CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. SỰ HÌNH THÀNH CỤC MÁU ĐÔNG VÀ VAI TRÒ CỦA KHÁNG ĐÔNG TRONG LMLT 1. Hoạt hóa các yếu tố đông máu trong LMLT Trong quá trình điều trị thay thế thận, máu của bệnh nhân được lấy ra khỏi tĩnh mạch và được dẫn qua hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể, sau đó trở về bệnh nhân.
Sự tiếp xúc của dòng máu với các bề mặt nhân tạo cùng với sự hoạt hóa tiểu cầu, bạch cầu làm khởi phát các con đường đông máu huyết tương39. Cục máu đông hình thành trên bề mặt nhân tạo xảy ra chủ yếu thông qua con đường nội sinh. Mức độ dòng thác đông máu được hoạt hóa phụ thuộc vào lưu lượng dòng máu và nồng độ của yếu tố XIIa tại chỗ. Bên cạnh con đường nội sinh, con đường đông máu ngoại sinh cũng đồng thời được kích hoạt40.
Hơn nữa, khi dòng máu chảy trong hệ thống dây dẫn sẽ tạo nên một dòng máu xoáy với lực xé cao gây hoạt hóa trực tiếp tiểu cầu41. Tiểu cầu có thể gắn kết với các fibrinogen bám dính trên bề mặt nhân tạo thông qua thụ thể GPIIb/IIIa. Hoạt hóa trực tiếp tiểu cầu và sự gắn kết với thụ thể GPIIb/IIIa dẫn đến sự kết tập tiểu cầu, phóng thích các chất từ tiểu cầu, hoạt hóa con đường đông máu và hình thành thrombin. Bên cạnh đó, trong quá trình lọc máu, các tế bào bạch cầu và tiểu cầu bị kết cụm cùng nhau42,43.
Khi các bạch cầu hạt bị dính lên bề mặt nhân tạo, chúng sẽ phóng thích các thành phần trong các hạt bào tương. Các bạch cầu hạt và bạch cầu đơn nhân đồng thời biểu hiện ra yếu tố mô, đây cũng là một yếu tố mạnh gây khởi phát dòng thác đông máu39. Hơn nữa, những bệnh nhân nặng về cơ bản đã có thể xuất hiện tình trạng tăng đông do nhiễm khuẩn huyết, tăng độ nhớt máu hoặc có hiện diện của kháng thể kháng phospholipid. Ví dụ như trong nhiễm khuẩn huyết giai đoạn sớm, sự hoạt hóa hệ thống đông máu được kích hoạt bởi các cytokine tiền viêm giúp tăng cường sự biểu hiện của yếu tố mô trên các tế bào đơn nhân và tế bào nội mô đã hoạt hóa, luan an 5 đồng thời điều hòa các chất chống đông máu tự nhiên, từ đó hình thành thrombin và sau đó hoạt hóa tiểu cầu và ức chế tiêu sợi huyết, hình thành cục máu đông14.
Cơ chế hoạt hóa đông máu bởi hệ thống LMLT (Nguồn: Joannidis M, 200714) Ghi chú: ADP, adenosine diphosphate; C, complement factor; GP, glycoprotein; HMWK, high molecular weight kininogens; PAF, platelet activating factor released by polymorphonuclear cells; plt., platelets; RBC, red blood cells; TF, tissue factor expressed by adhering monocytes; TXA, thromboxane A2. Như vậy, sự tác động qua lại lẫn nhau phức tạp giữa các yếu tố đông máu của bệnh nhân và các thành phần của hệ thống lọc sẽ gây hoạt hóa dòng thác đông máu và hình thành cục máu đông. Quá trình hoạt hóa dòng thác đông máu không chỉ xảy ra ở màng lọc mà các thành phần khác của hệ thống lọc máu cũng có thể tạo cục máu đông. Ví dụ như catheter đặt vào mạch máu, hệ thống dây dẫn máu, bóng khí trong hệ thống dây dẫn…đều là các yếu tố sinh huyết khối.
