Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu hiệu quả giảm đau đường ngoài màng cứng ngực do bệnh nhân tự điều khiển bằng ropivacain kết hợp fentanyl sau phẫu thuật mở vùng bụng

Tài liệu Hiệu quả giảm đau ngoài màng cứng ngực bằng ropivacain và fentanyl sau tổng hợp lý thuyết và thực hành, phục vụ học tập ngành

• Tác giả: Trần Hoài Nam
• Người hướng dẫn: TS. Hoàng Văn Chương
• Trường học: Viện Nghiên Cứu Khoa Học Y Dược Lâm Sang 108
• Chuyên ngành: Gây Mê Hồi Sức
• Đề tài: Nghiên Cứu Hiệu Quả Giảm Đau Đường Ngoài Màng Cứng Ngực Do Bệnh Nhân Tự Điều Khiển Bằng Ropivacain Kết Hợp Fentanyl Sau Phẫu Thuật Mở Vùng Bụng
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1.1. Đau sau phẫu thuật mở vùng bụng
• 1.1.1. Đại cương về đau sau mổ
• 1.1.2. Cơ chế gây đau sau phẫu thuật mở vùng bụng
• 1.1.3. Đau có nguồn gốc từ thành bụng
• 1.1.4. Thần kinh chi phối cảm giác trên thành bụng
• 1.1.5. Ảnh hưởng của đau sau phẫu thuật mở vùng bụng
• 1.1.5.1. Chức năng vận động
• 1.1.5.2. Tác động lên hệ hô hấp
• 1.2. Các phương pháp giảm đau sau mổ mở vùng bụng
• 1.2.1. Giảm đau toàn thân
• 1.2.2. Giảm đau bằng gây tê vùng và tê thần kinh ngoại biên
• 1.2.3. Giảm đau đa mô thức
• 1.2.4. Giảm đau sau mổ đường ngoài màng cứng
• 1.2.4.1. Sự phân bố và hấp thu của các thuốc trong khoang màng cứng
• 1.2.4.2. Phương pháp giảm đau ngoài màng cứng bệnh nhân tự điều khiển
• 1.2.4.3. Các thông số cài đặt PCEA
• 1.2.4.4. Các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả giảm đau ngoài màng cứng
• 1.2.4.5. Dược lý các thuốc sử dụng đường ngoài màng cứng
• 1.2.4.6. Các nghiên cứu về giảm đau đường ngoài màng cứng do bệnh nhân tự điều khiển trong phẫu thuật bụng
• 1.2.4.6.1. Trên thế giới
• 1.2.4.6.2. Tại Việt Nam
• 1.3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 1.3.1. Đối tượng nghiên cứu
• 1.3.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
• 1.3.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 1.3.4. Tiêu chuẩn đưa ra khỏi nghiên cứu
• 1.3.5. Phương pháp nghiên cứu
• 1.3.5.1. Thiết kế nghiên cứu
• 1.3.5.2. Cỡ mẫu nghiên cứu và chọn mẫu nghiên cứu
• 1.3.5.3. Thuốc và phương tiện nghiên cứu
• 1.3.5.4. Các phương tiện theo dõi và đánh giá
• 1.3.5.5. Quy trình tiến hành nghiên cứu
• 1.3.5.5.1. Chuẩn bị bệnh nhân
• 1.3.5.5.2. Thực hiện kỹ thuật đặt catheter vào khoang ngoài màng cứng ngực
• 1.4. Xử lý số liệu nghiên cứu
• 1.5. Đạo đức y học
• 2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 2.1. Các chỉ tiêu chung
• 2.2. Đặc điểm về giới, tuổi, chiều cao, cân nặng, BMI và bệnh kèm theo
• 2.3. Đặc điểm về phẫu thuật
• 2.4. Đặc điểm về gây tê
• 2.5. Hiệu quả giảm đau sau phẫu thuật
• 2.5.1. Thể tích tiêm liều khởi đầu khoang NMC ngực
• 2.5.2. Số phân đốt bị ức chế và thời gian khởi phát tác dụng giảm đau
• 2.5.3. Lượng thuốc dùng để giảm đau sau mổ đường NMC ngực
• 2.5.4. Điểm VAS trung bình ở các thời điểm sau mổ
• 2.5.5. Các chỉ số liên quan đến PCEA
• 2.5.6. Mức độ hài lòng
• 2.6. Các chỉ tiêu đánh giá ảnh hưởng trên tuần hoàn, hô hấp
• 2.6.1. Ảnh hưởng trên tuần hoàn
• 2.6.2. Ảnh hưởng trên hô hấp
• 2.6.3. Kết quả chỉ số khí máu động mạch
• 2.7. Đánh giá các tác dụng không mong muốn
• DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Giảm đau sau mổ bụng

Giảm đau sau mổ bụng là một vấn đề quan trọng trong chăm sóc hậu phẫu. Phẫu thuật mở vùng bụng gây đau đáng kể, ảnh hưởng đến hô hấp, tuần hoàn và quá trình phục hồi của bệnh nhân. Phương pháp giảm đau hiệu quả giúp giảm thiểu biến chứng và rút ngắn thời gian nằm viện. Gây tê ngoài màng cứng được coi là tiêu chuẩn vàng trong giảm đau sau mổ bụng, đặc biệt khi kết hợp với ropivacain và fentanyl. Phương pháp này không chỉ giảm đau hiệu quả mà còn hạn chế tác dụng phụ so với các phương pháp khác.

1.1. Cơ chế gây đau sau mổ bụng

Đau sau mổ bụng có nguồn gốc từ hai yếu tố chính: đau từ thành bụng và đau từ các tạng trong ổ bụng. Đau từ thành bụng xuất phát từ tổn thương mô và kích thích thụ cảm thể đau. Đau từ tạng do co thắt, căng giãn hoặc kích thích hóa học. Cả hai loại đau này đều dẫn truyền qua hệ thần kinh, gây ra cảm giác đau cấp tính và mãn tính nếu không được kiểm soát kịp thời.

