Giới thiệu dự án

Ngành công nghiệp xây dựng toàn cầu hiện tiêu thụ hơn 6 tỷ $\text{m}^3$ bê tông mỗi năm (Nguyen và ctv, 2019). Tuy nhiên, kết cấu bê tông rất dễ bị nứt nẻ, phong hóa và xâm thực bởi các tác nhân hóa lý từ môi trường, gây suy giảm nghiêm trọng tuổi thọ công trình. Việc sửa chữa, gia cố cơ sở hạ tầng truyền thống tiêu tốn hàng trăm tỷ USD ngân sách hàng năm tại các quốc gia phát triển (Gardner và ctv, 2018). Các giải pháp thông thường như bơm keo epoxy, phụ gia hóa học gốc polymer hay trát vữa xi măng không chỉ có chi phí bảo trì cao mà còn gây tác động tiêu cực đến môi trường, kém tương thích sinh học và suy giảm độ kết dính theo thời gian.

Phương pháp kết tủa canxi cacbonat do vi sinh vật (Microbial-Induced Calcite Precipitation - MICP) nổi lên như một công nghệ sinh học xanh đột phá nhằm tạo ra vật liệu bê tông tự phục hồi (self-healing bio-concrete). Trong số các vi sinh vật mang tiềm năng này, chủng vi khuẩn thuộc chi Bacillus sở hữu khả năng sinh bào tử chịu nhiệt, kháng kiềm vượt trội và có hoạt tính tạo tủa calcite cao lên đến 94,8% (Zhang và ctv, 2016). Đồ án nghiên cứu "Giải trình tự bộ gen của vi khuẩn Bacillus sp. có khả năng tạo tủa calcite" (thực hiện bởi Phạm Thanh Huy, Trường Đại học Nông Lâm TP.HCM phối hợp cùng Viện Sinh học Nhiệt đới) tập trung vào việc giải mã toàn bộ hệ gen (Whole Genome Sequencing - WGS) của chủng Bacillus subtilis QN7 bản địa phân lập từ mỏ đá Quảng Ninh bằng công nghệ Nanopore thế hệ mới.

Mục tiêu cụ thể của dự án

  1. Làm thuần và đánh giá sinh lý: Kiểm tra đặc tính sinh hóa, khả năng sinh nội bào tử và định lượng hiệu suất tạo tủa canxi cacbonat ($\text{CaCO}_3$) của chủng vi khuẩn QN7.
  2. Định danh phân loại phân tử: Khuếch đại và giải trình tự gen 16S rRNA bằng cặp mồi $27\text{F}/1492\text{R}$ để xác định chính xác danh pháp khoa học.
  3. Giải trình tự toàn bộ bộ gen (WGS): Ứng dụng công nghệ giải trình tự đoạn dài Oxford Nanopore Technologies (ONT) trên hệ thống MinION Mk 1B với bộ kit SQK-LSK109.
  4. Lắp ráp và chú giải bộ gen: Phân tích tin sinh học nhằm dựng contig (de novo assembly), xác định 6.223 gen mã hóa protein, 6.367 khung đọc mở tiềm năng (ORFs) và dự đoán 24 con đường biến dưỡng liên quan mật thiết đến cơ chế tạo tủa calcite.

Phạm vi và giới hạn

  • Phạm vi nghiên cứu: Khảo sát in vitro chủng vi khuẩn hoại sinh an toàn Bacillus subtilis QN7; giải mã hệ gen bằng công nghệ đọc chuỗi đơn phân tử Nanopore; khai phá dữ liệu biến dưỡng liên quan đến trao đổi chất urease, vách tế bào và chuyển hóa khoáng chất.
  • Giới hạn kỹ thuật: Quá trình giải trình tự vận hành trong 24 giờ liên tục với 1 SpotON Flow Cell, tạo ra dữ liệu thô dạng fast5/fastq lắp ráp thành 61 contigs riêng biệt (chưa đóng vòng tròn hoàn chỉnh bộ gen $10\text{ Mb}$ do độ dài các vùng lặp).