Các bóng khí tồn đọng trong đường dẫn máu có tính sinh huyết khối rất cao bởi vì tại các bóng khí dòng máu di chuyển chậm hơn, thậm chí có những vị trí dòng máu ngừng chuyển động. Bề mặt tiếp xúc khí-máu và dòng máu chảy xoáy trong các bóng khí cũng là luan an 6 các yếu tố thúc đẩy đông máu. Các yếu tố khác cũng làm tăng nguy cơ gây tắc nghẽn hệ thống lọc máu như lưu lượng máu thấp, máu cô dặc, truyền máu, truyền tiểu cầu hoặc bệnh nhân có bệnh lý tăng đông10. Ngoài các cơ chế chính trên, sự khởi phát đông máu trong hệ thống lọc máu ngoài cơ thể còn có nhiều phản ứng tương hợp sinh học phức tạp hơn và chưa được hiểu đầy đủ.
Sự hoạt hóa thrombin đã được quan sát thấy ngay cả khi không có sự hoạt hóa toàn thân của các yếu tố trên. Tắc quả lọc LMLT 1. Vị trí hình thành cục máu đông trong LMLT Tắc hệ thống lọc là nguyên nhân thường gặp nhất gây gián đoạn quá trình LMLT12. Cục máu đông được hình thành trong các sợi rỗng của quả lọc sẽ gây tắc nghẽn lỗ lọc, giảm diện tích lọc, suy chức năng màng lọc.
Các cục máu đông này có thể hình thành một cách nhanh chóng hoặc tiến triển dần và gây tắc nghẽn dòng máu, tăng các áp lực lọc như áp lực trước quả lọc, áp lực xuyên màng hay chênh áp trước và sau quả lọc44. Trên lâm sàng, vị trí cục máu đông thường được thấy nhiều nhất là ở đầu ra của quả lọc. luan an 7 Hình 1. Tắc nghẽn các sợi lọc của quả lọc LMLT Cục máu đông còn có thể tạo thành tại bầu bẫy khí gây cản trở dòng máu trả về bệnh nhân.
Điều này gây tăng các áp lực sau quả lọc và áp lực đường tĩnh mạch về bệnh nhân, làm tăng áp lực xuyên màng thứ phát45. Các dấu hiệu đông quả lọc trên lâm sàng bao gồm quan sát thấy cục máu đông lớn gây tắc quả lọc; áp lực trước quả lọc > 250 mmHg, áp lực xuyên màng lọc > 300 mmHg; máy lọc máu báo động đông quả lọc bị đông và bơm máu không thể tiếp tục hoạt động vì dòng máu bị tắc nghẽn27,46. Đông bầu bẫy khí trong LMLT (Nguồn: Baldwin I. Vai trò của kháng đông trong LMLT Việc hình thành cục máu đông trong hệ thống lọc gây ra nhiều hậu quả như giảm đời sống quả lọc, giảm hiệu quả điều trị, đồng thời tăng số lượng máu mất, tăng khối lượng công việc cho nhân viên y tế và tăng chi phí điều trị.
Do đó, việc sử dụng thuốc kháng đông để đảm bảo đời sống quả lọc và duy trì hệ thống lọc máu thông suốt trong quá trình LMLT là một trong những vấn đề được quan tâm hàng đầu trong thực hành lâm sàng14,47,48. Tuy nhiên, kháng đông cũng trở thành một nhược điểm của LMLT bởi vì việc sử dụng kháng đông kéo dài có thể làm gia tăng các biến chứng liên quan kháng đông như chảy máu, rối loạn đông máu, rối loạn chức năng tiểu cầu, giảm tiểu cầu do heparin hay các rối loạn điện giải kiềm toan. Vì vaywj, bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc và lựa chọn phương pháp kháng đông phù hợp sao cho đạt được hiệu quả mong muốn và giảm thiểu các biến chứng có thể gặp phải30. Mục tiêu kháng đông trong LMLT Duy trì tính thông suốt của hệ Phòng ngừa tắc nghẽn hệ thống lọc và màng lọc thống lọc Duy trì hiệu quả loại bỏ nước và các chất tan Cung cấp một bề mặt trơ với Giảm thiểu sự kích hoạt bổ thể và dòng thác sự tương tác giữa máu và cytokine màng lọc Giảm hoạt hóa tế bào Ức chế sự tái phân cực do nồng độ Tạo thuận lợi cho sự vận chuyển các phân tử tích điện qua màng Tránh các biến chứng kháng Chảy máu đông toàn thân Rối loạn đông máu Rối loạn chức năng tiểu cầu Giảm tiểu cầu do heparin (HIT) Rối loạn điện giải, kiềm toan luan an 9 1.