1.2. Ảnh hưởng của đau sau mổ

Đau sau mổ bụng ảnh hưởng nghiêm trọng đến chức năng hô hấp, tuần hoàn và vận động của bệnh nhân. Nó làm giảm khả năng thông khí, tăng nguy cơ biến chứng hô hấp và kéo dài thời gian phục hồi. Đau cũng gây stress, dẫn đến rối loạn chuyển hóa và nội tiết, làm tăng chi phí điều trị và tỷ lệ tử vong.

II. Phương pháp giảm đau ngoài màng cứng

Phương pháp giảm đau ngoài màng cứng (PCEA) là một kỹ thuật tiên tiến, cho phép bệnh nhân tự điều chỉnh liều thuốc giảm đau. Phương pháp này sử dụng ropivacain kết hợp với fentanyl để đạt hiệu quả giảm đau tối ưu. Ropivacain là một thuốc tê ít độc, ít ức chế vận động so với các thuốc tê khác, giúp bệnh nhân phục hồi nhanh hơn. Fentanyl là một opioid mạnh, tăng cường hiệu quả giảm đau mà không gây tác dụng phụ nghiêm trọng.

2.1. Hiệu quả của ropivacain và fentanyl

Nghiên cứu cho thấy ropivacain ở các nồng độ 0,1%, 0,125% và 0,2% kết hợp với fentanyl đều mang lại hiệu quả giảm đau cao. Tuy nhiên, nồng độ 0,125% được đánh giá là tối ưu, cân bằng giữa hiệu quả và an toàn. Phương pháp này giảm đau hiệu quả, giảm lượng thuốc tiêu thụ và tăng mức độ hài lòng của bệnh nhân.

2.2. An toàn và tác dụng phụ

PCEA sử dụng ropivacain và fentanyl được đánh giá là an toàn, ít gây tác dụng phụ nghiêm trọng. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm buồn nôn, chóng mặt và ngứa, nhưng đều ở mức độ nhẹ và có thể kiểm soát được. Phương pháp này không ảnh hưởng đáng kể đến huyết động và chức năng hô hấp của bệnh nhân.

III. Ứng dụng thực tiễn và kết luận

Nghiên cứu này khẳng định hiệu quả của giảm đau ngoài màng cứng bằng ropivacain và fentanyl sau mổ bụng. Phương pháp này không chỉ giảm đau hiệu quả mà còn an toàn, giúp bệnh nhân phục hồi nhanh chóng. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc cải thiện chất lượng chăm sóc hậu phẫu và giảm thiểu chi phí điều trị. Đây là một hướng đi tiềm năng trong lĩnh vực gây mê hồi sức và quản lý đau sau mổ.

3.1. Ý nghĩa lâm sàng

Nghiên cứu cung cấp bằng chứng khoa học về hiệu quả và an toàn của ropivacain và fentanyl trong giảm đau ngoài màng cứng. Điều này giúp các bác sĩ có thêm lựa chọn trong việc quản lý đau sau mổ, đặc biệt là các ca phẫu thuật bụng phức tạp.

3.2. Hướng nghiên cứu tương lai

Cần có thêm các nghiên cứu so sánh hiệu quả của ropivacain ở các nồng độ khác nhau và kết hợp với các loại thuốc giảm đau khác. Đồng thời, nghiên cứu về tác động lâu dài của phương pháp này cũng cần được thực hiện để đánh giá toàn diện hơn.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học với đề tài "Nghiên cứu hiệu quả giảm đau đường ngoài màng cứng ngực do bệnh nhân tự điều khiển bằng ropivacain kết hợp fentanyl sau phẫu thuật mở vùng bụng" được thực hiện bởi nghiên cứu sinh Trần Hoài Nam tại Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108, dưới sự hướng dẫn khoa học của TS. Hoàng Văn Chương và PGS. Nguyễn Minh Lý, bảo vệ năm 2022 thuộc chuyên ngành Gây mê Hồi sức (Mã số: 62.22).

Phẫu thuật mở vùng bụng là loại phẫu thuật lớn, gây tổn thương mô rộng và tạo ra mức độ đau từ vừa đến dữ dội. Đau sau mổ vùng bụng kết hợp với phản xạ ức chế cơ hoành làm suy giảm chức năng thông khí, gia tăng tỷ lệ biến chứng hô hấp (xẹp phổi, nhiễm trùng, suy hô hấp), gây rối loạn huyết động do kích thích giao cảm, kéo dài tình trạng liệt ruột sau mổ và làm tăng thời gian nằm viện. Trong mô hình chăm sóc phục hồi nâng cao sau phẫu thuật (ERAS - Enhanced Recovery After Surgery), kiểm soát đau sau mổ là yếu tố then chốt. Trong các phương pháp vô cảm vùng, giảm đau đường ngoài màng cứng (NMC) ngực được xem là tiêu chuẩn cho phẫu thuật mở vùng bụng. Phương thức giảm đau ngoài màng cứng do bệnh nhân tự điều khiển (PCEA - Patient Controlled Epidural Analgesia) cho phép tối ưu hóa liều lượng theo nhu cầu từng cá thể, giảm tổng liều tiêu thụ thuốc và giảm tác dụng không mong muốn so với truyền ngoài màng cứng liên tục (CEI).

Ropivacain là thuốc tê nhóm aminoamid đồng phân S(-) tinh khiết, có ưu điểm ít độc tính tim mạch và ức chế vận động thấp hơn so với bupivacain. Các nghiên cứu quốc tế đã sử dụng ropivacain ở nhiều nồng độ khác nhau (0,1%; 0,125%; 0,15%; 0,2%) kết hợp fentanyl, song chưa có sự đồng thuận về nồng độ tối ưu trong giảm đau PCEA khoang ngoài màng cứng ngực sau mổ mở ổ bụng. Tại Việt Nam, các công trình trước đây chủ yếu tập trung vào phẫu thuật chỉnh hình hoặc giảm đau sản khoa, chưa có nghiên cứu so sánh trực tiếp các nồng độ ropivacain khác nhau kết hợp fentanyl 2 µg/ml qua PCEA ngoài màng cứng ngực cho phẫu thuật mở bụng.

