràng Năm 1898, Quenu thực hiện nội soi trực tràng ở Đức, năm 1919 Raoul Bensaude công bố giá trị của nội soi trực tràng. Đến năm 1946, ống soi cứng ra đời, năm 1953 cải tiến ống soi dài thêm tới 25cm với ánh sáng lạnh.

Năm 1957, Mutsugana1957 sử dụng ống soi mềm, đến năm 1966, tại Mỹ Overholt thực hiện soi đại tràng ống mềm vật kính. Đến những năm 80, ống nội soi mềm có gắn camera ra đời thay thế ống soi mềm vật kính cho phép nhiều người cùng đánh giá tổn thương một cách khách quan rõ ràng hơn và lưu lại được hình ảnh. Cho tới ngày nay có nhiều kỹ thuật nội soi đã phát triển, được thực hiện đó là hệ thống nội soi ánh sáng trắng (White light endoscopy), nội soi phóng đại, nội soi tăng cường màu sắc đa phổ linh hoạt (Flexible spectral Imaging colour enhancement - FICE), nội soi phóng đại có nhuộm màu, nội soi tế bào[12]. Do đó nội soi có thể chẩn đoán đến mức độ tế bào, đem lại giá trị vai trò rất quan trọng trong chẩn đoán bệnh lý ĐTT, đặc biệt trong sàng lọc UTĐTT ở giai đoạn sớm [13].

Năm 2017, Corley và cộng sự (cs) nghiên cứu trên 70124 BN có kết quả xét nghiệm dương tính máu ẩn trong phân đã cho thấy có mối liên quan giữa thời gian kiểm tra nội soi ĐTT với nguy cơ ung thư ĐTT và giai đoạn bệnh UTĐTT. Trong đó, nguy cơ UTĐTT và giai đoạn bệnh tiến triển cao hơn đáng kể ở những trường hợp trì hoãn nội soi ĐTT trên 10 tháng sau khi có kết quả xét nghiệm máu ẩn trong phân dương tính và nguy cơ này còn cao hơn ở những bệnh nhân trì hoãn nội soi ĐTT trên 12 tháng kể từ khi có kết quả máu ẩn trong phân dương tính (OR = 2,25 cho nguy cơ mắc ung thư ĐTT và OR = 3,22 cho nguy cơ tiến triển ung thư ĐTT) [14]. Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, những người từ 45 tuổi trở lên được khuyến cao nên sàng lọc ung thư ĐTT bằng xét nghiệm tìm máu ẩn trong phân hoặc các phương pháp thăm dò khác nhau, trong đó nội soi ĐTT được cho là 5 phương pháp tốt nhất để sàng lọc sớm UTĐTT [15]. Điều này cho thấy vai trò ngày nội soi ĐTT có vai trò quan trọng trong chẩn đoán sớm các bệnh lý ĐTT.

Nồng độ CEA trong chẩn đoán bệnh lý đại trực tràng Carcino Embryonic Antigen (CEA) là một glycoprotein chứa khoảng 60% carbohydrat và thấy trên màng tế bào của nhiều mô khác nhau. Năm 1966, Gold và Freedman, lần đầu tìm thấy CEA ở bệnh nhân UTĐTT và cho rằng CEA có mối liên quan đến ung thư biểu mô ĐTT [16], nhưng tăng không đặc hiệu trong UTĐTT. CEA huyết tương còn tăng cao trên các bệnh ung thư đường tiêu hóa khác như ung thư dạ dày, ung thư tụy. Trị số CEA huyết tương < 5 ng/ml là bình thường, nếu > 10 ng/ml thì được coi là bệnh lý.

Có khoảng 70% BN UTĐTT có mức CEA cao, nhưng ở những BN ung thư giai đoạn sớm (Dukes A) chỉ có dưới một nửa là có CEA dương tính. Các nghiên cứu trước cũng ghi nhận CEA có liên quan tới sự hiện diện của polyp ĐTT tân sinh, UTĐTT. Tiên lượng xấu khi CEA tăng cao, đặc biệt sau phẫu thuật cắt u nếu CEA không giảm xuống hoặc tăng dần theo thời gian đó là dấu hiệu tái phát hoặc di căn ở các vị trí khác [18], [19], [20], [21]. Nồng độ CEA cũng có mối liên quan đến sự tái phát của polyp ĐTT [22].

Trong nghiên cứu của Jing Tong (2015) ghi nhận nồng độ CEA cao hơn ở BN polyp ĐTT tái phát so với những BN không tái phát polyp ĐTT [23]. Mặc dù CEA huyết tương không đặc hiệu riêng cho các bệnh lý ĐTT, nhưng nó cũng có giá trị nhất định trong theo dõi tiên lượng, giúp các bác sĩ lâm sàng có thêm căn cứ và lựa chọn các phương chẩn đoán tiếp theo. TỔNG QUAN VỀ POLYP ĐẠI TRỰC TRÀNG 1. Đặc điểm nội soi polyp đại trực tràng Nội soi đại tràng là phương pháp chính xác để phát hiện và loại bỏ các tổn thương tiền căn, thông qua việc tầm soát và sàng lọc UTĐTT.

Nội soi đại tràng sẽ phân tích đặc điểm vị trí, số lượng, hình thái, kích thước, cấu trúc bề mặt và cấu trúc mạch máu của polyp [24]. 6 Nghiên cứu của Corley và cs (2104) đã ghi nhận trên 314.872 trường hợp nội soi ĐTT thấy tỷ lệ phát hiện polyp u tuyến trong khoảng 7,4 – 52,5% [25]. Polyp ĐTT được sử dụng để chỉ những khối phát triển lồi lên so với bề mặt niêm mạc ĐTT bình thường, polyp được coi là yếu tố nguy cơ báo trước của UTĐTT. Một số polyp ĐTT tích tụ đủ các đột biến dẫn đến các tế bào phát triển loạn sản và ung thư, cuối cùng là xâm nhập các tế bào loạn sản, ung thư xuống lớp dưới niêm mạc [4].

