Luận án tiến sĩ nghiên cứu hình ảnh 18f fdg petct ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật có thyroglobulin huyết thanh cao và xạ hình 131i âm tính

Nghiên cứu hình ảnh 18F-FDG PET/CT ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật có thyroglobulin cao và xạ hình 131I âm tính.

• Tác giả: Bùi Quang Biểu
• Người hướng dẫn: PGS. Lê Ngọc Hà
• Trường học: Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108
• Chuyên ngành: Chẩn đoán hình ảnh
• Đề tài: Nghiên cứu hình ảnh 18F-FDG PET/CT ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật có thyroglobulin huyết thanh cao và xạ hình 131I âm tính
• Loại tài liệu: luận án tiến sỹ y học
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Khái quát chung về ung thư tuyến giáp
• 1.2. Cơ chế của tình trạng tăng thyroglobulin huyết thanh và xạ hình toàn thân với 131I âm tính ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa
• 1.3. Chẩn đoán, xử trí ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật có thyroglobulin huyết thanh cao và xạ hình toàn thân với 131I âm tính
• 1.3.1. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng
• 1.3.2. Xử trí ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật và điều trị 131I có thyroglobulin huyết thanh cao và xạ hình toàn thân với 131I âm tính
• 1.3.3. Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng trong ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật có nồng độ thyroglobulin huyết thanh cao và xạ hình toàn thân với 131I âm tính
• 1.3.3.1. Xạ hình toàn thân với 131I
• 1.3.3.2. Xét nghiệm thyroglobulin
• 1.3.3.3. Siêu âm vùng cổ
• 1.3.3.4. Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ
• 1.3.4. 18F-FDG PET/CT trong ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật có thyroglobulin huyết thanh cao và xạ hình toàn thân với 131I âm tính
• 1.3.4.1. Các nghiên cứu trên thế giới về 18F-FDG PET/CT trong ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật có thyroglobulin huyết thanh cao và xạ hình toàn thân với 131I âm tính
• 1.3.4.2. Các nghiên cứu trong nước về 18F-FDG PET/CT trong ung thư tuyến giáp thể biệt hóa có thyroglobulin huyết thanh cao và xạ hình toàn thân với 131I âm tính
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.2. Phương pháp chọn mẫu
• 2.2.3. Các bước tiến hành
• 2.2.4. Dược chất phóng xạ, phương tiện và quy trình kỹ thuật
• 2.2.5. Các tiêu chuẩn đánh giá sử dụng trong nghiên cứu
• 2.2.6. Xử lý số liệu
• 2.2.7. Đạo đức trong nghiên cứu y học
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu
• 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng
• 3.1.2. Thời gian xuất hiện tình trạng thyroglobulin huyết thanh cao, xạ hình toàn thân với 131I âm tính, số lần điều trị 131I và tổng liều điều trị
• 3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng
• 3.1.4. Đặc điểm hình ảnh 18F-FDG PET/CT trong ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật có thyroglobulin huyết thanh cao và xạ hình toàn thân với 131I âm tính
• 3.2. Giá trị chẩn đoán ung thư tuyến giáp tái phát/di căn của 18F-FDG PET/CT
• 3.2.1. Kết quả 18F-FDG PET/CT
• 3.2.2. Giá trị chẩn đoán của 18F-FDG PET/CT
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu, đặc điểm hình ảnh 18F-FDG PET/CT
• 4.1.1. Đặc điểm lâm sàng
• 4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng
• 4.1.3. Đặc điểm hình ảnh của 18F-FDG PET/CT
• 4.2. Giá trị chẩn đoán của 18F-FDG PET/CT trong ung thư tuyến giáp thể biệt hóa có nồng độ thyroglobulin huyết thanh cao và xạ hình toàn thân với 131I âm tính
• 4.2.1. Kết quả 18F-FDG PET/CT
• 4.2.2. Giá trị chẩn đoán ung thư tuyến giáp tái phát, di căn của 18F-FDG PET/CT
• 4.3. Một số điểm tồn tại của nghiên cứu
• DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC 1: MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
• PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
• PHỤ LỤC 3: MINH HỌA CA LÂM SÀNG

Tóm tắt

I. Tổng quan về 18F FDG PET CT và ung thư tuyến giáp thể biệt hóa

18F-FDG PET/CT là phương pháp chẩn đoán hình ảnh hiện đại, sử dụng trong theo dõi và phát hiện tái phát, di căn ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật. Phương pháp này dựa trên nguyên lý tăng chuyển hóa glucose trong tế bào ung thư, giúp phân biệt tổn thương ác tính với mô lành. Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa chiếm hơn 90% các trường hợp ung thư tuyến giáp, với tiên lượng tốt nhưng tỷ lệ tái phát cao. Hình ảnh PET/CT đóng vai trò quan trọng trong việc xác định vị trí và mức độ tổn thương, đặc biệt ở bệnh nhân có thyroglobulin huyết thanh cao và xạ hình 131I âm tính.

1.1. Cơ chế và ứng dụng của 18F FDG PET CT

18F-FDG PET/CT hoạt động dựa trên sự hấp thu glucose của tế bào ung thư. Tế bào ung thư tuyến giáp thể biệt hóa khi mất khả năng bắt giữ i-ốt vẫn duy trì khả năng sản xuất thyroglobulin, dẫn đến tình trạng thyroglobulin huyết thanh cao nhưng xạ hình 131I âm tính. Phương pháp này giúp phát hiện tổn thương tái phát, di căn với độ nhạy và độ đặc hiệu cao, từ đó hỗ trợ thay đổi chiến lược điều trị.

1.2. Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa và các phương pháp chẩn đoán

Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa bao gồm thể nhú, thể nang và thể tế bào Hurthle. Sau phẫu thuật, thyroglobulin và xạ hình 131I là hai công cụ chính để theo dõi tái phát. Tuy nhiên, ở bệnh nhân có thyroglobulin huyết thanh cao và xạ hình 131I âm tính, các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như PET/CT trở nên cần thiết để xác định tổn thương.

II. Hình ảnh PET CT trong chẩn đoán ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật

Hình ảnh PET/CT cung cấp thông tin chi tiết về vị trí, kích thước và mức độ hoạt động chuyển hóa của tổn thương. Điều này đặc biệt hữu ích trong việc phát hiện tái phát và di căn ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật. Phương pháp này cũng giúp phân biệt tổn thương ác tính với mô xơ hóa hoặc hoại tử sau điều trị.

