Luận án tiến sĩ nghiên cứu hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi tại bệnh viện nhi trung ương

Luận án tiến sĩ y học Hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi t phân tích chuyên sâu các khía cạnh quan trọng trong lĩnh vực công

• Tác giả: Đỗ Thị Hạnh
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thị Diệu Thúy
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nhi khoa
• Đề tài: Nghiên cứu hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Khái niệm hen phế quản
• 1.2. Dịch tễ học hen phế quản
• 1.3. Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản
• 1.4. Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản
• 1.5. Viêm đường thở
• 1.6. Hen tăng bạch cầu ái toan
• 1.7. Hen không tăng bạch cầu ái toan
• 1.8. Tăng phản ứng đường thở
• 1.9. Thay đổi cơ trơn phế quản
• 1.10. Tắc nghẽn đường thở
• 1.11. Tái tạo lại cấu trúc đường thở
• 1.12. Sinh tổng hợp Oxide nitric
• 1.13. Nguồn gốc của NO tại phế quản
• 1.14. Nguồn gốc của NO tại phế nang
• 1.15. Mô hình khí động học của NO trong khí thở
• 1.16. Tác dụng sinh lý của Oxide nitric
• 1.17. Phương pháp đo nồng độ Oxide nitric khí thở ra
• 1.18. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ Oxide nitric
• 1.19. Chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn
• 1.20. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen theo GINA 2015
• 1.21. Khuyến cáo chẩn đoán hen theo nồng độ FeNO
• 1.22. Kiểm soát hen
• 1.23. Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015
• 1.24. Đánh giá kiểm soát hen theo ACT
• 1.25. Kiểm soát hen theo nồng độ FeNO
• 1.26. Một số nghiên cứu về nồng độ Oxide nitric khí thở ra tại Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Địa điểm nghiên cứu
• 2.3. Thời gian nghiên cứu
• 2.4. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
• 2.5. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.6. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn
• 2.7. Các xét nghiệm cận lâm sàng
• 2.8. Phương pháp nghiên cứu
• 2.9. Thiết kế nghiên cứu
• 2.10. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.11. Các biến số nghiên cứu
• 2.12. Xử lý số liệu
• 2.13. Đạo đức nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm về chức năng hô hấp
• 3.3. Đặc điểm Oxide nitric khí thở ra của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.4. Phân bố các nhóm kiểu hình hen
• 3.5. Mối liên quan giữa nồng độ NO đường thở (FeNO và CANO) với một số đặc điểm cận lâm sàng
• 3.6. Mối liên quan giữa FeNO và CANO
• 3.7. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide Nitric với chỉ số FEV1
• 3.8. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide nitric và bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi
• 3.9. Đánh giá kiểm soát hen
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 4.2. Giá trị Oxide nitric khí thở ra. Kiểu hình hen phế quản
• 4.3. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide nitric khí thở ra và một số đặc điểm cận lâm sàng
• 4.4. Đánh giá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Kiểm soát hen và oxit nitric khí thở ra

Nghiên cứu tập trung vào hiệu quả kiểm soát hen bằng cách sử dụng oxit nitric (NO) trong khí thở ra (FeNO) ở trẻ em trên 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Kiểm soát hen là mục tiêu chính trong điều trị hen suyễn, đặc biệt ở trẻ em, nơi việc đánh giá chính xác tình trạng bệnh là thách thức. Oxit nitric được coi là chất chỉ điểm sinh học quan trọng, phản ánh tình trạng viêm đường thở. Nghiên cứu này nhấn mạnh vai trò của FeNO trong việc đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi kiểm soát hen.

1.1. Vai trò của oxit nitric trong kiểm soát hen

Oxit nitric (NO) là một phân tử được sản xuất bởi tế bào biểu mô đường thở, phản ánh tình trạng viêm. Nồng độ NO trong khí thở ra (FeNO) tăng cao ở bệnh nhân hen suyễn, đặc biệt ở trẻ em. FeNO được sử dụng như một công cụ không xâm lấn để đánh giá kiểm soát hen và đáp ứng điều trị. Nghiên cứu chỉ ra rằng FeNO có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán hen, giúp theo dõi hiệu quả của corticosteroid dạng hít.

1.2. Ứng dụng FeNO trong lâm sàng

FeNO được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng để đánh giá kiểm soát hen ở trẻ em. Nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy FeNO giúp phân biệt giữa hen kiểm soát và không kiểm soát. Điều này hỗ trợ bác sĩ trong việc điều chỉnh phác đồ điều trị, đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu. FeNO cũng giúp dự đoán nguy cơ tái phát cơn hen cấp, đặc biệt ở trẻ em có cơ địa dị ứng.

II. Đặc điểm hen suyễn ở trẻ em trên 5 tuổi

Nghiên cứu tập trung vào hen suyễn ở trẻ em trên 5 tuổi, một nhóm tuổi có đặc điểm lâm sàng và sinh bệnh học riêng biệt. Hen suyễn ở trẻ em thường liên quan đến cơ địa dị ứng và viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan. Nghiên cứu này phân tích các kiểu hình hen khác nhau và mối liên quan giữa nồng độ FeNO với các đặc điểm cận lâm sàng như FEV1, số lượng bạch cầu ái toan và nồng độ IgE.

2.1. Kiểu hình hen và cơ địa dị ứng

Hen suyễn ở trẻ em được phân loại thành các kiểu hình hen khác nhau, bao gồm hen tăng bạch cầu ái toan và hen không tăng bạch cầu ái toan. Nghiên cứu chỉ ra rằng trẻ em có cơ địa dị ứng thường có nồng độ FeNO cao hơn, phản ánh tình trạng viêm đường thở nghiêm trọng hơn. Điều này giúp xác định nhóm trẻ có nguy cơ cao cần điều trị tích cực hơn.

2.2. Mối liên quan giữa FeNO và các chỉ số cận lâm sàng

Nghiên cứu tìm thấy mối tương quan chặt chẽ giữa nồng độ FeNO và các chỉ số cận lâm sàng như FEV1, số lượng bạch cầu ái toan và nồng độ IgE. FeNO cao thường đi kèm với giảm FEV1 và tăng bạch cầu ái toan, phản ánh tình trạng viêm đường thở nghiêm trọng. Điều này khẳng định vai trò của FeNO trong đánh giá mức độ nặng của hen và hiệu quả điều trị.