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. So sánh hiệu quả giảm đau đường ngoài màng cứng ngực do bệnh nhân tự điều khiển bằng ropivacain nồng độ 0,1%; 0,125%; 0,2% kết hợp fentanyl 2 µg/ml sau phẫu thuật mở vùng bụng.
2. Đánh giá ảnh hưởng lên tuần hoàn, hô hấp và một số tác dụng không mong muốn của giảm đau đường ngoài màng cứng ngực do bệnh nhân tự điều khiển bằng ropivacain nồng độ 0,1%; 0,125%; 0,2% kết hợp fentanyl 2 µg/ml sau phẫu thuật mở vùng bụng.

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân có chỉ định phẫu thuật mở vùng bụng, được thực hiện kỹ thuật đặt catheter ngoài màng cứng ngực và giảm đau sau mổ theo phương thức PCEA tại Bệnh viện Quân y 103 và Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án hệ thống hóa cơ chế bệnh sinh của đau sau mổ mở vùng bụng, bao gồm hai nguồn gốc chính: đau thành bụng (dẫn truyền qua sợi Aδ và sợi C về tủy sống, mang tính chất cấp tính, khu trú rõ) và đau tạng (do co thắt, thiếu máu cục bộ miệng nối, căng giãn quai ruột hoặc kích thích hóa học, dẫn truyền qua dây thần kinh phế vị và hệ thần kinh giao cảm ngực - thắt lưng, mang tính chất lan tỏa).

Tác giả điểm lại các kỹ thuật giảm đau sau mổ mở bụng hiện hành:

• Giảm đau toàn thân: đường uống (các thuốc NSAID không chọn lọc và ức chế chọn lọc COX-2), tiêm bắp, tiêm dưới da opioid và giảm đau tĩnh mạch do bệnh nhân tự điều khiển (IV-PCA).

Phân nhóm NSAID	Hoạt chất	Liều dùng 24 giờ (mg)
Nhóm Proprionic	Ibuprofen	400 - 1200
	Naproxen	250 - 1000
Nhóm Oxicam	Piroxicam	10 - 40
	Piroxicam-β-cyclodextrin	10 - 40
	Tenoxicam	20
Nhóm Diclofenac	Diclofenac	50 - 150
	Meloxicam	7,5 - 15
Nhóm Coxib	Celecoxib	100 - 200
	Etoricoxib	30 - 120

• Kỹ thuật gây tê vùng và thần kinh ngoại biên: TAP block (Rafi A. N, 2001; Borglum, 2011), gây tê cơ vuông thắt lưng - QL block (Blanco, 2007), gây tê cạnh sống (Hugo Sellheim, 1905; Arthur Lawen, 1911; Kappis, 1919; Eason và Wyatt, 1979), gây tê mặt phẳng cơ dựng sống - ESP block (Forero M, 2016), và tê thấm vết mổ (Raines S và cộng sự, 2014; bupivacain nhũ tương hóa liposomal).
• Giảm đau ngoài màng cứng: Kỹ thuật giảm đau ngoài màng cứng ngực được nhấn mạnh là phương pháp tiêu chuẩn nhờ khả năng cắt phản xạ ức chế cơ hoành, giảm biến chứng phổi sau phẫu thuật ngực - bụng từ 1/3 đến 1/2 so với nhóm dùng opioid toàn thân.

Về dược lý phối hợp thuốc trong khoang ngoài màng cứng, tác giả phân tích đặc tính lý hóa của các opioid:

Hoạt chất opioid	Hệ số tan trong mỡ	pKa	Tỷ lệ gắn protein (%)
Morphin	1,4	7,9	35
Meperidine	39	8,5	70
Diamorphin	280	7,8	40
Fentanyl	816	8,4	84
Sufentanil	1727	8,0	93

Fentanyl có độ tan trong mỡ cao gấp 583 lần morphin (816 so với 1,4), ngấm nhanh qua màng cứng vào tủy sống, gắn chọn lọc lên các thụ thể µ ở các lớp I, II, III của sừng sau tủy sống (vùng chất keo), phát huy tác dụng giảm đau tại chỗ mà không gây ức chế vận động hay giao cảm.

Các nghiên cứu quốc tế được luận án phân tích bao gồm: Asaha Suzuki (2005) về truyền NMC ngực ropivacain 0,2% kết hợp fentanyl 1,67 µg/ml; Koh JC (2017) trên 2.435 bệnh nhân PCEA dùng ropivacain 0,1% - 0,25% phối hợp fentanyl; M. Berti (2000) so sánh ropivacain 0,2% đơn thuần và phối hợp fentanyl 2 µg/ml trên 32 bệnh nhân phẫu thuật bụng lớn; Shin Hyung Kim (2013) khảo sát 2.276 bệnh nhân PCEA; Shruti Shrikant Patil (2018) so sánh ropivacain 0,125% và levobupivacain 0,125% kết hợp fentanyl 1 µg/ml; Halpern và cộng sự (2009) về các thông số truyền nền PCEA; Manion S và cộng sự (2011) khảo sát 4.185 bệnh nhân đặt catheter NMC ngực với tỷ lệ biến chứng chung 3,1% (thất bại 1,1%, thủng màng cứng 0,7%, đau kéo dài 0,2%, tổn thương thần kinh ngoại biên 0,2%).