2.1. Đặc điểm hình ảnh PET CT ở bệnh nhân thyroglobulin huyết thanh cao

Ở bệnh nhân có thyroglobulin huyết thanh cao, PET/CT thường phát hiện các tổn thương tái phát hoặc di căn với giá trị SUVmax cao. Các tổn thương này thường xuất hiện ở vùng cổ, trung thất hoặc xa hơn như phổi và xương.

2.2. Giá trị chẩn đoán của PET CT trong theo dõi sau phẫu thuật

PET/CT có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán tái phát và di căn, giúp thay đổi chiến lược điều trị ở 44-78% bệnh nhân. Phương pháp này cũng giúp đánh giá hiệu quả điều trị và tiên lượng bệnh.

III. Phương pháp chẩn đoán hình ảnh và ứng dụng lâm sàng

Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, CT, MRI và PET/CT đều có vai trò trong chẩn đoán và theo dõi ung thư tuyến giáp thể biệt hóa. Tuy nhiên, PET/CT nổi bật với khả năng đánh giá toàn thân và phát hiện tổn thương tái phát, di căn một cách hiệu quả.

3.1. So sánh PET CT với các phương pháp chẩn đoán khác

So với siêu âm và CT, PET/CT có ưu điểm vượt trội trong việc phát hiện tổn thương tái phát và di căn, đặc biệt ở bệnh nhân có thyroglobulin huyết thanh cao và xạ hình 131I âm tính. Phương pháp này cũng giúp đánh giá mức độ hoạt động chuyển hóa của tổn thương.

3.2. Ứng dụng lâm sàng của PET CT trong ung thư tuyến giáp

PET/CT không chỉ giúp chẩn đoán mà còn hỗ trợ lập kế hoạch điều trị, đánh giá đáp ứng và tiên lượng bệnh. Phương pháp này đặc biệt hữu ích trong việc xác định các tổn thương tái phát và di căn, từ đó giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều trị phù hợp.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Ung thư tuyến giáp (UTTG) là bệnh lý ác tính phổ biến, chiếm tỷ lệ 5,1% tổng số các ca ung thư và đứng thứ năm trong các loại ung thư thường gặp ở nữ giới trên phạm vi toàn cầu. Theo thống kê năm 2018, thế giới ghi nhận khoảng 567.233 ca mắc mới và 41.071 ca tử vong do ung thư tuyến giáp; tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nữ giới (10,2/100.000 dân) cao gấp hơn ba lần nam giới (3,1/100.000 dân). Tại Việt Nam, ung thư tuyến giáp đứng hàng thứ tám trong các loại ung thư thường gặp ở cả hai giới và đứng thứ sáu ở nữ giới, với 4.538 ca mắc mới ở nữ và 528 ca tử vong, tỷ lệ nữ/nam là 5/1.

Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa (TBH) bao gồm thể nhú, thể nang và thể tế bào Hürthle, chiếm trên 90% đến 97% các trường hợp ung thư tuyến giáp. Mặc dù bệnh có tiên lượng tương đối tốt với tỷ lệ sống thêm sau 10 năm đạt 91%, tỷ lệ tái phát và di căn sau điều trị vẫn ở mức 23,8%. Trong thực hành lâm sàng chuẩn, sau phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp và điều trị xóa mô giáp bằng I-ốt 131 ($^{131}\text{I}$), xét nghiệm định lượng thyroglobulin (Tg) huyết thanh đóng vai trò là dấu ấn khối u (tumor marker) và xạ hình toàn thân (XHTT) với $^{131}\text{I}$ là phương tiện hình ảnh đặc hiệu để theo dõi, phát hiện tổn thương tái phát và di căn.

Tuy nhiên, có khoảng 2% đến 15% bệnh nhân sau phẫu thuật và điều trị $^{131}\text{I}$ xuất hiện tình trạng nồng độ Tg huyết thanh tăng cao ($> 10\text{ ng/ml}$) gợi ý bệnh tái phát hoặc di căn nhưng XHTT với $^{131}\text{I}$ lại cho kết quả âm tính. Tình trạng này được định nghĩa là hội chứng TENIS (Thyroglobulin Elevated Negative Iodine Scintigraphy). Ở nhóm bệnh nhân này, XHTT bằng $^{131}\text{I}$ mất đi vai trò chẩn đoán và định vị tổn thương. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh hình thái như siêu âm, chụp cắt lớp vi tính (CLVT) và chụp cộng hưởng từ (CHT) bộc lộ những hạn chế lớn do không khảo sát toàn thân một cách thường quy và khó phân biệt tổn thương tái phát với các biến đổi xơ hóa, hoại tử sau phẫu thuật hoặc xạ trị. Chụp cắt lớp bức xạ positron kết hợp cắt lớp vi tính sử dụng $^{18}\text{F-FDG}$ ($^{18}\text{F-FDG PET/CT}$) có khả năng ghi hình chuyển hóa mức độ phân tử, giúp định vị chính xác tổn thương tái phát, di căn và định hướng lại chiến thuật điều trị. Tại Việt Nam, các công trình nghiên cứu về hình ảnh và giá trị chẩn đoán của $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ trên cỡ mẫu đủ lớn ở nhóm bệnh nhân có hội chứng TENIS còn hạn chế.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Bùi Quang Biểu, chuyên ngành Chẩn đoán hình ảnh (Mã số: 62.66), thực hiện tại Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108 dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Lê Ngọc Hà và PGS.TS. Lâm Khánh, được hoàn thành năm 2020 nhằm giải quyết hai mục tiêu cụ thể:

1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ của các bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa đã phẫu thuật và điều trị $^{131}\text{I}$ có nồng độ thyroglobulin huyết thanh cao và xạ hình toàn thân với $^{131}\text{I}$ âm tính.
2. Đánh giá giá trị chẩn đoán của $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ ở các bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa đã phẫu thuật và điều trị $^{131}\text{I}$ có nồng độ thyroglobulin huyết thanh cao và xạ hình toàn thân với $^{131}\text{I}$ âm tính.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật cắt giáp và điều trị $^{131}\text{I}$, có nồng độ Tg huyết thanh tăng cao và kết quả XHTT với $^{131}\text{I}$ âm tính, được thực hiện chụp và theo dõi tại Khoa Y học hạt nhân, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan y văn quốc tế và trong nước ghi nhận nhiều công trình nghiên cứu cơ chế và ứng dụng của $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ trong ung thư tuyến giáp thể biệt hóa có hội chứng TENIS:

• Cơ chế sinh học phân tử: Sự đối nghịch giữa khả năng bắt giữ i-ốt và tiêu thụ glucose được lý giải qua sự suy giảm biểu hiện chất đồng vận natri - i-ốt (NIS - Sodium-Iodine Symporter, mã hóa bởi gen SLC5A5) và sự gia tăng bộc lộ các chất vận chuyển glucose GLUT-1 cũng như men hexokinase (HK-II) trên màng tế bào ung thư giảm biệt hóa (hiện tượng "flip-flop"). Các công trình của Tavares C. và cộng sự, So Y.K. (2012), và Chung J.K. (2014) chỉ ra rằng đột biến gen BRAFV600E, RAS, TERTp cùng tình trạng u xâm lấn vỏ bao, di căn hạch làm giảm biểu hiện SLC5A5 mRNA và NIS tại màng tế bào.
• Nghiên cứu của Schluter B. (2001): Khảo sát 118 kết quả $^{18}\text{F-FDG PET}$ trên 64 bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa có Tg cao và XHTT âm tính, ghi nhận giá trị dự đoán dương tính (PPV) đạt 83%, giá trị dự đoán âm tính (NPV) đạt 25%. Tỷ lệ dương tính thật tăng theo nồng độ Tg huyết thanh: 11% ở nhóm $\text{Tg} < 10\ \mu\text{g/l}$, 50% ở nhóm $\text{Tg } 10 - 20\ \mu\text{g/l}$, 80% ở nhóm $\text{Tg } 20 - 50\ \mu\text{g/l}$, 63% ở nhóm $\text{Tg } 50 - 100\ \mu\text{g/l}$ và 93% khi $\text{Tg} > 100\ \mu\text{g/l}$. Kết quả chụp làm thay đổi kế hoạch điều trị ở 19/34 bệnh nhân dương tính thật.
• Nghiên cứu của Palmedo H. (2006): Đánh giá 127 tổn thương trên 40 bệnh nhân bằng hệ thống tích hợp $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$, cho thấy độ nhạy (95%), độ đặc hiệu (91%), PPV (86%), NPV (95%) và độ chính xác (93%) của PET/CT vượt trội có ý nghĩa thống kê so với PET đơn thuần (78%, $p < 0,05$) và CT đơn thuần (79%).
• Nghiên cứu của Shammas S. (2007): Trên 61 bệnh nhân, độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác chung của $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ đạt lần lượt là 68,4%, 82,4% và 73,8%.
• Nghiên cứu của Iagaru A. (2007): Khảo sát 98 lần chụp trên 76 bệnh nhân, ghi nhận độ nhạy chung đạt 88,6%, độ đặc hiệu 89,3%. Giá trị $\text{SUV}_{\text{max}}$ trung bình của tổn thương tại giường tuyến giáp ($10,8$) cao hơn có ý nghĩa so với tổn thương di căn xa ($7,53; p = 0,0114$).
• Nghiên cứu của Bertagna F. (2009): Khảo sát 52 bệnh nhân, ghi nhận nồng độ Tg trung bình ở nhóm PET/CT dương tính cao hơn nhóm âm tính ($222,4 \pm 318\text{ ng/ml}$ so với $29,6 \pm 49,1\text{ ng/ml}$). Phân tích đường cong ROC xác định điểm cắt $\text{Tg} = 21\text{ ng/ml}$ có độ nhạy 76,5% và độ đặc hiệu 83,3%.
• Nghiên cứu của Na S.J. (2012): Trên 60 bệnh nhân với 68 lần chụp, ghi nhận độ nhạy 69,4%, độ đặc hiệu 66,7%, PPV 95,6%, NPV 17,4% và độ chính xác 69,1%. Độ nhạy đạt 100% khi $\text{Tg} \ge 55\text{ ng/ml}$.
• Nghiên cứu của Giovanelly L. (2012): Khảo sát 42 bệnh nhân có siêu âm cổ âm tính, xác định điểm cắt $\text{Tg} = 4,6\text{ ng/ml}$ cho độ nhạy 96%, độ đặc hiệu 100%, độ chính xác 96%.
• Nghiên cứu của Kunawudhi A. (2012): Trên 30 bệnh nhân, ghi nhận độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 78%, độ chính xác 93%. Điểm cắt $\text{SUV}_{\text{max}} = 2,75$ tại thời điểm 90 phút có giá trị phân biệt hạch di căn kích thước $< 1\text{ cm}$.
• Nghiên cứu của Choi S.J. (2016): Đánh giá 84 bệnh nhân, xác định điểm cắt $\text{Tg} = 21,5\text{ ng/ml}$ dự đoán tái phát, di căn với $\text{AUC} = 0,926$ ($p < 0,001$), độ nhạy 83%, độ đặc hiệu 100%.

Khoảng trống nghiên cứu: Các nghiên cứu trước đây tại Việt Nam về ứng dụng $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ trong ung thư tuyến giáp thể biệt hóa có hội chứng TENIS chủ yếu có cỡ mẫu nhỏ hoặc mô tả ca bệnh đơn lẻ. Luận án của Bùi Quang Biểu được thực hiện nhằm cung cấp hệ thống số liệu toàn diện về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, hình ảnh và xác lập giá trị chẩn đoán thực tế của $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ (bao gồm quy trình chụp toàn thân và chụp chuyên biệt vùng đầu - cổ) tại cơ sở y học hạt nhân đầu ngành ở Việt Nam.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và cơ chế chuyển hóa

1. Cơ chế phân tử của hiện tượng TENIS: Tế bào nang tuyến giáp bình thường và tế bào ung thư tuyến giáp biệt hóa vận chuyển chủ động i-ốt qua màng tế bào nhờ glycoprotein đồng vận natri - i-ốt (NIS). Khi tế bào ung thư mất dần tính biệt hóa, biểu hiện của gen SLC5A5 và protein NIS suy giảm hoặc biến mất khỏi màng tế bào, dẫn đến việc mất khả năng tập trung $^{131}\text{I}$. Ngược lại, tế bào vẫn giữ khả năng tổng hợp và giải phóng thyroglobulin vào máu. Đồng thời, tế bào tăng cường biểu hiện các thụ thể vận chuyển glucose GLUT-1 và các men hexokinase để đáp ứng nhu cầu năng lượng cao, dẫn đến tăng bắt giữ phân tử đường phóng xạ $^{18}\text{F-FDG}$.
2. Nguyên lý ghi hình $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$: Phân tử $^{18}\text{F-FDG}$ sau khi qua màng tế bào nhờ GLUT-1 sẽ được phosphoryl hóa bởi hexokinase thành $^{18}\text{F-FDG-6-phosphate}$. Do cấu trúc bị thay đổi ở vị trí carbon số 2, chất này không tiếp tục tham gia chu trình đường phân và bị giữ lại trong tế bào ác tính. Hệ thống PET/CT ghi nhận tín hiệu phân rã positron đồng thời kết hợp hình ảnh cắt lớp vi tính đa dãy đầu dò để định vị giải phẫu và hiệu chỉnh độ suy giảm bức xạ.
3. Đặc tính các đồng vị phóng xạ I-ốt:

Đặc điểm	$^{123}\text{I}$	$^{124}\text{I}$	$^{131}\text{I}$
Kiểu phân rã phóng xạ	Bắt giữ electron	Phát positron	Phát tia $\beta$
Thời gian bán rã ($T_{1/2}$)	13,6 giờ	4,2 ngày	8,02 ngày
Phương thức sản xuất	Cyclotron	Cyclotron	Lò phản ứng hạt nhân
Năng lượng bức xạ gamma (keV)	159	511	364
Giá cả	Đắt	Rất đắt	Rẻ
Sự sẵn có	Có	Hiếm	Phổ biến
Khả năng điều trị	Không	Có	Có
Hiện tượng gây choáng (stunning)	Không	Có thể	Có
Nguy cơ bức xạ cho nhân viên y tế	Thấp	Trung bình	Trung bình
Yêu cầu an toàn bức xạ cộng đồng	Không	Có	Có
Chất lượng hình ảnh	Tốt	Rất cao	Trung bình
Ghi hình sau 48 giờ	Không	Có	Có
Yêu cầu máy chụp PET	Không	Có	Không
Chụp cắt lớp (thường quy)	Không	Có	Không
Tích hợp phương tiện hình ảnh khác	Không	Có	Không

4. Xét nghiệm Thyroglobulin và kháng thể kháng Thyroglobulin (TgAb): Định lượng Tg huyết thanh được thực hiện theo tiêu chuẩn quốc tế CRM-457. Nồng độ Tg được đánh giá ở hai trạng thái: khi TSH bị ức chế ($< 0,1\ \mu\text{IU/ml}$) và khi TSH được kích thích ($> 30\ \mu\text{IU/ml}$, bằng cách ngừng levothyroxine 4 - 6 tuần hoặc dùng rhTSH). TgAb được xét nghiệm song hành để loại trừ âm tính giả hoặc dương tính giả.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, tiến cứu kết hợp hồi cứu, có theo dõi dọc lâm sàng và đối chiếu kết quả mô bệnh học sau phẫu thuật hoặc chọc hút tế bào bằng kim nhỏ (FNA).
• Phương tiện và thiết bị kỹ thuật:
  • Máy xét nghiệm miễn dịch sinh hóa: Elecsys 2010 (Roche Diagnostics).
  • Máy Gamma Camera: GE Millenium (ghi hình XHTT với $^{131}\text{I}$).
  • Máy siêu âm: Philips EPIQ 5 với đầu dò tần số cao $\ge 10\text{ MHz}$.
  • Máy PET/CT: GE Discovery LightSpeed đa dãy đầu dò.
  • Dược chất phóng xạ: $^{18}\text{F-FDG}$ sản xuất từ Cyclotron, độ tinh khiết hóa phóng xạ $> 95%$, liều tiêm tĩnh mạch $0,15 - 0,20\text{ mCi/kg}$ trọng lượng cơ thể.
• Quy trình chụp hình:
  • Bệnh nhân nhịn ăn ít nhất 4 - 6 giờ, đường huyết mao mạch trước tiêm $< 150\text{ mg/dl}$ ($8,3\text{ mmol/l}$).
  • Nghỉ ngơi tại phòng yên tĩnh sau tiêm 45 - 60 phút.
  • Thực hiện chụp $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ toàn thân (từ nền sọ đến 1/3 trên đùi) và quy trình chụp chuyên biệt vùng đầu - cổ ở các trường hợp chỉ định.
• Tiêu chuẩn đánh giá hình ảnh và xử lý số liệu:
  • Đánh giá định tính: Tăng hấp thu $^{18}\text{F-FDG}$ bất thường cao hơn nền tổ chức xung quanh hoặc các mốc sinh lý.
  • Đánh giá bán định lượng: Giá trị hấp thu chuẩn hóa cực đại ($\text{SUV}_{\text{max}}$).
  • Phân loại giai đoạn theo hệ thống TNM của AJCC phiên bản 7 và phân nhóm nguy cơ tái phát theo hướng dẫn của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA 2015).
  • Xử lý thống kê: Phân tích hồi quy đơn biến và đa biến, phân tích đường cong ROC xác định diện tích dưới đường cong (AUC), điểm cắt tối ưu, tính toán độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính (PPV), giá trị dự đoán âm tính (NPV) và độ chính xác chẩn đoán.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng kết dịch tễ học ung thư tuyến giáp trên thế giới và tại Việt Nam. Trình bày chi tiết phân loại giải phẫu bệnh (thể nhú, thể nang, thể tủy, thể không biệt hóa) và các phương pháp điều trị kinh điển (phẫu thuật cắt giáp toàn bộ, nạo vét hạch, điều trị xóa mô giáp và di căn bằng $^{131}\text{I}$, điều trị nội tiết ức chế TSH).

Phần trọng tâm của chương phân tích cơ chế bệnh sinh của hội chứng TENIS: hiện tượng mất biệt hóa của tế bào ung thư dẫn đến giảm sút protein NIS màng tế bào trong khi tế bào vẫn giải phóng Tg và tăng biểu hiện thụ thể GLUT-1. Chương 1 phân tích ưu nhược điểm của các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng: XHTT $^{131}\text{I}$ (phân tích hiện tượng choáng tế bào - stunning, liều chẩn đoán và liều điều trị), xét nghiệm Tg và TgAb (phương pháp cạnh tranh và bánh kẹp sandwich), siêu âm vùng cổ (các dấu hiệu ác tính: giảm âm, bờ không đều, vi vôi hóa, mất rốn hạch, dòng chảy ngoại vi trên Doppler), chụp CLVT và CHT.

Chương 1 cũng tổng hợp các nghiên cứu quốc tế về giá trị chẩn đoán của $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$, các nguyên nhân gây dương tính giả thường gặp trong thực hành lâm sàng (hạch viêm phản ứng, u hạt do chỉ khâu sau phẫu thuật, u tuyến nước bọt đa hình thái/u Warthin) và sơ đồ khuyến cáo xử trí hội chứng TENIS theo ATA 2015 và NCCN.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Tất cả bệnh nhân đều được chẩn đoán ung thư tuyến giáp thể biệt hóa đã phẫu thuật cắt giáp toàn bộ, đã điều trị $^{131}\text{I}$, có xét nghiệm $\text{Tg} > 10\text{ ng/ml}$ (hoặc tăng cao khi kích thích TSH) và XHTT với $^{131}\text{I}$ hoàn toàn âm tính.