III. Nghiên cứu y học và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu này là một phần của nghiên cứu y học nhằm cải thiện hiệu quả điều trị hen suyễn ở trẻ em. Việc sử dụng oxit nitric trong khí thở ra (FeNO) như một công cụ chẩn đoán và theo dõi đã mang lại nhiều lợi ích trong thực tiễn lâm sàng. Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Nhi Trung ương, một cơ sở y tế hàng đầu tại Việt Nam, đã cung cấp dữ liệu quan trọng về kiểm soát hen ở trẻ em.

3.1. Giá trị của nghiên cứu trong thực tiễn

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng khoa học về việc sử dụng FeNO trong kiểm soát hen ở trẻ em. Kết quả nghiên cứu có thể áp dụng rộng rãi trong các cơ sở y tế, giúp cải thiện hiệu quả điều trị và giảm tỷ lệ tái phát cơn hen cấp. Điều này đặc biệt quan trọng trong bối cảnh hen suyễn đang gia tăng ở trẻ em trên toàn cầu.

3.2. Hướng phát triển trong tương lai

Nghiên cứu mở ra hướng phát triển mới trong việc sử dụng các chất chỉ điểm sinh học như FeNO để đánh giá kiểm soát hen. Cần thêm các nghiên cứu dài hạn để xác định vai trò của FeNO trong dự đoán tiến triển bệnh và đáp ứng điều trị. Điều này sẽ góp phần nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân hen suyễn, đặc biệt ở trẻ em.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Hen phế quản (HPQ) là bệnh lý viêm mạn tính của đường hô hấp, đặc trưng bởi các đợt ho, khò khè, khó thở thì thở ra và thở nhanh tái diễn. Theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Sáng kiến Toàn cầu về Hen (GINA), gánh nặng bệnh hen đang gia tăng trên toàn cầu với ước tính đạt khoảng 400 triệu người mắc vào năm 2025. Hàng năm, bệnh hen gây ra khoảng 250.000 ca tử vong, khiến 15 triệu người mất khả năng lao động và dẫn đến 500.000 trường hợp nhập viện, trong đó bệnh nhân dưới 18 tuổi chiếm tỷ lệ 34,6%.

Việc chẩn đoán, điều trị và kiểm soát hen ở trẻ em gặp nhiều rào cản do tính không đồng nhất của các kiểu hình lâm sàng và sự biến thiên đáp ứng điều trị giữa các cá thể. Phương thức theo dõi truyền thống dựa trên triệu chứng lâm sàng và bộ câu hỏi thường mang tính chủ quan, phụ thuộc vào nhận thức của trẻ và người chăm sóc. Trong khi đó, các chỉ số thăm dò chức năng hô hấp (CNHH) như thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên (FEV1) thường biến đổi chậm sau nhiều tháng và không phản ánh trực tiếp mức độ viêm niêm mạc. Mặt khác, các kỹ thuật xâm nhập để định lượng tế bào viêm như sinh thiết phế quản, rửa phế quản phế nang hay phân tích tế bào đờm gặp nhiều khó khăn khi triển khai thường quy ở trẻ nhỏ do gây đau và đòi hỏi trang thiết bị chuyên sâu.

Nồng độ oxide nitric phân suất trong khí thở ra (FeNO) và nồng độ oxide nitric tại phế nang (CANO) là các dấu ấn sinh học không xâm nhập, phản ánh tình trạng viêm đường thở liên quan đến bạch cầu ái toan ở cả đường dẫn khí lớn và đường dẫn khí nhỏ. Tuy nhiên, dữ liệu nghiên cứu về việc kết hợp định lượng FeNO và CANO trong phân loại kiểu hình và theo dõi kiểm soát hen ở trẻ em tại Việt Nam còn hạn chế.

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Đỗ Thị Hạnh, chuyên ngành Nhi khoa (mã số 62720135), thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Nguyễn Thị Diệu Thúy tại Trường Đại học Y Hà Nội năm 2019, giải quyết 3 mục tiêu nghiên cứu cụ thể sau:

1. Xác định kiểu hình hen ở trẻ em trên 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
2. Nhận xét mối tương quan giữa nồng độ NO khí thở ra (FeNO, CANO) với một số đặc điểm cận lâm sàng (FEV1, số lượng bạch cầu ái toan trong máu, nồng độ IgE máu).
3. Đánh giá vai trò của NO khí thở ra trong theo dõi kiểm soát hen ở trẻ trên 5 tuổi.

Nghiên cứu được tiến hành trên nhóm bệnh nhân trẻ em từ trên 5 tuổi mắc hen phế quản và nhóm trẻ khỏe mạnh đối chứng tại Khoa Dị ứng Miễn dịch Khớp và Khoa Điều trị tự nguyện B thuộc Bệnh viện Nhi Trung ương.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án tổng thuật các công trình nghiên cứu dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh, sinh lý bệnh học của oxide nitric và các ứng dụng lâm sàng trong chẩn đoán, phân loại kiểu hình và kiểm soát hen phế quản:

• Dịch tễ học và các yếu tố liên quan: Tại Việt Nam, khảo sát dịch tễ ghi nhận tỷ lệ lưu hành hen toàn quốc là 3,9% (trẻ em chiếm 3,2%, người lớn chiếm 4,3%), với tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là 1,63/1; tỷ lệ mắc có xu hướng tăng từ 2,5% năm 1981 lên 5% năm 2011. Các nghiên cứu quốc tế của Cagney và cộng sự trên 2.020 trẻ tại miền Tây Sydney (Úc) ghi nhận tỷ lệ nam/nữ mắc hen là 1,5/1; Soto-Quiros và cộng sự chỉ ra trẻ nữ thường có triệu chứng hô hấp nặng hơn; nghiên cứu của Simon tại Los Angeles (1999-2000) ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về chủng tộc với tỷ lệ hen ở trẻ da đen là 15,8%, da trắng 7,3%, gốc Á 6% (p < 0,001).
• Cơ chế viêm và kiểu hình đường thở: Douwes và cộng sự, Gibson và cộng sự (nghiên cứu trên 56 người lớn hen dai dẳng ghi nhận 59% trường hợp không tăng bạch cầu ái toan kèm tăng IL-8 và bạch cầu trung tính), Turner và cộng sự chỉ ra rằng hơn 50% bệnh nhân trong đợt hen nặng không có tăng bạch cầu ái toan trong đờm. Sears và cộng sự phân tích mối liên quan giữa cơ địa dị ứng mạt nhà và tình trạng tăng phản ứng đường thở (AHR).
• Cơ sở khí động học của oxide nitric đường thở: Tsoukias và George (1998) thiết lập mô hình hai ngăn mô tả động học của NO trong đường hô hấp, cho phép phân tách toán học giữa dòng NO sinh ra từ biểu mô phế quản (J'awNO) và nồng độ NO ổn định tại phế nang (CANO).
• Giá trị chẩn đoán của FeNO: Nghiên cứu của Smith và cộng sự (2003) tại New Zealand trên 47 bệnh nhân cho thấy độ nhạy của FeNO (>20 ppb) đạt 88% và độ đặc hiệu đạt 79%, cao hơn độ nhạy của các chỉ số hô hấp ký dao động từ 0% đến 47%; Dupont và cộng sự (trên 160 bệnh nhân) xác định FeNO ở ngưỡng 16 ppb có độ đặc hiệu và giá trị dự đoán dương tính trên 90%.
• Vai trò của FeNO trong phân loại kiểu hình và kiểm soát hen: Douglas và cộng sự (trên 94 bệnh nhân) xác định diện tích dưới đường cong ROC của FeNO đạt 0,81 tại điểm cắt 33 ppb trong việc dự đoán đáp ứng với corticosteroid dạng hít (ICS) ở nhóm hen tăng bạch cầu ái toan; Annaïg Ozier (trên 90 bệnh nhân) và Michils (trên 341 bệnh nhân) chỉ ra nồng độ FeNO giảm trên 40% tương ứng với tình trạng hen được kiểm soát tốt; Smith và cộng sự (thử nghiệm lâm sàng trên 97 bệnh nhân) chứng minh phác đồ chỉnh liều theo FeNO giúp giảm liều fluticasone từ 641 µg/ngày xuống 370 µg/ngày (p = 0,003) và giảm số đợt hen nặng từ 0,9 xuống 0,49 đợt/năm; Cano-Garcinuño (trên 149 trẻ 6-14 tuổi) đánh giá mối liên quan giữa FeNO và chức năng thông khí.
• Giá trị của CANO đường dẫn khí xa: Nghiên cứu của Lopez (2012) trên 114 đối tượng ghi nhận CANO ở nhóm hen đạt 5,3 ± 4,9 ppb, cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng 2,2 ± 1,7 ppb (p < 0,001).

Luận án của tác giả Đỗ Thị Hạnh lựa chọn giải quyết khoảng trống nghiên cứu thực tiễn tại Việt Nam: xác lập đồng thời các giá trị FeNO và CANO trên nhóm trẻ em trên 5 tuổi mắc hen, phân tích mối tương quan giữa hai chỉ số này với các dấu ấn sinh học cận lâm sàng (FEV1, bạch cầu ái toan máu, IgE toàn phần) và đánh giá hiệu quả của việc ứng dụng FeNO/CANO trong theo dõi dọc quá trình điều trị dự phòng bằng corticosteroid dạng hít.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết

Luận án dựa trên khung lý thuyết và hướng dẫn chuẩn hóa quốc tế:

• Định nghĩa và phân loại hen: Dựa trên tiêu chuẩn của GINA (2015, 2018), phân loại hen thành các mức độ: nhẹ ngắt quãng, nhẹ dai dẳng, trung bình và nặng; đánh giá kiểm soát hen theo 3 mức (kiểm soát hoàn toàn, kiểm soát một phần, chưa kiểm soát).
• Cơ chế sinh tổng hợp NO: NO được tổng hợp từ L-Arginin dưới sự xúc tác của enzyme NO synthase. Trong phản ứng viêm đường thở mạn tính, enzyme NOS cảm ứng (iNOS hay NOS-2) tại tế bào biểu mô phế quản và tế bào viêm bị kích hoạt, sản xuất lượng lớn NO (tăng từ mức cơ bản 0,05 pl/s/cm² lên 7,4 pl/s/cm² khi có phản ứng viêm). Men iNOS bị ức chế trực tiếp bởi corticosteroid.
• Mô hình khí động học hai ngăn (Tsoukias và George, 1998): Lượng khí NO đo tại miệng ở lưu lượng thở ra $V_E$ được mô tả bằng phương trình:

$$V_{NO} = FeNO \times V_E = CANO \times V_E + J'_{aw}NO$$

Phương trình tuyến tính bậc nhất $y = ax + b$ (trong đó $x = V_E$, $a = CANO$, $b = J'{aw}NO$) cho phép xác định nồng độ NO phế nang (CANO) và tốc độ chuyển vận NO biểu mô đường thở ($J'{aw}NO$) khi đo FeNO ở tối thiểu 3 mức lưu lượng thở ra khác nhau ($V_E \ge 50\text{ mL/s}$).