Khoảng trống nghiên cứu được luận án giải quyết là xác định nồng độ ropivacain thích hợp nhất (trong ba dải nồng độ 0,1%; 0,125%; 0,2%) khi kết hợp cùng fentanyl 2 µg/ml trong phác đồ PCEA ngoài màng cứng ngực cho bệnh nhân phẫu thuật mở vùng bụng tại Việt Nam, nhằm đảm bảo chất lượng giảm đau tối ưu, giảm thiểu tiêu thụ thuốc và hạn chế biến chứng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và nguyên lý can thiệp

Nghiên cứu dựa trên nguyên lý giảm đau đa mô thức và cơ chế phong bế chọn lọc cảm giác theo khoanh đoạn tủy của gây tê ngoài màng cứng ngực:

• Ropivacain: Thuốc tê nhóm aminoamid (C17H26N2O·HCl·H2O, trọng lượng phân tử 329), tác động chọn lọc trên sợi dẫn truyền cảm giác Aδ và sợi C hơn sợi vận động Aβ, ít gây độc tính cơ tim hơn bupivacain (tỷ lệ liều gây độc tim mạch giữa bupivacain : ropivacain : lidocain là 1 : 2 : 9 trên thực nghiệm động vật và 1 : 6,7 : 15 dựa trên tiêu chuẩn kéo dài phức bộ QRS).
• Fentanyl: Opioid tan mạnh trong lipid, gắn thụ thể µ ở sừng sau tủy sống, hiệp đồng tác dụng với thuốc tê nồng độ thấp giúp nâng cao ngưỡng giảm đau mà không làm tăng ức chế vận động.
• Phương thức PCEA: Sử dụng liều truyền nền (background infusion) kết hợp liều bolus ngắt quãng theo yêu cầu của bệnh nhân với thời gian khóa (lockout interval) để duy trì nồng độ thuốc ổn định trong khoang ngoài màng cứng, đồng thời cho phép bù đắp các biến động đau phát sinh.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng ngẫu nhiên, so sánh có đối chứng giữa 3 nhóm nồng độ thuốc.
• Cỡ mẫu và chia nhóm: Bệnh nhân được phân bổ vào 3 nhóm nghiên cứu tương ứng với 3 nồng độ dung dịch ropivacain pha fentanyl 2 µg/ml:
  • Nhóm R0,1: Ropivacain 0,1% + Fentanyl 2 µg/ml
  • Nhóm R0,125: Ropivacain 0,125% + Fentanyl 2 µg/ml
  • Nhóm R0,2: Ropivacain 0,2% + Fentanyl 2 µg/ml
• Quy trình kỹ thuật:
  • Đặt catheter khoang ngoài màng cứng đoạn ngực bằng kim Tuohy (bộ Perifix hãng B.Braun), xác định khoang NMC bằng nghiệm pháp mất sức cản.
  • Luồn catheter lên trên 3 - 5 cm trong khoang NMC.
  • Tiêm liều thử nghiệm (test dose), sau đó tiêm liều khởi đầu (loading dose) để chuẩn độ đưa điểm đau VAS < 4.
  • Kết nối máy PCEA Perfusor Space cài đặt phác đồ truyền nền, liều bolus theo yêu cầu và thời gian khóa an toàn.
• Phương tiện và chỉ số theo dõi:
  • Thang điểm đau VAS (Visual Analogue Scale) từ 0 đến 10 điểm khi nghỉ và khi vận động (ho, trở mình, ngồi dậy).
  • Monitor Datex-Ohmeda và module Entropy, máy đo độ giãn cơ TOF-Watch.
  • Máy phân tích khí máu động mạch I-STAT đo các thông số PaO2, PaCO2, SaO2, pH, HCO3-, BE.
  • Thang điểm an thần OAA/S (Observer's Assessment of Alertness/Sedation) và thang điểm Aldrete sửa đổi.
  • Đánh giá huyết động: Tần số tim, HATT, HATTr, HATB tại các thời điểm trước và sau mổ.
  • Tỷ số yêu cầu/đáp ứng (A/D ratio), số lần dùng liều giải cứu (rescue dose) và thời gian yêu cầu liều giải cứu đầu tiên.
  • Theo dõi các tác dụng không mong muốn: buồn nôn, nôn, ngứa, bí tiểu, tụt huyết áp, nhịp chậm, suy hô hấp, ức chế vận động (thang điểm Bromage).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 tổng thuật các kiến thức chuyên ngành về sinh lý bệnh đau sau phẫu thuật mở vùng bụng, hệ thống thần kinh chi phối cảm giác thành bụng và nội tạng, cùng các tác động toàn thân của đau hậu phẫu (hô hấp, tuần hoàn, tiêu hóa, nội tiết - chuyển hóa, tâm lý). Chương này phân tích chi tiết ưu điểm và hạn chế của các phương pháp giảm đau toàn thân, gây tê vùng (TAP, QL, ESP, cạnh sống) và khẳng định vai trò trụ cột của giảm đau ngoài màng cứng ngực trong phác đồ ERAS. Đồng thời, chương 1 trình bày dược động học, dược lực học của ropivacain, fentanyl và tổng hợp các nghiên cứu PCEA ngoài màng cứng ngực trong nước và quốc tế.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết tiêu chuẩn chọn bệnh nhân (phẫu thuật mở vùng bụng có chuẩn bị, phân loại ASA I - III, đồng ý tham gia nghiên cứu), tiêu chuẩn loại trừ (rối loạn đông máu, nhiễm trùng vị trí chọc, dị ứng thuốc tê/opioid, biến dạng cột sống nặng, từ chối tham gia) và tiêu chuẩn đưa ra khỏi nghiên cứu. Tác giả trình bày tường minh kỹ thuật chọc kim Tuohy khoang ngoài màng cứng ngực, kiểm tra catheter, kỹ thuật pha thuốc vô trùng, các bước thiết lập thông số máy PCEA Perfusor Space, các mốc thời gian thu thập dữ liệu lâm sàng, quy trình xét nghiệm khí máu động mạch bằng máy I-STAT và phương pháp xử lý thống kê y học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các số liệu định lượng thu thập được, phân theo các nhóm chỉ tiêu:

• Đặc điểm chung: Tuổi, giới, chiều cao, cân nặng, chỉ số khối cơ thể (BMI), tiền sử bệnh kèm theo, phân loại phẫu thuật, vị trí và chiều dài đường mổ, thời gian phẫu thuật.
• Hiệu quả giảm đau: Thể tích liều khởi đầu khoang NMC ngực, số phân đoạn tủy bị ức chế, thời gian khởi phát tác dụng; điểm VAS trung bình lúc nghỉ và lúc vận động tại các thời điểm theo dõi sau mổ; tổng lượng ropivacain và fentanyl tiêu thụ; các chỉ số PCEA (số lần bấm yêu cầu, số lần máy đáp ứng, tỷ số A/D); số bệnh nhân cần liều giải cứu đau và thời gian yêu cầu liều giải cứu đầu tiên; thời gian phục hồi lưu thông ruột (trung tiện) và thời gian ngồi dậy; tỷ lệ hài lòng của bệnh nhân.
• Ảnh hưởng trên tuần hoàn, hô hấp và chuyển hóa: Biến thiên tần số tim, HATT, HATTr, HATB; tần số thở, SpO2; các chỉ số khí máu động mạch (PaO2, PaCO2, SaO2, pH, HCO3-, BE); mức độ an thần theo thang điểm OAA/S.
• Tác dụng không mong muốn: Tỷ lệ gặp hạ huyết áp, mạch chậm, buồn nôn, nôn, ngứa, ức chế vận động chi dưới, bí tiểu hoặc các tai biến liên quan đến kỹ thuật đặt catheter ngoài màng cứng ngực.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 biện luận các kết quả nghiên cứu trong sự đối sánh với y văn thế giới và Việt Nam:

• Phân tích tính đồng nhất về nhân khẩu học và đặc điểm phẫu thuật giữa các nhóm can thiệp.
• Biện luận về hiệu lực giảm đau của ropivacain ở 3 nồng độ (0,1%; 0,125%; 0,2%): phân tích mối tương quan giữa nồng độ thuốc tê, thể tích phân bố trong khoang ngoài màng cứng ngực, điểm VAS lúc nghỉ và lúc vận động, cũng như tổng lượng thuốc tiêu thụ qua PCEA.
• Đánh giá khả năng tối ưu hóa của phương pháp PCEA thông qua tỷ số A/D và nhu cầu liều giải cứu, làm rõ mức độ kiểm soát cơn đau chủ động của người bệnh.
• Bàn luận về tính an toàn: mức độ ổn định huyết động, chức năng thông khí phổi, cải thiện trao đổi khí máu động mạch và giảm thiểu ức chế vận động chi dưới nhờ đặc tính dược lý chuyên biệt của ropivacain kết hợp fentanyl.
• Đánh giá mức độ hài lòng của người bệnh và sự phục hồi sớm các chức năng vận động, tiêu hóa sau phẫu thuật mở bụng.

Kết quả và những đóng góp mới

Kết quả chính

• Cung cấp bằng chứng thực nghiệm lâm sàng về hiệu quả kiểm soát đau sau phẫu thuật mở vùng bụng của phương pháp PCEA ngoài màng cứng ngực khi phối hợp ropivacain và fentanyl 2 µg/ml.
• Xác định đặc điểm giảm đau (điểm VAS nghỉ và vận động, số phân đoạn ức chế cảm giác, tổng liều thuốc sử dụng, tỷ số A/D) tương ứng với từng nồng độ ropivacain 0,1%; 0,125% và 0,2%.
• Chứng minh mức độ an toàn của kỹ thuật trên các thông số tuần hoàn (huyết áp, nhịp tim), hô hấp (tần số thở, SpO2, PaO2, PaCO2, SaO2) và chuyển hóa kiềm toan (pH, HCO3-, BE), không gây ức chế vận động đáng kể ở chi dưới và duy trì tỷ lệ hài lòng cao ở người bệnh.

Đóng góp mới về mặt học thuật và thực tiễn

1. Đóng góp lý luận: Bổ sung dữ liệu khoa học về dược lực học và hiệu quả lâm sàng của ropivacain ở các nồng độ khác nhau khi dùng đường ngoài màng cứng ngực kết hợp fentanyl theo phương thức tự điều khiển (PCEA) trên quần thể bệnh nhân Việt Nam trải qua phẫu thuật mở ổ bụng.
2. Đóng góp thực tiễn: Cung cấp phác đồ cụ thể về nồng độ thuốc tê phối hợp opioid (ropivacain kết hợp fentanyl 2 µg/ml) và các thông số cài đặt máy PCEA (liều khởi đầu, tốc độ truyền nền, liều bolus yêu cầu, thời gian khóa an toàn), làm cơ sở chuẩn hóa quy trình giảm đau ngoài màng cứng ngực trong thực hành gây mê hồi sức và chương trình ERAS tại các bệnh viện.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Nghiên cứu tập trung vào nhóm bệnh nhân phẫu thuật mở vùng bụng có chuẩn bị, thực hiện tại cơ sở chuyên khoa gây mê hồi sức tuyến trung ương với trang thiết bị chuyên dụng (máy PCEA Perfusor Space, máy phân tích khí máu I-STAT), do đó việc mở rộng áp dụng đòi hỏi cơ sở y tế phải có đội ngũ bác sĩ được đào tạo thành thạo kỹ thuật đặt catheter ngoài màng cứng ngực và quy trình theo dõi sát sau mổ.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Mở rộng theo dõi đánh giá hiệu quả của phác đồ đối với tỷ lệ phát triển đau mạn tính sau phẫu thuật mở vùng bụng ở các mốc thời gian 3 tháng và 6 tháng hậu phẫu.
  • Đánh giá hiệu quả kinh tế y tế và phân tích chi phí - hiệu quả của việc ứng dụng thường quy PCEA ngoài màng cứng ngực bằng ropivacain kết hợp fentanyl trong các gói chăm sóc ERAS.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo dành cho:

• Bác sĩ gây mê hồi sức: Tham khảo quy trình kỹ thuật đặt catheter ngoài màng cứng ngực, cách tính toán liều khởi đầu, chuẩn độ nồng độ ropivacain phối hợp fentanyl và thiết lập các thông số máy PCEA nhằm tối ưu hóa giảm đau hậu phẫu.
• Bác sĩ ngoại khoa và điều dưỡng hồi sức: Hiểu rõ diễn tiến hồi phục chức năng cơ quan (trung tiện sớm, vận động sớm), cách phối hợp theo dõi các chỉ số sinh tồn và phát hiện sớm các biến chứng sau phẫu thuật mở ổ bụng.
• Giảng viên, học viên sau đại học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Gây mê Hồi sức: Nguồn tư liệu chuẩn mực về phương pháp nghiên cứu can thiệp lâm sàng trong điều trị đau cấp tính, cách đánh giá khí máu động mạch, thang điểm VAS, OAA/S và xử lý số liệu PCEA.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao ropivacain được ưu tiên lựa chọn hơn bupivacain trong kỹ thuật PCEA ngoài màng cứng ngực?