Chương này mô tả chi tiết:

• Thông số kỹ thuật của các trang thiết bị xét nghiệm và ghi hình y học hạt nhân (máy sinh hóa Elecsys 2010, Gamma Camera GE Millenium, máy siêu âm Philips EPIQ 5, hệ thống PET/CT GE Discovery LightSpeed).
• Quy trình chuẩn bị bệnh nhân, kiểm soát đường huyết, pha chế và đo liều tiêm $^{18}\text{F-FDG}$, quy trình ghi hình toàn thân kết hợp chụp chuyên biệt vùng đầu - cổ.
• Tiêu chuẩn phân chia 6 nhóm hạch cổ theo giải phẫu lâm sàng.
• Tiêu chuẩn vàng xác định tổn thương: Kết quả giải phẫu bệnh sau phẫu thuật lại, kết quả tế bào học FNA dưới hướng dẫn siêu âm, hoặc theo dõi dọc lâm sàng/chẩn đoán hình ảnh kết hợp diễn biến nồng độ Tg huyết thanh trong tối thiểu 6 - 12 tháng.
• Các quy định về y đức trong nghiên cứu y sinh học được hội đồng đạo đức thông qua.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Trình bày toàn bộ các số liệu nghiên cứu thông qua hệ thống bảng và biểu đồ:

• Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: Phân bố tuổi, giới tính (tỷ lệ nữ chiếm đa số), thể mô bệnh học (chủ yếu là ung thư thể nhú), phân loại giai đoạn bệnh ban đầu theo TNM (AJCC 7) và phân tầng nguy cơ theo ATA 2015. Thống kê thời gian xuất hiện hội chứng TENIS kể từ khi hoàn thành phẫu thuật, số lần điều trị $^{131}\text{I}$ trước đó và tổng liều tích lũy $^{131}\text{I}$. Thống kê phân bố nồng độ Tg, TgAb, TSH huyết thanh trước khi chụp PET/CT.
• Đặc điểm hình ảnh $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$:
  • Thống kê số lượng, vị trí và kích thước tổn thương phát hiện trên PET và PET/CT (tái phát tại giường tuyến giáp, di căn hạch cổ các nhóm II-VI, di căn hạch trung thất, di căn xa ở phổi, xương, gan, phần mềm).
  • So sánh khả năng phát hiện tổn thương giữa quy trình PET/CT chuyên biệt đầu - cổ với siêu âm vùng cổ trên nhóm 84 bệnh nhân.
  • Phân tích mối tương quan giữa giá trị bán định lượng $\text{SUV}_{\text{max}}$ với kích thước tổn thương và vị trí tái phát, di căn.
• Giá trị chẩn đoán của $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$:
  • Xác định tỷ lệ dương tính thật, dương tính giả, âm tính thật, âm tính giả khi đối chiếu với tiêu chuẩn vàng.
  • Tính toán độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính, giá trị dự đoán âm tính và độ chính xác của $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ so với PET đơn thuần và siêu âm.
  • Phân tích đường cong ROC của nồng độ Tg huyết thanh và chỉ số $\text{SUV}_{\text{max}}$ để xác định các điểm cắt tối ưu chẩn đoán tái phát, di căn.
  • Phân tích hồi quy đơn biến và đa biến xác định các yếu tố tiên lượng kết quả PET/CT dương tính và yếu tố nguy cơ phát hiện di căn xa.
  • Đánh giá tỷ lệ thay đổi chiến thuật điều trị ở bệnh nhân sau khi có kết quả $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ (chuyển sang phẫu thuật vét hạch, xạ trị ngoài, điều trị đích TKIs hoặc chấm dứt điều trị $^{131}\text{I}$ không hiệu quả).

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tiến hành so sánh, đối chiếu sâu sắc các kết quả nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

• Bàn luận về mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, tuổi, giới, giai đoạn bệnh ban đầu, tổng liều tích lũy $^{131}\text{I}$ và nồng độ Tg huyết thanh với nguy cơ xuất hiện hội chứng TENIS.
• Phân tích nguyên nhân dẫn đến sự vượt trội của $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ so với các phương tiện chẩn đoán hình ảnh đơn thuần (siêu âm, CLVT, CHT) trong việc phát hiện di căn hạch trung thất và di căn xa ngoài vùng cổ.
• Bàn luận về giá trị của quy trình chụp chuyên biệt đầu - cổ trong việc nâng cao độ phân giải không gian và khả năng phát hiện vi di căn hạch cổ kích thước nhỏ.
• Phân tích các trường hợp dương tính giả (do viêm hạch, u hạt dị vật chỉ khâu, u tuyến nước bọt Warthin) và âm tính giả (do tổn thương vi thể hoặc kích thước nhỏ dưới ngưỡng phân giải của hệ thống camera PET).
• Đánh giá vai trò của $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ trong việc tối ưu hóa chiến lược quản lý bệnh nhân TENIS, ngăn ngừa việc tiếp tục chỉ định $^{131}\text{I}$ liều cao không đem lại lợi ích lâm sàng và hỗ trợ quyết định phẫu thuật tiệt căn hoặc điều trị đích.
• Phân tích một số điểm tồn tại của nghiên cứu (giới hạn cỡ mẫu ở một số phân nhóm di căn xa hiếm gặp, thời gian theo dõi dọc ở một số ca bệnh).

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

• Cung cấp dẫn liệu khoa học có hệ thống về mối tương quan giữa nồng độ dấu ấn khối u thyroglobulin huyết thanh, chỉ số chuyển hóa glucose ($\text{SUV}_{\text{max}}$) và khả năng tái phát, di căn ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-ốt phóng xạ tại Việt Nam.
• Làm sáng tỏ giá trị của việc tích hợp hình ảnh giải phẫu (CLVT) và hình ảnh chuyển hóa phân tử ($^{18}\text{F-FDG PET}$) so với từng phương pháp đơn lẻ trong chẩn đoán hội chứng TENIS.
• Xác lập các ngưỡng cắt định lượng về nồng độ Tg huyết thanh và chỉ số $\text{SUV}_{\text{max}}$ có giá trị dự báo cao khả năng phát hiện tổn thương tái phát và di căn xa trên hình ảnh PET/CT.

Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng

• Khẳng định vai trò thiết yếu của quy trình ghi hình $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ toàn thân kết hợp chụp chuyên biệt vùng đầu - cổ trong việc phát hiện sớm tái phát tại giường tuyến giáp, di căn hạch cổ nhiều tầng, hạch trung thất và di căn xa ở phổi, xương.
• Đưa ra bằng chứng thực tế chứng minh $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ giúp thay đổi chiến thuật điều trị cho một tỷ lệ lớn bệnh nhân TENIS: giúp chỉ định phẫu thuật vét hạch chính xác cho các tổn thương khu trú, định hướng xạ trị ngoài hoặc điều trị đích TKIs cho các tổn thương tiến triển không phẫu thuật được, đồng thời tránh việc điều trị $^{131}\text{I}$ lặp lại một cách vô ích cho các bệnh nhân đã mất khả năng bắt giữ i-ốt phóng xạ.
• Hoàn thiện quy trình phối hợp giữa siêu âm vùng cổ, xét nghiệm định lượng Tg/TgAb và ghi hình $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ trong theo dõi dài hạn bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế:
  • Một số tổn thương di căn dạng vi thể hoặc kích thước nhỏ dưới độ phân giải không gian của máy PET/CT có thể dẫn đến kết quả âm tính giả.
  • Tỷ lệ dương tính giả vẫn có thể gặp do các ổ viêm nhiễm, phản ứng viêm hạt sau phẫu thuật hoặc u lành tính tuyến nước bọt bắt giữ FDG, đòi hỏi phải kết hợp FNA hoặc sinh thiết khi có chỉ định phẫu thuật.
  • Nghiên cứu thực hiện tại một trung tâm y tế lớn (Bệnh viện 108), do đó cần thêm dữ liệu đa trung tâm để mở rộng tính phổ quát.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Nghiên cứu ứng dụng các chất đánh dấu phóng xạ PET mới chuyên biệt cho ung thư tuyến giáp không bắt giữ i-ốt.
  • Đánh giá vai trò của $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ trong việc theo dõi đáp ứng điều trị ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp tiến triển được điều trị bằng các thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs) hoặc các liệu pháp tái biệt hóa tế bào.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên môn giá trị cho:

• Bác sĩ chuyên ngành Y học hạt nhân và Chẩn đoán hình ảnh: Nắm vững quy trình kỹ thuật chụp $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ toàn thân và chuyên biệt đầu - cổ, tiêu chuẩn đọc kết quả định tính và bán định lượng $\text{SUV}_{\text{max}}$, nhận diện các bẫy hình ảnh dương tính giả và âm tính giả.
• Bác sĩ Ung bướu, Phẫu thuật đầu cổ và Nội tiết: Ứng dụng kết quả PET/CT để đưa ra quyết định lâm sàng chính xác trong phân tầng nguy cơ, chỉ định phẫu thuật vét hạch tái phát, dừng chỉ định $^{131}\text{I}$ khi đã kháng thuốc và chuyển hướng sang các phác đồ điều trị toàn thân phù hợp.
• Học viên sau đại học, nghiên cứu sinh: Tham khảo về phương pháp luận nghiên cứu kết hợp giữa y học hạt nhân, chẩn đoán hình ảnh giải phẫu và sinh học phân tử trong ung thư học lâm sàng.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Hội chứng TENIS trong ung thư tuyến giáp thể biệt hóa là gì và tại sao lại xảy ra?
Hội chứng TENIS (Thyroglobulin Elevated Negative Iodine Scintigraphy) là tình trạng bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật cắt giáp và điều trị $^{131}\text{I}$ có nồng độ thyroglobulin huyết thanh tăng cao ($> 10\text{ ng/ml}$) nhưng xạ hình toàn thân với $^{131}\text{I}$ lại âm tính. Hiện tượng này xảy ra do tế bào ung thư trong quá trình tiến triển bị giảm tính biệt hóa, dẫn đến suy giảm hoặc mất protein đồng vận natri - i-ốt (NIS) trên màng tế bào nên mất khả năng bắt giữ $^{131}\text{I}$, trong khi tế bào vẫn duy trì khả năng sản xuất thyroglobulin.

2. Nguyên lý nào giúp $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ phát hiện được tổn thương ở bệnh nhân TENIS?
Dựa trên hiện tượng đối nghịch ("flip-flop phenomenon"): khi tế bào ung thư tuyến giáp giảm biệt hóa làm giảm bộc lộ gen NIS thì đồng thời lại tăng bộc lộ các chất vận chuyển glucose GLUT-1 và enzyme hexokinase trên màng tế bào. Phân tử đường phóng xạ $^{18}\text{F-FDG}$ được tế bào ung thư bắt giữ mạnh mẽ và chuyển thành $^{18}\text{F-FDG-6-phosphate}$ tích tụ trong tế bào, giúp hệ thống PET/CT ghi nhận hình ảnh tăng chuyển hóa rõ rệt tại các vị trí tái phát và di căn.

3. Những yếu tố nào có thể gây kết quả dương tính giả trên hình ảnh $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$?
Các nguyên nhân gây dương tính giả trên $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ bao gồm: hạch viêm phản ứng vùng cổ, các tổn thương u hạt do dị vật chỉ khâu sau phẫu thuật, tình trạng tăng hoạt tính phóng xạ sinh lý ở cơ, và các khối u lành tính như u tuyến nước bọt đa hình thái (u Warthin). Do đó, những tổn thương nghi ngờ cần được đối chiếu lâm sàng, siêu âm hoặc xác nhận bằng chọc hút kim nhỏ (FNA)/sinh thiết trước khi can thiệp phẫu thuật lớn.

4. Vì sao cần xét nghiệm kháng thể kháng Thyroglobulin (TgAb) song song với định lượng Thyroglobulin (Tg)?
Sự hiện diện của tự kháng thể TgAb (gặp ở khoảng 25% bệnh nhân ung thư tuyến giáp) có thể gây tương tác chéo trong phản ứng miễn dịch định lượng Tg (đặc biệt là phương pháp miễn dịch sandwich hai kháng thể), dẫn đến kết quả nồng độ Tg bị thấp giả tạo. Do đó, định lượng đồng thời TgAb là bắt buộc để đánh giá chính xác giá trị thực của xét nghiệm Tg.