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc can thiệp điều trị dự phòng theo thời gian.
• Địa điểm và thời gian: Bệnh viện Nhi Trung ương (Hà Nội), hoàn thành và bảo vệ năm 2019.
• Đối tượng nghiên cứu: Trẻ em trên 5 tuổi được chẩn đoán hen phế quản theo tiêu chuẩn GINA 2015, có khả năng thực hiện các kỹ thuật thăm dò hô hấp, và nhóm trẻ khỏe mạnh tương đồng làm nhóm chứng. Luận án áp dụng các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ cụ thể (loại trừ các trường hợp nhiễm trùng hô hấp cấp tính, dị tật bẩm sinh đường thở hoặc không phối hợp thực hiện được nghiệm pháp).
• Các kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu:
  1. Đo nồng độ oxide nitric khí thở ra (FeNO và CANO): Thực hiện bằng phương pháp hóa huỳnh quang theo tiêu chuẩn Hiệp hội Lồng ngực Mỹ (ATS) và Hội Hô hấp Châu Âu (ERS). Duy trì áp lực miệng 5–15 cmH₂O nhằm đóng khẩu cái mềm để ngăn NO từ mũi họng. Lưu lượng chuẩn đo FeNO là 50 ± 5 mL/s; thời gian thở ra tối thiểu 4 giây (đối với trẻ < 12 tuổi) hoặc 6 giây (đối với trẻ $\ge$ 12 tuổi); giai đoạn bình nguyên kéo dài ít nhất 3 giây với độ dao động dưới 10%. Tính toán CANO qua phép đo đa lưu lượng. Kiểm soát nghiêm ngặt các yếu tố gây nhiễu: kiêng thức ăn giàu nitrat trước đo 1 ngày hoặc đo sau ăn 1 giờ, đo cách thời điểm gắng sức ít nhất 1 giờ, không đo ngay sau khi thực hiện hô hấp ký.
  2. Thăm dò chức năng hô hấp (CNHH): Đo hô hấp ký để xác định các chỉ số FEV1, FVC, tỷ số Gaensler (FEV1/FVC), PEF, FEF và thực hiện test hồi phục phế quản sau dùng thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn (SABA).
  3. Xét nghiệm cận lâm sàng: Định lượng số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi, nồng độ kháng thể IgE toàn phần huyết thanh, thực hiện test lẩy da (skin prick test) với các dị nguyên hô hấp phổ biến (như mạt nhà).
  4. Đánh giá kiểm soát hen: Sử dụng bộ câu hỏi ACT (dành cho trẻ $\ge$ 12 tuổi, thang điểm từ 5 đến 25) và bộ câu hỏi C-ACT (dành cho trẻ 4–11 tuổi, gồm 4 câu cho trẻ và 3 câu cho phụ huynh, thang điểm từ 0 đến 27), kết hợp phân loại mức độ kiểm soát lâm sàng theo GINA 2015 và theo dõi số lần sử dụng SABA hàng tháng cùng liều ICS trung bình.
• Xử lý số liệu: Số liệu được phân tích bằng các phần mềm thống kê y học chuyên dụng; tính toán các giá trị trung bình, độ lệch chuẩn, phân tích đường cong ROC để xác định diện tích dưới đường cong (AUC), độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị dự đoán; phân tích mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ oxide nitric với FEV1, số lượng bạch cầu ái toan, nồng độ IgE máu và điểm ACT.
• Đạo đức nghiên cứu: Đề tài được thông qua bởi Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học, có sự đồng thuận tự nguyện của gia đình và người giám hộ của bệnh nhi.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương này trình bày toàn diện hệ thống lý thuyết về hen phế quản trẻ em, bao gồm khái niệm, dịch tễ học, các yếu tố nguy cơ (giới, chủng tộc, cơ địa dị ứng), cơ chế sinh bệnh học (viêm qua trung gian bạch cầu ái toan, viêm không qua trung gian bạch cầu ái toan, tăng phản ứng đường thở, biến đổi cơ trơn và tái cấu trúc đường thở). Chương 1 tập trung làm rõ sinh lý bệnh học của oxide nitric, mô hình hai ngăn Tsoukias - George, nguyên lý kỹ thuật đo hóa huỳnh quang, các yếu tố nhân trắc học và môi trường ảnh hưởng đến FeNO.

Đồng thời, tác giả tổng thuật các khuyến cáo chẩn đoán và kiểm soát hen theo GINA, khuyến cáo của ATS (2011) và hướng dẫn của Tây Ban Nha về ngưỡng FeNO ở trẻ em.

Test chẩn đoán	Độ nhạy (%)	Độ đặc hiệu (%)	Giá trị dự đoán dương tính (%)	Giá trị dự đoán âm tính (%)
FeNO > 20 ppb (lưu lượng 50 mL/s)	88	79	70	92
Bạch cầu ái toan trong đờm > 3%	86	88	80	92
FEV1/FVC < 80%	47	80	57	73
FEV1/FVC < 70%	35	100	100	73
FEV1 < 90% giá trị dự đoán	35	93	75	72
FEV1 < 80% giá trị dự đoán	29	100	100	71
Cải thiện PEF sau steroid > 15%	24	100	100	69
FEV1 cải thiện sau dùng steroid > 15%	12	100	100	66
Thay đổi lưu lượng đỉnh > 20%	0	100	Không áp dụng	70

Bảng 1: So sánh giá trị chẩn đoán của các test thăm dò trong hen phế quản (Nguồn: Trích dẫn tổng thuật số liệu của Smith và cộng sự, 2003 tại New Zealand trên 47 bệnh nhân).

Bên cạnh đó, chương 1 đối chiếu hướng dẫn sử dụng nồng độ FeNO trong phân loại và xử trí hen trẻ em theo khuyến cáo tại Tây Ban Nha:

Mục đích	FeNO < 20 ppb	FeNO 20–35 ppb	FeNO > 35 ppb
Chẩn đoán hen (triệu chứng $\ge$ 6 tuần)	Không chẩn đoán hen tăng bạch cầu ái toan; cân nhắc chẩn đoán khác; điều trị ICS không hiệu quả.	Đánh giá lại các triệu chứng lâm sàng; tiếp tục theo dõi nồng độ FeNO.	Tình trạng viêm tăng bạch cầu ái toan; có hiệu quả khi sử dụng ICS.
Kiểm soát hen (có triệu chứng ho, khò khè, khó thở)	Cân nhắc chẩn đoán khác; ICS không hiệu quả hoặc kháng corticosteroid.	Phơi nhiễm tác nhân dị ứng; liều ICS chưa phù hợp; tuân thủ kém hoặc kỹ thuật xịt chưa đúng.	Phơi nhiễm tác nhân dị ứng; tuân thủ kém hoặc kỹ thuật xịt chưa đúng; liều ICS chưa phù hợp; có nguy cơ cơn hen nặng; kháng corticosteroid.
Kiểm soát hen (không có triệu chứng)	Liều ICS phù hợp; tuân thủ điều trị tốt; có thể giảm liều ICS.	Liều ICS phù hợp; tuân thủ điều trị tốt; tiếp tục theo dõi nồng độ FeNO.	Ngưng điều trị hoặc giảm liều ICS có thể gây tái phát; tuân thủ kém hoặc kỹ thuật xịt thuốc chưa đúng.