Về kích thước của polyp ĐTT: có mối liên quan tỷ lệ thuận giữa nguy cơ ung thư và kích thước polyp. Kích thước khối polyp từ 1 – 5mm thì nguy cơ phát triển thành ung thư rất thấp với tỷ lệ là 0-0,1%; kích thước polyp từ 6 – 9mm thì có nguy cơ ung thư trong khoảng 0 đến 0,4%; polyp có kích thước từ 10mm – 20mm có nguy cơ ung thư là 2,4%; trong khi đó, tỷ lệ này tăng lên đến 19,4% đối với khối polyp có kích thước trên 20mm [26]. Về hình thái các tổn thương polyp khi nội soi ĐTT được xác định dựa theo phân loại Paris chia thành 3 dạng gồm tổn thương lồi (loại 0-I), tổn thương phẳng (loại 0-II) và tổn thương loét (loại 0-III). Tổn thương lồi được phân chia thành 2 dạng hình thái bao gồm hình thái có cuống (0-Ip) là khi chiều cao của tổn thương gấp 2 lần chiều dầy của lớp niêm mạc; hình thái không cuống (0-Is) là những tổn thương có chiều rộng của đáy và chiều cao tổn thương là như nhau và tổn thương lồi lên trên so với niêm mạc xung quanh lớn hơn 2,5mm tương đương với cái mũ của kìm sinh thiết; bên cạnh đó có một tổn thương dạng bán cuống (0-Isp) thì quản lý như tổn thương không cuống (0-Is).

Tổn thương phẳng (0-II) bao gồm 3 hình thái như sau: phẳng gồ (0-IIa), phẳng dẹt (0-IIb) và phẳng lõm (0-IIc), các tổn thương phẳng là những tổn thương lồi lên hoặc lõm xuống nhỏ hơn 2,5mm (tương đương với cái mũ của kìm sinh thiết) so với niêm mạc xung quanh. Các tổn thương phẳng hoặc lõm thường hiếm gặp, đặc biệt là tổn thương dạng loét (0-III) và rất dễ bỏ sót khi nội soi đại tràng, trong khi đó, các tổn thương lồi cao thường gặp hơn. Trên nội soi thường hay gặp tổn thương dạng kết hợp như IIa +IIc và IIa + Is [27], [28], [29], [30]. 7 0-Ip 0-Is 0-IIa 0-IIb 0-IIc 0-III Hình 1.

Phân loại Paris hình thái polyp đại trực tràng * Nguồn: Shaukat (2020) [4]. Tổn thương phát triển theo chiều ngang (LST- Laterally speading tumor): Đây là một dạng đặc biệt của phân loại Paris, được mô tả khi các polyp ĐTT có kích thước lớn hơn 10mm, dạng phẳng (0-II) hoặc không cuống (0-Is) lan sang bên dọc theo thành đại tràng. Các tổn thương này được chia thành 2 kiểu hình riêng biệt gồm dạng hạt và dạng không hạt. Dạng hạt (LST-G: Laterally speading tumor – Granular type) có bề mặt nốt sần, căn cứ hình dạng nốt sần tổn tương LST-G được phân loại thành 2 dạng tiếp theo bao gồm các tổn thương với các nốt sần sùi đồng nhất và các tổn thương với các nốt có kích thước hỗn hợp.

Dạng không hạt (LST-NG: Laterally speading tumor – Nongranular type) là các tổn thương có bề mặt nhẵn, gồm các loại phẳng và giả polyp lõm [4]. Liên quan giữa phân loại LST và Paris polyp đại trực tràng Phân loại loại LST Liên quan phân loại Paris LST-NG Loại phẳng 0-IIa, 0-IIb Loại giả polyp lõm 0-IIa+IIc LST-G Loại đồng nhất 0-IIa Loại dạng nốt hỗn hợp 0-IIa, 0-IIa +Is Dự đoán khả năng ung thư hóa của các tổn thương LST không chỉ dựa vào kích thước mà còn căn cứ vào các cấu trúc hạt ở trên bề mặt LST, những tổn thương dạng không hạt có liên quan đến xâm lấn xuống lớp dưới niêm mạc. Trong khi đó, các tổn thương dạng không hạt biến đổi thành cứng và kích thước khối u lớn có sự xâm lấn xuống lớp dưới niêm mạc cao hơn ở tổn thương LST-NG [31]. 8 Những tổn thương LST-G nốt đồng nhất có xu hướng phát triển sang bên, đường kính lớn với nguy cơ dẫn đến xâm lấn dưới niêm mạc khoảng 2% cho bất cứ kích thước nào, trong khi đó các tổn thương LST-G nốt hỗn hợp có nguy cơ xâm lấn các tế bào ung thư xuống lớp dưới niêm mạc khoảng 7,1% cho tổn thương nhỏ hơn 20mm và 38% cho tổn thương lớn hơn 20mm [4], [32].

Các tổn thương LST-NG thể giả lõm có nguy cơ cao ung thư xâm lấn xuống lớp dưới niêm mạc: nguy cơ là 100% với kích thước từ 30 mm, với kích thước từ 20 đến 29mm nguy cơ ung thư khoảng 41,4%, so với kích thước 10- 19mm nguy cơ ung thư là 27,8%. Trong khi đó, những tổn thương LST-NG loại phẳng thì nguy cơ ung thư thấp hơn hẳn so với dạng LST-NG giả lõm.