Ropivacain là đồng phân đối ảnh S(-) tinh khiết của aminoamid, có độ hòa tan trong lipid thấp hơn bupivacain. Thuốc có tác dụng chọn lọc ức chế trên các sợi thần kinh dẫn truyền cảm giác đau (sợi Aδ và sợi C) hơn là sợi vận động (sợi Aβ). Do đó, ropivacain giúp giảm đau hiệu quả nhưng ít gây ức chế vận động chi dưới, tạo điều kiện cho bệnh nhân ngồi dậy và vận động sớm sau mổ. Ngoài ra, ropivacain phân ly khỏi kênh natri cơ tim nhanh hơn nên có độc tính trên tim mạch và hệ thần kinh trung ương thấp hơn đáng kể so với bupivacain (tỷ lệ liều gây độc tim mạch trên thực nghiệm là 1:2 giữa bupivacain và ropivacain).

2. Vai trò của việc phối hợp fentanyl 2 µg/ml với ropivacain trong khoang ngoài màng cứng là gì?

Fentanyl là một opioid có hệ số tan trong mỡ cao (816, gấp 583 lần morphin), ngấm nhanh qua màng cứng và dịch não tủy để gắn vào các thụ thể µ ở các lớp I, II, III sừng sau tủy sống. Sự kết hợp giữa fentanyl liều thấp (2 µg/ml) và thuốc tê nồng độ loãng tạo nên cơ chế hiệp đồng giảm đau đa cơ chế: thuốc tê ức chế dẫn truyền xung động thần kinh qua kênh natri, còn fentanyl ức chế giải phóng các chất dẫn truyền cảm giác đau ở mức tủy sống. Phối hợp này giúp giảm nồng độ và tổng liều thuốc tê cần dùng, duy trì giảm đau ổn định mà không gây ức chế giao cảm hay vận động quá mức.

3. Phương thức PCEA có những ưu điểm gì vượt trội so với truyền ngoài màng cứng liên tục (CEI)?

PCEA cho phép cá thể hóa liều lượng giảm đau theo mức độ đau thực tế của từng bệnh nhân tại các thời điểm khác nhau (lúc nghỉ ngơi so với lúc vận động, ho, tập thở). Nhờ việc tự bấm nút nhận liều bolus khi đau tăng lên trong phạm vi thời gian khóa an toàn, bệnh nhân làm chủ được quá trình điều trị, giảm tâm lý lo lắng. Các nghiên cứu tổng thuật trong luận án chỉ ra rằng PCEA giúp giảm tổng lượng thuốc tiêu thụ, giảm mức độ phong bế vận động và giao cảm không cần thiết, đồng thời mang lại tỷ lệ hài lòng cao hơn so với truyền liên tục tốc độ cố định (CEI).

4. Tỷ số A/D trong máy PCEA phản ánh điều gì trong thực hành lâm sàng?

Tỷ số A/D (Attempts versus Deliveries) là tỷ lệ giữa tổng số lần bệnh nhân bấm nút yêu cầu thuốc và số lần máy thực sự bơm liều bolus vào khoang ngoài màng cứng (sau khi đã thỏa mãn điều kiện thời gian khóa). Tỷ số này phản ánh mức độ đáp ứng giảm đau: nếu tỷ số A/D xấp xỉ 1/1 chứng tỏ phác đồ cài đặt đáp ứng tốt nhu cầu giảm đau của người bệnh; nếu tỷ số A/D vượt quá 3/1, điều đó gợi ý chương trình giảm đau chưa thỏa đáng (do liều bolus quá thấp, thời gian khóa quá dài) hoặc bệnh nhân chưa hiểu đúng nguyên tắc sử dụng máy PCA.

5. Giảm đau ngoài màng cứng ngực mang lại lợi ích gì cho chức năng hô hấp sau mổ mở bụng?

Phẫu thuật mở bụng gây đau nhiều ở thành bụng và phản xạ tủy sống ức chế thần kinh hoành, dẫn đến giảm dung tích sống, giảm thông khí phế nang và hạn chế ho khạc đờm dãi. Gây tê ngoài màng cứng đoạn ngực ức chế chọn lọc các rễ thần kinh cảm giác chi phối vết mổ và cắt đứt phản xạ ức chế cơ hoành, giúp bệnh nhân giảm đau thỏa đáng, hít thở sâu và ho khạc hiệu quả hơn. Điều này giúp cải thiện chỉ số khí máu động mạch (PaO2, SaO2), giảm tỷ lệ xẹp phổi, viêm phổi và suy hô hấp sau mổ từ 1/3 đến hơn 1/2 so với các phương pháp giảm đau opioid toàn thân.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Trần Hoài Nam đã phân tích và đối sánh hiệu quả giảm đau của ba nồng độ ropivacain (0,1%; 0,125%; 0,2%) kết hợp fentanyl 2 µg/ml qua đường ngoài màng cứng ngực do bệnh nhân tự điều khiển (PCEA) sau phẫu thuật mở vùng bụng. Công trình khẳng định tính khả thi, hiệu lực kiểm soát đau và độ an toàn cao của phương pháp trên chức năng tuần hoàn, hô hấp và khí máu động mạch, đồng thời không gây ức chế vận động chi dưới. Đây là tài liệu khoa học có giá trị ứng dụng thực tiễn cao, đóng góp cơ sở dữ liệu quan trọng cho việc chuẩn hóa các phác đồ giảm đau đa mô thức trong mô hình phục hồi nâng cao sau phẫu thuật (ERAS) tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Phẫu thuật mở vùng bụng là một trong những loại hình phẫu thuật gây đau và ảnh hưởng nhiều đến hoạt động của các hệ cơ quan [153]. Cùng với ức chế hoạt động cơ hoành, đau sau mổ bụng làm tăng tỉ lệ các biến chứng hô hấp, gây các rối loạn về tuần hoàn, nội tiết, tăng quá trình viêm… kéo theo làm tăng thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị và tăng tỉ lệ tử vong ở các bệnh nhân được phẫu thuật mở vùng bụng. Một khái niệm tương đối mới là ERAS (Enhanced recovery After Surgery: chăm sóc phục hồi nâng cao sau mổ) ngày càng được ứng dụng nhiều trong thực hành lâm sàng mà giảm đau sau mổ đóng vai trò then chốt. Để giảm đau sau mổ, có nhiều biện pháp sử dụng thuốc (IV-PCA, giảm đau với kỹ thuật gây tê thần kinh ngoại vi,…), các biện pháp không sử dụng thuốc (liệu pháp thôi miên, lý liệu,…), trong đó giảm đau đường ngoài màng cứng được coi là tiêu chuẩn cho các phẫu thuật mở vùng bụng [50].