Bảng 2: Khuyến cáo chẩn đoán và theo dõi kiểm soát hen theo nồng độ FeNO ở trẻ em (Nguồn: Hướng dẫn tại Tây Ban Nha trích trong luận án).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng:

• Lựa chọn đối tượng trẻ em trên 5 tuổi mắc hen phế quản tại Bệnh viện Nhi Trung ương dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán GINA 2015, có đầy đủ dữ liệu lâm sàng và xét nghiệm.
• Thiết lập quy trình đo nồng độ oxide nitric khí thở ra (FeNO và CANO) bằng máy đo quang hóa học, tuân thủ các bước hiệu chuẩn máy, kiểm soát tốc độ dòng thở ra ở mức 50 mL/s cho FeNO và đo đa lưu lượng để giải phương trình hai ngăn tính toán CANO.
• Mô tả quy trình đo chức năng thông khí bằng máy hô hấp ký kế chuẩn, ghi nhận đường cong lưu lượng - thể tích trước và sau nghiệm pháp hồi phục phế quản.
• Quy trình lấy mẫu máu xét nghiệm xác định bạch cầu ái toan tuyệt đối và định lượng nồng độ IgE toàn phần; quy trình thực hiện test lẩy da với các panel dị nguyên hô hấp.
• Thiết kế các giai đoạn theo dõi dọc bệnh nhân trong quá trình điều trị dự phòng bằng ICS: đánh giá mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015, chấm điểm kiểm soát theo bộ câu hỏi ACT và C-ACT, ghi nhận số lần dùng thuốc cắt cơn SABA và đánh giá sự thay đổi của các thông số FeNO, CANO, CNHH qua các mốc thời gian điều trị.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả thu được qua hệ thống các bảng và biểu đồ số liệu:

• Đặc điểm đối tượng nghiên cứu: Phân bố lứa tuổi, tuổi khởi phát hen, phân loại thể trạng theo chỉ số khối cơ thể (BMI), tỷ lệ tiền sử dị ứng gia đình và bản thân, đặc điểm phản ứng test lẩy da với dị nguyên hô hấp và cơ cấu mức độ nặng của hen phế quản ban đầu.
• Đặc điểm chức năng hô hấp: Giá trị trung bình và phân bố của các thông số FEV1, FVC, chỉ số Gaensler, PEF, FEF 25-75 theo từng mức độ nặng của bệnh hen.
• Đặc điểm oxide nitric khí thở ra: Nồng độ FeNO và CANO ở nhóm trẻ mắc hen phế quản so với nhóm trẻ khỏe mạnh; xác định diện tích dưới đường cong ROC của FeNO và CANO trong phân biệt bệnh nhân hen; sự thay đổi nồng độ FeNO và CANO tương ứng với các mức độ nặng của bệnh.
• Phân bố các kiểu hình hen: Xác định tỷ lệ các kiểu hình hen (hen tăng bạch cầu ái toan - EA, hen không tăng bạch cầu ái toan - NEA) theo tuổi khởi phát bệnh, mức độ nặng, số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi, nồng độ FeNO, CANO, chỉ số FEV1 và nồng độ IgE huyết thanh.
• Mối liên quan và tương quan cận lâm sàng: Đánh giá mối tương quan giữa FeNO và CANO; mối tương quan giữa nồng độ oxide nitric (FeNO, CANO) với FEV1, chỉ số Gaensler, số lượng bạch cầu ái toan máu ngoại vi, nồng độ IgE máu và BMI.
• Đánh giá hiệu quả kiểm soát hen trong theo dõi điều trị dự phòng: Ghi nhận sự biến thiên số trẻ tham gia theo dõi, sự giảm số lần sử dụng SABA trung bình hàng tháng, tỷ lệ kiểm soát hen phân loại theo GINA 2015, diễn biến điểm số ACT/C-ACT trung bình và phân mức kiểm soát qua các thời điểm điều trị. Đồng thời, chương này phân tích sự thay đổi của các giá trị CNHH và nồng độ FeNO/CANO trong quá trình điều trị dự phòng, liều ICS trung bình sử dụng, mối tương quan giữa FeNO/CANO với điểm ACT, và tỷ lệ đạt kiểm soát hoàn toàn theo từng phân nhóm nồng độ FeNO, CANO và bạch cầu ái toan máu.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 phân tích, so sánh các kết quả nghiên cứu với các công trình công bố trong nước và quốc tế:

• Đặc điểm lâm sàng và nhân trắc học: Phân tích ảnh hưởng của tuổi khởi phát, thể trạng BMI và tiền sử dị ứng đối với diễn biến hen ở trẻ em trên 5 tuổi.
• Giá trị của FeNO và CANO trong phản ánh viêm đường thở: Luận giải về sự gia tăng có ý nghĩa của FeNO và CANO ở trẻ hen so với nhóm chứng; phân tích giá trị của CANO như một chỉ số độc lập phản ánh tổn thương viêm tại hệ thống đường dẫn khí nhỏ và phế nang - khu vực thường bị bỏ sót khi chỉ thăm dò bằng hô hấp ký hoặc đo FeNO đơn thuần.
• Mối liên quan giữa oxide nitric và các chỉ điểm sinh học: Bàn luận về mối tương quan thuận giữa FeNO, CANO với số lượng bạch cầu ái toan máu ngoại vi và nồng độ IgE huyết thanh, qua đó khẳng định vai trò của NO khí thở ra trong việc nhận diện kiểu hình viêm Th2/tăng bạch cầu ái toan; phân tích mối quan hệ giữa nồng độ NO với các chỉ số tắc nghẽn thông khí (FEV1, chỉ số Gaensler).
• Giá trị của oxide nitric trong theo dõi kiểm soát hen và điều chỉnh điều trị: Đối chiếu tính tương thích giữa đánh giá kiểm soát hen bằng triệu chứng lâm sàng (GINA, ACT) với sự suy giảm nồng độ FeNO/CANO sau điều trị dự phòng bằng ICS; luận giải vai trò của FeNO trong việc hỗ trợ tối ưu hóa liều lượng ICS, giảm thiểu việc lạm dụng corticosteroid liều cao và dự báo sớm nguy cơ mất kiểm soát hoặc bùng phát đợt cấp ở trẻ em.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án mang lại các đóng góp cụ thể về mặt lý luận khoa học và thực tiễn lâm sàng:

• Đóng góp về mặt lý luận:
  1. Cung cấp hệ thống dữ liệu thực nghiệm về nồng độ oxide nitric khí thở ra ở cả đường dẫn khí lớn (FeNO) và đường dẫn khí nhỏ/phế nang (CANO) trên đối tượng bệnh nhi hen phế quản trên 5 tuổi tại Việt Nam.
  2. Làm sáng tỏ mối tương quan sinh học giữa các chỉ số NO đường thở với các dấu ấn miễn dịch - dị ứng (bạch cầu ái toan máu, IgE toàn phần) và các thông số huyết động - thông khí hô hấp (FEV1, chỉ số Gaensler), củng cố cơ sở lý luận về phân loại kiểu hình hen (hen tăng bạch cầu ái toan và hen không tăng bạch cầu ái toan) ở trẻ em.
• Đóng góp về mặt thực tiễn:
  1. Xác định giá trị thực hành của nghiệm pháp đo FeNO và CANO như một công cụ chẩn đoán không xâm nhập, hỗ trợ đắc lực cho các thăm dò chức năng thông khí truyền thống trong phát hiện sớm và phân loại mức độ nặng bệnh hen ở trẻ em.
  2. Chứng minh hiệu quả của việc ứng dụng FeNO và CANO trong theo dõi dọc đáp ứng điều trị dự phòng bằng corticosteroid dạng hít (ICS), giúp bác sĩ lâm sàng đánh giá khách quan mức độ kiểm soát viêm niêm mạc, kiểm tra sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân và cung cấp cơ sở để điều chỉnh liều ICS hợp lý.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Dựa trên phạm vi và nội dung được trình bày trong luận án:

• Hạn chế:
  • Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm nhi khoa tuyến cuối (Bệnh viện Nhi Trung ương), tập trung vào nhóm trẻ em trên 5 tuổi có khả năng phối hợp thực hiện kỹ thuật thở ra chuẩn hóa theo yêu cầu của máy đo; chưa bao phủ nhóm trẻ dưới 5 tuổi (đối tượng gặp khó khăn khi thực hiện nghiệm pháp thở ra chủ động).
  • Nghiên cứu tập trung vào các dị nguyên hô hấp và các chỉ điểm sinh học viêm phổ biến, chưa mở rộng phân tích các chỉ điểm sinh học phân tử chuyên sâu khác trong dịch rửa phế quản do tính chất không xâm nhập của đề tài.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn nhằm chuẩn hóa khoảng giá trị tham chiếu FeNO và CANO cho trẻ em Việt Nam ở các vùng dịch tễ khác nhau.
  • Tiếp tục nghiên cứu theo dõi dài hạn vai trò của CANO trong tiên lượng các đợt kịch phát hen nặng và tổn thương đường thở nhỏ không hồi phục ở trẻ em.

---

Giá trị tham khảo

Luận án có giá trị tham khảo chuyên môn đối với:

• Bác sĩ chuyên khoa Nhi, Hô hấp và Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng: Cung cấp hướng dẫn thực hành về quy trình kỹ thuật đo FeNO/CANO, cách diễn giải kết quả nồng độ oxide nitric kết hợp với điểm số ACT và phân loại GINA để tối ưu hóa phác đồ điều trị dự phòng hen trẻ em.
• Học viên sau đại học, nghiên cứu sinh và giảng viên y khoa: Là tài liệu tham khảo có hệ thống về cơ sở sinh lý bệnh học đường thở, mô hình động học hai ngăn của NO và phương pháp thiết kế nghiên cứu đánh giá dấu ấn sinh học không xâm nhập trong bệnh lý hô hấp mạn tính.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Mô hình khí động học hai ngăn của Tsoukias và George (1998) giải thích sự tạo thành NO khí thở ra như thế nào?

Mô hình hai ngăn phân định nồng độ NO đo được tại miệng là tổng hợp của hai nguồn: nồng độ NO từ phế nang ($CANO$) đi vào luồng khí và lượng NO tích tụ bổ sung từ biểu mô phế quản ($J'{aw}NO$) trong suốt chiều dài đường dẫn khí. Mô hình được biểu diễn qua phương trình tuyến tính bậc nhất $V{NO} = FeNO \times V_E = CANO \times V_E + J'{aw}NO$. Để tính toán được $CANO$ và $J'{aw}NO$, nghiệm pháp yêu cầu đo FeNO ở tối thiểu 3 mức lưu lượng thở ra ($V_E$) khác nhau với $V_E \ge 50\text{ mL/s}$.

2. Theo khuyến cáo của ATS (2011), các ngưỡng nồng độ FeNO ở trẻ em có ý nghĩa lâm sàng như thế nào?

Theo Hiệp hội Lồng ngực Mỹ (ATS 2011):

• FeNO < 20 ppb: Chỉ ra tình trạng viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan và ít có khả năng đáp ứng với liệu pháp điều trị bằng corticosteroid.
• FeNO > 35 ppb: Chỉ ra tình trạng viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan và dự báo có đáp ứng tốt với điều trị bằng corticosteroid.
• FeNO từ 20–35 ppb: Vùng trung gian, cần kết hợp đánh giá các biểu hiện lâm sàng, tiền sử dị ứng và theo dõi động thái thay đổi nồng độ NO.

3. Bộ công cụ ACT và C-ACT được phân chia và tính điểm như thế nào trong đánh giá kiểm soát hen ở trẻ em?

Bộ công cụ kiểm soát hen được phân định theo lứa tuổi:

• Trẻ $\ge$ 12 tuổi (bảng ACT): Gồm 5 câu hỏi phỏng vấn trực tiếp trẻ, mỗi câu từ 1–5 điểm (tổng điểm từ 5 đến 25). Điểm < 20 là chưa kiểm soát, 20–24 điểm là kiểm soát tốt, 25 điểm là kiểm soát hoàn toàn.
• Trẻ 4–11 tuổi (bảng C-ACT): Gồm 7 câu hỏi (4 câu đầu dành cho trẻ chấm từ 0–3 điểm, 3 câu sau dành cho cha mẹ chấm từ 0–5 điểm; tổng điểm tối đa là 27). Tổng điểm < 19 phản ánh tình trạng hen chưa được kiểm soát, từ 20–27 điểm phản ánh tình trạng hen đang được kiểm soát tốt.