CÁC PHƯƠNG PHÁP KHÁNG ĐÔNG TRONG LMLT Nhiều phương pháp kháng đông sử dụng trong LMLT đã được nghiên cứu và sử dụng trong LMLT bao gồm: - Kháng đông toàn thân với heparin không phân đoạn (UFH) - Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) - Heparin vùng cùng với trung hòa bằng protamine sulfate - Ức chế trực tiếp thrombin (hirudin, argatroban…) - Ức chế kết tập tiểu cầu (prostacyclin, nafamostat) - Ức chế yếu tố Xa - Kháng đông vùng citrate (RCA) 1. Heparin không phân đoạn (UFH) 1. Cơ chế tác dụng của chống đông heparin Hình 1. Cơ chế và vị trí tác động của các kháng đông heparin (Nguồn: Weitz J.
199749) Heparin không phân đoạn (UFH) ức chế yếu tố IIa và Xa thông qua tăng cường hoạt động của antithrombin III lên 1000 lần. Phân tử của UFH có kích thước dao động từ 5000 đến 30. Những phân tử heparin lớn có hoạt tính kháng yếu tố IIa là chủ yếu, trong khi đó những đoạn heparin nhỏ chủ yếu ức chế yếu tố luan an 10 Xa. Những đoạn lớn được đào thải nhanh hơn những đoạn nhỏ.
Do đó, khi aPTT bình thường, hiệu quả kháng đông vẫn có thể xảy ra nhờ ức chế yếu tố Xa do các đoạn nhỏ được đào thải chậm. Thời gian bán hủy trong huyết tương của UFH là khoảng 90 phút nhưng có thể kéo dài lên đến 3 giờ trong trường hợp suy thận50. Chống đông heparin trong LMLT Heparin không phân đoạn (UFH) được sử dụng rộng rãi trong LMLT. Những ưu điểm của UFH là chi phí thấp, thời gian bán hủy ngắn và có thể hóa giải được với protamine12.
Nhược điểm bao gồm dược động học không dự đoán được khiến liều dùng rất thay đổi, kháng heparin do nồng độ antithrombin thấp, nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin (HIT) và tăng nguy cơ chảy máu. Bất lợi chính của heparin là hoạt tính kháng đông toàn thân bên cạnh việc kháng đông cho hệ thống lọc máu và làm tăng nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân. Tần suất chảy máu được báo cáo dao động từ 10% đến 50% và liên quan đến mức độ kéo dài thời gian hoạt hóa thromboplastin từng phần (aPTT). Vì vậy, heparin chống chỉ định ở những bệnh nhân đang chảy máu hoặc có nguy cơ chảy máu cao do mới phẫu thuật, chấn thương hoặc rối loạn đông máu.
Heparin cũng chống chỉ định ở những bệnh nhân giảm tiểu cầu do heparin. Mặc dù hiện có rất nhiều phác đồ kháng đông heparin toàn thân cho LMLT, nhưng không có phác đồ nào được chứng minh là tối ưu nhất. Thông thường heparin được truyền vào đường động mạch của hệ thống lọc máu với liều bolus ban đầu 5-15 IU/kg sau đó duy trì liên tục 5-10 IU/kg/giờ. Các phác đồ tiêu biểu đặt mục tiêu aPTT trong hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể trong khoảng 1,2 đến 1,5 lần giá trị bình thường hoặc 45-60s hoặc hoạt độ anti-Xa trong khoảng 0,3-0,6 IU/ml.
Phần lớn các phác đồ theo dõi aPTT hoặc anti-Xa mỗi 6 giờ sau khi bắt đầu lọc máu hoặc thay đổi liều kháng đông, và mỗi 12 giờ sau đó nếu không thay đổi liều. Thời gian hoạt hóa từng phần thromboplastin (aPPT) thường được sử dụng để theo dõi tác dụng kháng đông của UFH.