Giảm đau do bệnh nhân tự điều khiển đường ngoài màng cứng (PCEA - Patient Controlled Epidural Analgesia) giúp tối ưu hóa hiệu quả giảm đau đồng thời giảm thiểu tác dụng không mong muốn [63]. PCEA giảm đau tốt, tiêu thụ ít thuốc giảm đau, ít ức chế giao cảm và vận động hơn mang lại nhiều sự hài lòng của bệnh nhân hơn so với giảm đau ngoài màng cứng (NMC) liên tục (CEI - continuous epidural infusion) [87]. Ropivacain, chất đồng đẳng propyl của bupivacain, là một đồng phân đối ảnh S(-) tinh khiết có hiệu quả giảm đau tương tự nhưng ít độc hơn. Đặc biệt, ưu điểm nổi trội của ropivacain so với bupivacain là ít ức chế vận động dẫn tới rút ngắn thời gian hồi phục sau mổ.

Sử dụng ropivacain ở các nồng độ khác nhau có thể dẫn tới hiệu quả giảm đau khác nhau. Trên thế giới, các nghiên cứu riêng lẻ thường sử dụng ropivacain ở các nồng độ 0,1%, 0,125%, 0,15% và 0,2% có kết hợp với fentanyl, tuy nhiên chưa có sự đồng thuận giữa các tác giả về nồng độ nào của 2 ropivacain là tối ưu để giảm đau đường NMC ngực sau phẫu thuật mở vùng bụng [110], [132], [144]. Ở Việt Nam, đã có một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả giảm đau khi sử dụng hỗn hợp ropivacain với fentanyl đường NMC do/không do bệnh nhân tự điều khiển cho phẫu thuật chỉnh hình hay giảm đau trong sản khoa [3], [9], [18]. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả của việc sử dụng ropivacain ở các nồng độ khác nhau khi kết hợp với fentanyl cho giảm đau đường NMC ngực theo phương thức PCEA sau phẫu thuật mở vùng bụng.

Vì vậy, đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả giảm đau đường ngoài màng cứng ngực do bệnh nhân tự điều khiển bằng ropivacain kết hợp fentanyl sau phẫu thuật mở vùng bụng” được thực hiện với các mục tiêu: 1. So sánh hiệu quả giảm đau đường ngoài màng cứng ngực do bệnh nhân tự điều khiển bằng ropivacain nồng độ 0,1%; 0,125%; 0,2% kết hợp fentanyl 2 µg/ml sau phẫu thuật mở vùng bụng. Đánh giá ảnh hưởng lên tuần hoàn, hô hấp và một số tác dụng không mong muốn của giảm đau đường ngoài màng cứng ngực do bệnh nhân tự điều khiển bằng ropivacain nồng độ 0,1%; 0,125%; 0,2% kết hợp fentanyl 2 µg/ml sau phẫu thuật mở vùng bụng. Đau sau phẫu thuật mở vùng bụng 1.

Đại cương về đau sau mổ Đau sau mổ là một cảm giác đau do tổ chức được can thiệp phẫu thuật, xuất hiện sau khi mổ. Mức độ đau tùy thuộc vào loại phẫu thuật, kỹ thuật mổ và mức chịu đựng của bệnh nhân [13], [27]. Theo Viện Y học Hoa Kỳ, sau phẫu thuật, có tới 80% bệnh nhân bị đau, trong số này có 88% đau vừa, nặng hoặc đau dữ dội [133]. Trong một cuộc khảo sát quốc gia của Hoa Kỳ với 300 người trưởng thành được phẫu thuật trong vòng 5 năm, có 86 % bệnh nhân có đau sau phẫu thuật nói chung và 75 % có đau ở mức độ nghiêm trọng trong thời gian ngay sau mổ [58].

Đau sau phẫu thuật được chia làm 2 loại: Đau cấp tính và đau mãn tính - Đau cấp tính: đau ngay sau khi phẫu thuật kéo dài tới ngày thứ 7 sau mổ. Đau cấp tính cảnh báo vấn đề về tổn thương mô, làm bệnh nhân hay phần chi thể bị đau bất động để phục hồi nhanh hơn [13]. Đau cấp tính đã được báo cáo phổ biến trong nhiều loại phẫu thuật khác nhau, bao gồm cả phẫu thuật mô cứng và mô mềm, mặc dù đã dùng thuốc giảm đau sau phẫu thuật [58], [61]. Bằng chứng từ một nghiên cứu thuần tập của Đức trên 50.523 bệnh nhân từ 179 nhóm phẫu thuật cho thấy điểm số đau vào ngày đầu tiên sau phẫu thuật là cao nhất sau các thủ thuật sản khoa và chỉnh hình / chấn thương, nhưng điểm số lại cao sau các phẫu thuật thông thường, chẳng hạn như cắt ruột thừa, cắt túi mật, cắt trĩ, cắt amidan, và một số thủ thuật nội soi [61].