4. Những yếu tố nào có thể làm sai lệch kết quả đo nồng độ FeNO cần được kiểm soát trong nghiên cứu?

Các yếu tố ảnh hưởng gồm:

• Yếu tố nhân trắc: Chiều cao có tương quan thuận rõ rệt với FeNO (chiều cao tăng từ 120 cm lên 180 cm có thể làm tăng FeNO từ 7 ppb lên 14 ppb); tuổi có tương quan thuận ở trẻ em.
• Yếu tố ngoại lai và sinh lý: Khói thuốc lá làm giảm FeNO từ 40–60%; thức ăn giàu nitrat (như cải bó xôi, xà lách) làm tăng FeNO đáng kể (ăn 200g cải bó xôi có thể làm tăng FeNO gấp 1,5 lần kéo dài 15 giờ); gắng sức thể lực làm giảm FeNO khoảng 10% ngay sau vận động; đo chức năng hô hấp trước khi đo FeNO có thể làm giảm nồng độ FeNO khoảng 10% trong 5–10 phút; nhiễm virus đường hô hấp làm tăng FeNO. Do đó, cần tuân thủ khoảng cách thời gian và điều kiện đo chuẩn hóa.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Đỗ Thị Hạnh đã thực hiện nghiên cứu chuyên sâu về giá trị của oxide nitric khí thở ra (FeNO và CANO) trong việc phân loại kiểu hình và theo dõi kiểm soát hen phế quản ở trẻ em trên 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Kết quả nghiên cứu làm sáng tỏ mối liên quan chặt chẽ giữa các chỉ số NO đường thở với số lượng bạch cầu ái toan máu, nồng độ IgE và các thông số chức năng hô hấp. Công trình khẳng định vai trò của FeNO và CANO như các dấu ấn sinh học không xâm nhập có độ tin cậy cao, hỗ trợ đắc lực cho việc chẩn đoán, đánh giá mức độ kiểm soát và tối ưu hóa điều trị dự phòng hen phế quản ở trẻ em.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN 1. Khái niệm hen phế quản Hen phế quản là một bệnh lý đa dạng. Hàng năm, chương trình phòng chống hen toàn cầu (GINA) đều cập nhật về định nghĩa, các thăm dò trong HPQ cũng như phác đồ điều trị. GINA 2018 định nghĩa HPQ là bệnh lý không đồng nhất, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính đường thở.

Bệnh nhân có tiền sử có các triệu chứng hô hấp như khò khè, thở nhanh, nặng ngực, ho thay đổi theo thời gian và cường độ cùng với sự hạn chế thông khí thở ra dao động [11]. Biểu hiện các triệu chứng lâm sàng và mức độ nặng của bệnh thay đổi ở từng bệnh nhân HPQ, thể hiện tính không đồng nhất của bệnh và gây khó khăn trong việc thống nhất chẩn đoán, tiên lượng và điều trị HPQ, đặc biệt ở trẻ em. Dịch tễ học hen phế quản Tần suất mắc hen khác nhau ở mỗi nước trên thế giới, có thể thay đổi từ 2% ở Tartu (Estonia) đến 11,9% ở Melboume (Australia) [12]. Theo báo cáo của GINA, trên toàn thế giới có khoảng 300 triệu người mắc bệnh hen vào năm 2004, ước tính sẽ có khoảng 400 triệu bệnh nhân hen vào năm 2025, với tỷ lệ khoảng 1 bệnh nhân tử vong do hen trong tổng số 250 người chết mỗi năm [13].

Hen được xem là bệnh hô hấp mạn tính phổ biến nhất ở trẻ em. Trong những năm gần đây bệnh có xu hướng gia tăng ở lứa tuổi trẻ em và thanh thiếu niên, đặc biệt ở những nước có thu nhập trung bình-thấp. Hen là một trong những nguyên nhân chính gây tình trạng nhập viện ở trẻ dưới 5 tuổi [14]. Có mối liên quan mật thiết giữa cơ địa dị ứng và bệnh hen, khoảng 60% trẻ học đường mắc bệnh hen có dị ứng với mạt nhà, lông các vật nuôi trong nhà.

Các dị nguyên trong nhà là nguyên nhân chính gây khởi phát cơn hen 4 nặng [15]. Trẻ có cơ địa dị ứng biểu hiện trước 5 tuổi tăng nguy cơ hen dai dẳng ở lứa tuổi thanh thiếu niên [16]. Tại Việt Nam, khảo sát tỷ lệ mắc hen trên cả nước thấy độ lưu hành HPQ là 3,9%; trẻ em là 3,2%; người lớn là 4,3%. Tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là 1,63/1 và ở người lớn là 1,24/1.

Độ lưu hành hen cao nhất ở Nghệ An (6,9%) và thấp nhất ở Bình Dương (1,5%). Tỉ lệ mắc HPQ đã tăng gấp đôi trong hơn 20 năm qua, từ 2,5% năm 1981 đến 5% vào năm 2011 [17]. Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản Có rất nhiều yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến tiến triển bệnh hen ở trẻ em. Sự tương tác giữa kiểu gen và môi trường tác động lên quá trình đáp ứng miễn dịch trong những năm đầu đời đóng vai trò then chốt trong sự phát triển của hen ở trẻ em.

+ Giới: Cagney và cộng sự nghiên cứu trên 2020 trẻ trong độ tuổi 5-14 tuổi ở miền Tây Sydney- Australia thấy rằng HPQ gặp nhiều ở nam hơn nữ, với tỷ lệ nam/nữ là 1,5/1 [18]. Soto-Quiros và cộng sự nghiên cứu trẻ độ tuổi 6-7 tuổi, trẻ có tiền sử khò khè, trẻ đang khò khè và trẻ được chẩn đoán hen phế quản đều gặp tỷ lệ nam nhiều hơn nữ nhưng trẻ nữ thường có các triệu chứng của đường hô hấp nặng hơn so với trẻ nam [19]. + Chủng tộc: Một số chủng tộc có khả năng mắc hen nhiều hơn các chủng tộc khác. Simon nghiên cứu tần suất mắc hen ở trẻ nhỏ tại Los Angeles từ năm 1999-2000 cho thấy tỷ lệ mắc hen cao nhất ở trẻ da đen (15,8%), trẻ em da trắng (7,3%), trẻ có nguồn gốc Châu Á (6%), trẻ có nguồn gốc Châu Mỹ La Tinh (3,9%) với p<0,001 [20].

+ Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng là yếu tố tiên đoán cho sự tiến triển của bệnh hen. Trẻ có nguy cơ mắc hen thường có tiền sử bản thân hoặc gia đình mắc các bệnh dị ứng như chàm, viêm mũi dị ứng, tăng nồng độ IgE đặc hiệu với các tác nhân gây dị ứng [21]. Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản Với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, ngày nay các nhà khoa học đã giải thích được cơ chế sinh bệnh học phức tạp của HPQ. Hen là bệnh được đặc trưng bởi tình trạng viêm và thay đổi cấu trúc đường thở, tăng phản ứng đường thở gây hậu quả hạn chế và tắc nghẽn sự lưu thông khí.