5. Kết quả $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ giúp thay đổi chiến thuật điều trị ở bệnh nhân TENIS như thế nào?
Nếu PET/CT dương tính và phát hiện tổn thương tái phát khu trú ở vùng cổ hoặc trung thất, bệnh nhân có thể được chỉ định phẫu thuật triệt căn hoặc xạ trị ngoài. Nếu tổn thương di căn nhiều nơi tiến triển nhanh, bệnh nhân được chuyển sang điều trị đích bằng thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs). Nếu PET/CT và các phương pháp hình ảnh đều âm tính, bệnh nhân có thể được cân nhắc một liều $^{131}\text{I}$ kinh nghiệm ($100 - 200\text{ mCi}$) hoặc tiếp tục theo dõi điều trị nội tiết ức chế TSH mà không lạm dụng thêm các đợt điều trị $^{131}\text{I}$ liều cao không hiệu quả.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Bùi Quang Biểu là công trình nghiên cứu chuyên sâu về ứng dụng của kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh phân tử $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật có hội chứng TENIS tại Việt Nam. Công trình đã làm sáng tỏ đặc điểm hình thái và chuyển hóa của tổn thương tái phát, di căn, đồng thời chứng minh $^{18}\text{F-FDG PET/CT}$ có độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác chẩn đoán vượt trội so với các phương tiện chẩn đoán hình ảnh cấu trúc đơn thuần. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học và thực tiễn vững chắc giúp các nhà lâm sàng định vị chính xác tổn thương, tối ưu hóa chiến lược điều trị cá thể hóa và nâng cao chất lượng quản lý bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng I-ốt phóng xạ.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Khái quát chung về ung thư tuyến giáp UTTG là loại bệnh lý ác tính ngày càng phổ biến trên thế giới, chiếm tỷ lệ 5,1% các bệnh ung thư và đứng thứ năm trong các loại ung thư thường gặp ở nữ giới. Năm 2018 trên thế giới ước tính có khoảng 567.233 ca UTTG mới được chẩn đoán và 41.071 ca tử vong do UTTG. Tần suất mắc bệnh thay đổi tùy theo vùng địa lý, lứa tuổi và giới tính.

Tần suất mắc bệnh ở nữ giới (10,2/100.000) cao gấp ba lần ở nam giới (3,1/100. Tại Việt Nam, UTTG đứng thứ tám trong các loại ung thư thường gặp ở cả hai giới và đứng thứ sáu trong các loại ung thư thường gặp ở nữ giới.418 ca mới mắc UTTG, trong đó nữ giới chiếm 4/5 với 4.538 ca và chỉ có 528 ca tử vong do UTTG. Tần suất mắc bệnh ở nữ giới 9,3/100.000 dân, ở nam giới là 1,8/100.000 dân, tỷ lệ nữ/nam là 5/1 [18]. Một số yếu tố nguy cơ của UTTG bao gồm: tuổi cao, nữ giới, di truyền, tiền sử chiếu xạ, bị các bệnh lý tuyến giáp (bướu, nhân giáp, viêm tuyến giáp).Theo phân loại mô bệnh học, UTTG được chia thành bathể chính được sử dụng trong thực hành lâm sàng và nghiên cứu gồm: (1) UTTG TBH (ung thư thể nhú và thể nhú nang, thể nang, thể tế bào Hurthle) chiếm 97%, trong đó UTTG thể nhú chiếm 90%, thể nang chiếm 4,5%; (2) UTTG thể tuỷ (1,7%) và (3) UTTG thể không biệt hoá (0,8%) [79].

Các biện pháp chính điều trị UTTG TBH bao gồm: phẫu thuật, điều trị131 I và điều trị ức chế TSH. Chiến thuật điều trị phụ thuộc vào thể bệnh, giai đoạn bệnh và yếu tố nguy cơ tái phát [27],[44],[79]. UTTG TBH có đặc tính bắt giữ 131 I và sản xuất Tg, có tiên lượng tốt với tỷ lệ sống thêm sau 10 năm 91%, tuy 4 nhiên có tỷ lệ tái phát, di căn sau điều trị khá cao (23,8%) [76]. Sau khi phẫu thuật cắt giáp và điều trị xóa mô giáp bằng 131 I, Tg được coi là dấu ấn khối u và XHTT với 131 I là hình ảnh đặc hiệu trong theo dõi và phát hiện UTTBN UTTG TBH tái phát, di căn [44],[79].

Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng, 2 – 15% BN UTTG TBH sau phẫu thuật có nồng độ Tg huyết thanh tăng gợi ý UTTG tái phát, di căn nhưng XHTT với 131 I âm tính [15],[54],97]. Cơ chế của tình trạng tăng Tg huyết thanh và XHTT với 131I âm tính ở BN UTTG TBH Tg huyết thanh và XHTT với 131 I là haixét nghiệm cơ bản để theo dõi các BN UTTGTBH sau phẫu thuật và điều trị xóa mô giáp còn lại bằng 131 I[44],[79]. Thông thường có sự phù hợp giữa nồng độ Tg huyết thanh và kết quả XHTT. Trong trường hợp UTTGTBHtái phát, di căn, nồng độ Tg huyết thanh thường tăng đi kèm với kết quả XHTT với 131 I dương tính và ngược lại nếu UTTG TBH được điều trị khỏi, thường không định lượng được Tg huyết thanh và kết quả XHTT âm tính.

Tuy nhiên ở một số BN UTTG TBHlại có tình trạng Tg huyết thanh tăng cao trong khi XHTT với 131 I lại âm tính. Tình trạng này là do tế bào UTTG TBH trong quá trình tiến triển bị giảm tính biệt hóa dẫn đến giảm hoặc mất khả năng bắt giữ i-ốt nhưng vẫn duy trì khả năng sản xuất Tg. Các nghiên cứu sâu hơn về phân tử và gen chịu trách nhiệm chi phối việc vận chuyển i-ốt qua màng tế bào tuyến giáp đã chứng tỏ điều này. Mặc dù i-ốt phóng xạ đã được sử dụng trong chẩn đoán và điều trị UTTG trong hơn 70 năm qua nhưng cho đến năm 1996 mới tìm ra cơ chế phân tử của sự bắt giữ i-ốt vào tế bào tuyến giáp [26].

I-ốt được vận chuyển tích cực vào tuyến giáp thông qua một glycoprotein ở màng tế bào có tên là chất đồng vận natri - i-ốt (sodium iodine symporter – NIS). NIS điều phối sự bắt giữ i-ốt vào tế bào tuyến giáp lành và tế bào UTTG. Sự bộc lộ của NIS có liên quan thuận với 5 kết quả điều trị i-ốt phóng xạ ở các BN UTTG di căn [24]. Tuy nhiên, có sự đối nghịch giữa sự bộc lộ của gen NIS và gen điều khiển hệ thống vận chuyển glucose (glucose transporter-1 – GLUT) ở tế bào UTTG thể nhú(Hình 1.

Sự bộc lộ gen NIS nhiều hơn trong UTTG biệt hóa cao so với UTTG biệt hóa thấp dẫn dến độ nhạy cao của chụp xạ hình với i-ốt phóng xạ và độ nhạy thấp của 18F-FDG PET trong phát hiện UTTG di căn. Ngược lại đối với UTTG biệt hóa thấp 18F-FDG PET sẽ có độ nhạy cao hơn trong phát hiện UTTG di căn so với xạ hình với i-ốt phóng xạ [66]. Đây còn gọi là “hiện tượng đối nghịch” (flip – flop phenomenon) trong UTTG [35]. Thậm chí hiện tượng này còn có thể xảy ra ngay bên trong một tổn thương UTTG di căn có thước lớn [33].