- Đau mãn tính: cơn đau kéo dài ngay cả khi những tổn thương của cơ thể đã bị loại bỏ, thời gian dài hơn 3 tháng sau khi phẫu thuật, những dấu hiệu về bệnh lý hoặc tổn thương thường ít và không tương xứng với biểu hiện đau được coi là đau mãn tính [13]. 4 Các cơn đau cấp tính sau mổ không được điều trị kịp thời có thể dẫn đến hậu quả là đau mãn tính. Dựa trên các đánh giá của y văn, cơn đau dai dẳng dường như ảnh hưởng đến từ 10% đến 60% bệnh nhân sau các cuộc phẫu thuật thông thường [76]. Cơ chế gây đau sau phẫu thuật mở vùng bụng Phẫu thuật mở vào ổ bụng thường là phẫu thuật lớn, gây tổn thương nhiều mô, tổ chức.

Chính vì vậy phẫu thuật vào ổ bụng có thể gây đau từ mức độ vừa tới mức độ nhiều. Phẫu thuật vào ổ bụng có 2 nguồn gây đau là đau có nguồn gốc từ thành bụng và đau có nguồn gốc từ các tạng trong ổ bụng. Cơ chế gây đau ở tạng Cảm giác đau có thể được gây ra bởi sự kích thích của các thủ thuật, phẫu thuật lên các thụ cảm trên nội tạng. Không giống như da, phân bố thần kinh của các tạng thưa thớt, với số lượng sợi thần kinh ít mà đảm nhiệm chi phối đáp ứng trên diện rộng.

Đau nội tạng có đặc điểm là: đau lan tỏa, thường khó xác định vị trí đau Các tạng vùng bụng trên được chi phối bởi dây thần kinh phế vị (dây thần kinh X) và hệ thống thần kinh cột sống ngực – thắt lưng. Các tạng vùng bụng dưới (tiểu tràng, đại tràng, cơ quan sinh dục…) được chi phối bởi các dây thần kinh thuộc hệ thống cột sống thắt lưng – cùng. Trong đó, các thụ cảm chính là các tế bào thần kinh giả lưỡng cực dẫn truyền cảm giác đau giữa các hệ thống ngoại biên và trung ương [128]. Thiếu máu Cơ chế thiếu máu gây nên cơn đau tại tạng cũng giống như ở các mô khác do các sản phẩm acid chuyển hóa cuối cùng tại mô tổn thương, được tổng hợp như: bradykinin, enzyms ly giải protein hay những chất dẫn truyền khác tại các điểm mút thần kinh.

Sau phẫu thuật, các vùng bị thiếu máu như các miệng nối, các vùng có tổn thương mạch máu cũng chịu ảnh hưởng tương 5 tự và gây ra cảm giác đau. Mức độ đau phụ thuộc vào mức độ thiếu máu gây nên. Kích thích hóa học Trong các trường hợp có thủng tạng rỗng, dịch tiêu hóa (từ dạ dày, tiểu tràng,.) chảy vào ổ bụng gây tổn thương phúc mạc dẫn tới bùng phát các kích thích và gây đau. Sau phẫu thuật bụng, quá trình sử dụng dung dịch rửa ổ bụng, dung dịch sát khuẩn cũng gây đau với cơ chế tương tự.

Co thắt tạng rỗng Khi bị co thắt, áp lực bên trong các tạng rỗng (tiểu tràng, ống mật, niệu quản …) tăng, tác động lên các thụ cảm thể cơ học ở đầu mút các sợi thần kinh. Đồng thời, co thắt cũng gây thiếu máu mô mà hậu quả là các cơn đau kiểu bóp nghẹt. Căng giãn quá mức Nếu một tạng rỗng đang chứa căng thì có thể sẽ gây đau bởi sự kéo giãn các mô. Quá trình gây mê và phẫu thuật có thể gây nên tình trạng tắc ruột cơ năng.

Tính trạng đình trệ lưu thông đường tiêu hóa có thể dẫn tới căng giãn quá mức do lưu thông trong lòng ruột bị gián đoạn, nhất là ở giai đoạn đầu phục hồi lưu thông đường tiêu hóa. Đồng thời, căng giãn quá mức còn gây chèn ép dẫn tới thiếu máu tới các mô tổ chức, thúc đẩy cơn đau do thiếu máu tưới mô. Đau có nguồn gốc từ thành bụng Phẫu thuật vào các tạng trong ổ bụng được thực hiện thông qua đường mở vào ổ bụng, thường ở thành bụng trước bên. Các đường mở này gây nên tổn thương tại các mô, tổ chức dẫn tới đau sau phẫu thuật.

Tổn thương thực thể tại các dây thần kinh nhận cảm ở các mô, tổ chức bị tổn thương, kích thích lên các thụ cảm thể nhận cảm cảm giác đau. Tại thành bụng có các thụ cảm thể hay ổ nhận cảm đau như thụ cảm thể nhận cảm tác nhân cơ học hay thụ cảm thể cảm nhận tác nhân khác như cơ 6 học, hóa học, nhiệt, áp lực… Khi phẫu thuật cần banh rộng vết mổ, co kéo thành bụng để thăm dò cũng như tạo phẫu trường cho quá trình phẫu thuật, gây kích thích mạnh về mặt cơ học lên thành bụng cũng như các thụ cảm thể nhận cảm cảm giác đau ở thành bụng. Các vị trí tổn thương sẽ sản sinh ra các chất gây đau là các Kinin (histamin, serotonin, brandykinin…), các ion H+, K+ được giải phóng khỏi tế bào bị tổn thương. Các prostaglandin liên quan tới quá trình viêm như PGE1, PGE2 làm cho ổ cảm thụ nhạy cảm với cảm giác đau [131].

Thần kinh chi phối cảm giác trên thành bụng Nguồn: Frank H. Netter – Atlas giải phẫu người [56] Cảm giác đau từ vết mổ trên thành bụng được dẫn truyền về vỏ não bằng cả hai loại sợi dẫn truyền nhanh và sợi dẫn truyền chậm, chính vì vậy đau ở 7 thành bụng được nhận cảm là cơn đau cấp tính, dữ dội. Mức độ đau tại vết mổ là rõ ràng hơn nhiều so với đau có nguồn gốc từ tạng do đau ở tạng chủ yếu được dẫn truyền bởi sợi dẫn truyền đau chậm [130].