Viêm đường thở Viêm đường thở biểu hiện ở cả hen dị ứng và không dị ứng, cũng như ở tất cả các mức độ của hen [22]. Câu hỏi được đặt ra là những cá thể hen ở các mức độ nặng khác nhau có tình trạng viêm giống nhau không? Ở người hen phế quản, viêm đường thở được mô tả bởi sự tập trung bất thường của bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân, lympho bào, tế bào mast, bạch cầu ưa kiềm, đại thực bào, các tế bào đuôi gai, nguyên bào sợi cơ ở thành phế quản. Các kiểu hình viêm khác nhau được đặc trưng bởi sự có mặt của một số loại tế bào viêm khác nhau, đặc biệt là bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân trung tính. Các nghiên cứu về mô bệnh học đã chia ra có ít nhất hai loại viêm đường thở trong hen phế quản là viêm có tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen tăng bạch cầu ái toan) và viêm không tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen không tăng bạch cầu ái toan) [23].

Hen tăng bạch cầu ái toan (EA- Eosinophil asthma) Bạch cầu ái toan là tế bào viêm đặc trưng trong viêm đường thở của HPQ. Bạch cầu ái toan có khả năng tiết ra các cytokin tiền viêm khác nhau và các chất trung gian có vai trò quan trọng trong tiến triển của quá trình viêm. Đó là các protein hạt cơ bản hoạt động với tính chất giống enzyme, các chemokine, fibrogen, leucotrienes, yếu tố tăng trưởng, các chất trung gian lipid [cystein, LTC(4)/D(4)/E(4)] đóng vai trò chính trong cơ chế sinh bệnh học của hen và các tình trạng viêm dị ứng [24]. 6 Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh bạch cầu ái toan kích thích sự giải phóng các chất trung gian gây viêm làm co thắt cơ trơn đường thở, tăng phản ứng phế quản, phá hủy biểu mô phế quản, tắc nghẽn sự lưu thông khí.

Các nghiên cứu đã tìm thấy bằng chứng sự có mặt của bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi, đờm, dịch rửa phế quản, mô đường thở ở bệnh nhân HPQ. Bạch cầu ái toan tăng trong đờm ở bệnh nhân hen dai dẳng và trong đợt cấp của trẻ HPQ so với trẻ khỏe mạnh, quá trình tăng này duy trì trong suốt thời gian của đợt hen cấp và giảm đi sau hai tuần khi trẻ đã ổn định. Số lượng bạch cầu ái toan trong dịch rửa phế quản có ý nghĩa trong việc đánh giá tình trạng hen dị ứng ở trẻ em [23]. Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong bệnh học của hen.

Xác định số lượng bạch cầu ái toan trong đờm có ý nghĩa trong chẩn đoán hen, đánh giá mức độ nặng của hen và tình trạng kiểm soát hen. Hen không tăng bạch cầu ái toan (NEA – Non-eosinophil asthma) Hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi triệu chứng lâm sàng và tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện bạch cầu ái toan tại đường thở. Theo Douwes và cộng sự, có khoảng 50% các trường hợp hen có tình trạng viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan. NEA có thể gặp trong tất cả các mức độ của hen [25].

Gibson và cộng sự nghiên cứu viêm đường thở trên 56 người lớn hen dai dẳng nhận thấy có 59% các trường hợp viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan. Hơn nữa quan sát cũng nhận thấy tăng số lượng bạch cầu trung tính và IL-8 trong đờm ở bệnh nhân hen không tăng bạch cầu ái toan [26]. Turner và cộng sự thấy rằng trong suốt đợt hen nặng, khoảng hơn một nửa bệnh nhân không tăng số lượng bạch cầu ái toan trong đờm. Ở người lớn, NEA thường phối hợp với tăng bạch cầu trung tính và phản ứng viêm cấp liên quan với số lượng các cytokine như IL-8, TNF-α đóng vai trò quan trọng 7 trong sự thâm nhiễm và hoạt hóa bạch cầu trung tính tại đường thở.

Bệnh nhân hen nặng thường có tăng cao bạch cầu trung tính trong đờm và trong mẫu sinh thiết phế quản. Sự tập trung của bạch cầu trung tính trong dịch rửa phế quản ở bệnh nhân hen nặng cao hơn so với bệnh nhân hen mức độ nhẹ hoặc trung bình [27]. Khoảng một phần ba trẻ em mắc hen và hơn một nửa trẻ em dưới 12 tháng khò khè có tỷ lệ bạch cầu trung tính cao trên 10% trong dịch rửa phế quản, là dấu hiệu phản ánh tình trạng nặng. Những trẻ lớn hen mức độ nặng, đáp ứng kém với điều trị bằng corticosteroid có liên quan với tình trạng NEA, không thấy xuất hiện bạch cầu ái toan trong đờm.

Ngày nay, cơ chế của hen không tăng bạch cầu ái toan vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ. Các nghiên cứu gợi ý rằng có sự thâm nhiễm của các tế bào mast trong cơ trơn đường thở hay cơ chế thần kinh có thể giải thích phần nào cơ chế của tăng phản ứng đường thở trong hen không tăng bạch cầu ái toan. Tăng phản ứng đường thở (AHR-Airway hyperresponsiveness) Tăng phản ứng đường thở được chấp nhận là một đặc tính của hen phế quản. AHR là một tiêu chuẩn trong chẩn đoán hen nhưng không phải tất cả bệnh nhân có AHR đều mắc hen.

Nghiên cứu trên 2363 trẻ em lứa tuổi học đường từ 8-11 tuổi ở Australia làm test khí dung với histamin, có 6,7% trẻ có AHR mà không có triệu chứng hoặc được chẩn đoán hen trước đó. AHR có thể biểu hiện ở các bệnh khác như viêm mũi dị ứng, béo phì. Có khoảng 5,6% trẻ em được chẩn đoán hen không có biểu hiện tăng phản ứng đường thở [28]. Các nghiên cứu thấy rằng có nhiều yếu tố có thể góp phần làm tiến triển AHR ở trẻ em.

Cơ địa dị ứng là yếu tố chính gây AHR ở trẻ có hoặc không có tiền sử khò khè hay hen phế quản. Sears đã chỉ ra mối liên quan giữa cơ địa dị ứng và AHR, đặc biệt ở những trẻ nhậy cảm với mạt nhà [29]. 8 Cơ chế của tăng phản ứng đường thở chưa rõ ràng, AHR thoáng qua có thể khác biệt với AHR dai dẳng, AHR có thể làm giảm khẩu kính đường thở, dầy thành các phế quản, phế nang, tăng tính thấm đường thở.