Bộc lộ gen NIS và GLUT-1 ở BN UTTG biệt hóa cao và kém biệt hóa [58] Sự khác biệt về bộc lộ gen NIS không những được phát hiện giữa khối u nguyên phát và tổn thương di căn mà còn giữa các tổn thương di căn UTTG với nhau. Tác giả So YK(2012) nhận thấy mức độ bộc lộ NIS ở 50% vị trí di căn UTTG không phù hợp với khối u nguyên phát. Hơn nữa, mức độ bộc lộ gen NIS ở các hạch di căn cũng không phù hợp với nhau trên cùng một BN [99]. Điều đó cho thấy sự không đồng nhất về mức độ bộc lộ NIS trong UTTG và cần kết hợp 6 các phương pháp chẩn đoán hình ảnh phân tử không xâm nhập như xạ hình với i-ốt phóng xạ, SPECT/CT và PET/CT để đánh giá tình trạng này, từ đó giúp định hướng điều trị thích hợp [77].

Do đa số nguyên nhân gây tử vong trong UTTG đều do các tổn thương tái phát, di căn tại chỗ gây chèn ép nên trong xử trí BN UTTG di căn, tác giả Chung JK (2014) đề xuất nên điều trị theo tổn thương (lesionalized therepy) hơn là điều trị theo kinh nghiệm hay cá thể hóa điều trị [23]. (A) Biểu hiện thấp hơn ở khối u T4 so (B) Biểu hiện thấp hơn ở BN di căn với T3 và T3 so với T1-2 hạch so với không di căn hạch (C) Biểu hiện thấp hơn ở BN di căn xa (D) Biểu hiện thấp hơn ở BN có đột so với không di căn xa biến gen TERT, BRAFV600E và RAS so với BN không có đột biến Hình 1. Mức độ biểu hiện gen mã hóa NIS SLCA5A5[108] 7 Nghiên cứu sâu hơn, tác giả Tavares C và cs nhận thấy NIS được mã hóa bởi gen SLC5A5 và chỉ hoạt động khi được tập trung ở màng tế bào. Gen này được bộc lộ ở mức độ thấp trong UTTG có xâm nhập mạch máu, xâm lấn ra ngoài tuyến giáp và có đột biến BRAFV600E.

Hơn nữa, các khối u kích thước lớn, có tái phát tại chỗ tại vùng và/hoặc di căn xa hoặc có đột biến RAS, BRAF và/hoặc TERTp bộc lộ SLC5A5 thấp hơn có ý nghĩa. Sự bộc lộ SLC5A5 mRNA thấp hơn có liên quan với các đặc điểm về độ ác tính của khối u cũng như các đột biến chính của các gen BRAF, RAS và TERTp (Hình 1. Đột biến của các gen này dường như làm giảm sự biểu hiện và sự tập trung của NIS ở màng tế bào. Sự biểu hiện SLC5A5 mRNA cung cấp nhiều thông tin hơn về độ ác tính cũng như các yếu tố tiên lượng sự bộc lộ của NIS trong UTTG[108].

Tóm lại, cơ chế của tình trạng tăng Tg huyết thanh và XHTT với 131 I âm tính ở BN UTTG TBHlà do tế bào UTTG giảm hoặc mất khả năng bắt giữ i-ốt nhưng vẫn duy trì khả năng sản xuất Tg. Cơ chế phân tử và gen của hiện tượng này có liên quan đến sự giảm bộc lộ của hệ thống NIS ở màng tế bào tuyến giáp và gen SLC5A5 chi phối hệ thống này cũng như các đột biến gen BRAF, RAS và TERTp trong khi tế bào tuyến giáp vẫn duy trì khả năng sản xuất Tg. Đây là cơ sở để nghiên cứu phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả cho BN UTTG thể biệt hóa tái phát, di căn kháng với điều trị i-ốt phóng xạ. Hiện nay, một số nghiên cứu đang tìm cách phục hồi lại sự bộc lộ hệ thống NIS ở các tế bào UTTG di căn bằng cách sử dụng các yếu tố làm tái biệt hóa tế bào UTTG kém biệt hóa như retinoic axit cùng với i-ốt phóng xạ, sử dụng TKIs hoặc chất chuyển NIS protein đến màng tế bào [24],[36].

Ngoài ra, liệu pháp gen để phục hồi sự bộc lộ hệ thống NIS làm tăng sự nhạy cảm với điều trị 131 I cũng đang được nghiên cứu thực nghiệm trên động vật và trong tương lai có thể sẽ được áp dụng trên người [59]. Chẩn đoán, xử trí UTTG TBH sau phẫu thuật có Tg huyết thanh cao và XHTT với 131I âm tính 1. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng Triệu chứng lâm sàng của BN UTTG TBH sau phẫu thuật cóTg huyết thanh cao và XHTT với 131I âm tính chủ yếu là triệu chứng của tổn thương tái phát, di căn nên không đặc hiệu và chẩn đoán chủ yếu dựa vào cận lâm sàng.  Triệu chứng lâm sàng - Đa số BN thường không có triệu chứng.

BN có thể sờ thấy khối u vùng tuyến giáp hoặc hạch cổ nhóm II đến VI, đặc điểm u, hạch rắn chắc, di động tốt hoặc kém do dính sau phẫu thuật, xạ trị. - BN có thể nuốt vướng, nói khàn, khó thở nếu khối u và hạch tái phát, di căn kích thước lớn gây xâm lấn, chèn ép. - BN có thể đau xương, gãy xương bệnh lý, khó thở, đau đầu, liệt khu trú khi có di căn xa vào xương, phổi, não…  Cận lâm sàng - Định lượng nồng độ Tg huyết thanh: là tumor marker có giá trị cao trong theo dõi phát hiện tái phát và di căn ở UTTG TBHsau phẫu thuật. - Siêu âm cổ: có độ nhạy cao và rất có giá trị trong theo dõi tổn thương tái phát, di căn hạch cổ ở BN UTTG TBHsau phẫu thuật vàđiều trị 131 I.

Siêu âm còn giúp định vị sinh thiết kim nhỏ các tổn thương nghi ngờ. - X quang phổi, xương: có thể phát hiện tổn thương di căn phổi, xương kích thước lớn, không phát hiện được tổn thương kích thước nhỏ hoặc ở trung thất. - Chụp CLVTT và CHT: đánh giá vị trí, số lượng cũng như mức độ xâm lấn của tổn thương tái phát, di căn hạch và di căn xa.