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Quá trình gia cố và hàn gắn vết nứt bê tông đòi hỏi vật liệu có tính giãn nở tương thích, chịu được môi trường kiềm cao ($\text{pH} > 10$) và bám dính tốt với cốt liệu cát đá. Bảng so sánh dưới đây phân tích ưu - nhược điểm của các giải pháp hiện nay:

Tiêu chí so sánh Keo trám Epoxy / Polyurethane Vữa xi măng cải tiến (Silica fume) Giải pháp sinh học MICP (Bacillus subtilis QN7)
Độ bền liên kết Cao ban đầu, lão hóa sau 2-5 năm Trung bình, dễ phát sinh vi nứt mới Rất cao, liên kết khoáng hóa đồng nhất với bê tông
Tính tương thích sinh thái Phát thải VOC, độc hại với nguồn nước Khai thác tài nguyên, phát thải $\text{CO}_2$ lớn 100% sinh thái, hấp thụ và cố định $\text{CO}_2$
Khả năng tự phục hồi Không (phải thi công thủ công lặp lại) Kém, giới hạn trong vết nứt $< 0,05\text{ mm}$ Tự động kích hoạt khi có ẩm/nứt ($< 0,5 - 0,8\text{ mm}$)
Độ bền trong môi trường kiềm Bị giòn hóa theo thời gian Tốt Xuất sắc nhờ bào tử vi khuẩn chịu kiềm $\text{pH } 9-12$
Chi phí bảo trì vòng đời Rất cao ($> 150\ $/\text{m}^2$) Trung bình ($80 - 100\ $/\text{m}^2$) Thấp ($< 35\ $/\text{m}^2$ sau khi thương mại hóa)

Yêu cầu hệ thống theo mô hình MoSCoW

  • Must-have (Bắt buộc có): Chủng vi khuẩn phải có khả năng sinh nội bào tử; mang hoạt tính enzyme urease xúc tác phân giải urea; tủa $\text{CaCO}_3$ đạt tối thiểu $> 5\text{ g/L}$; hoàn thiện giải trình tự WGS với độ phủ $> 30\text{x}$.
  • Should-have (Nên có): Định danh rõ các cụm gen mã hóa enzyme biến dưỡng (urease, carbonic anhydrase, màng tế bào); hiệu suất thu hồi DNA tổng số bằng CTAB đạt độ tinh sạch cao ($A_{260}/A_{280} = 1,8 - 2,0$).
  • Could-have (Có thể mở rộng): Tối ưu hóa thuật toán ráp gen để giảm số lượng contig; lập bản đồ biểu hiện gen phiên mã (transcriptomics) dưới áp lực canxi.
  • Won't-have (Tạm thời chưa thực hiện): Đóng vòng hoàn chỉnh nhiễm sắc thể plasmid; thử nghiệm nén mẫu bê tông quy mô công trình lớn ngoài hiện trường.

Thiết kế hệ thống

Quy trình công nghệ sinh học và tin sinh học được tích hợp khép kín từ khâu thu thập mẫu sinh học đến phân tích chức năng gen:

Công nghệ và công cụ sử dụng

  • Thiết bị giải trình tự: Oxford Nanopore MinION Mk 1B, SpotON Flow Cell R9.4.1.
  • Kit sinh học phân tử: Ligation Sequencing Kit (SQK-LSK109), NEBNext FFPE DNA Repair Mix, NEBNext Ultra II End Repair/dA-Tailing Module, NEBNext Quick T4 DNA Ligase, Agencourt AMPure XP Beads, Monarch Genomic DNA Purification Kit, MyFi 2X Mix (Meridian Bioscience).
  • Hệ thống đo lường: Máy đo huỳnh quang Qubit 4.0 Fluorometer, Quang phổ kế JENWAY Genova Plus, Platereader (đo OD 620 nm), Kính hiển vi điện tử quét SEM.
  • Bộ công cụ Bioinformatics: MinKNOW v22.x, Flye v2.9 (thuật toán Repeat Graph), Minimap2 v2.24, Prokka v1.14.6 (chạy trên KBase platform), Phobos v3.3.12, BioEdit v7.2, NCBI BLAST+.

Cơ chế phản ứng sinh hóa của quá trình MICP

Quá trình tạo tủa calcite ngoại bào của chủng Bacillus subtilis QN7 được xúc tác bởi phức hợp enzyme urease (chứa cofactor niken) qua chuỗi phản ứng liên hoàn:

$$\text{CO(NH}_2)_2 + \text{H}_2\text{O} \xrightarrow{\text{Urease}} \text{NH}_2\text{COOH} + \text{NH}_3$$

$$\text{NH}_2\text{COOH} + \text{H}_2\text{O} \longrightarrow \text{NH}_3 + \text{H}_2\text{CO}_3$$

$$\text{H}_2\text{CO}_3 \rightleftharpoons \text{HCO}_3^- + \text{H}^+$$

$$2\text{NH}_3 + 2\text{H}_2\text{O} \rightleftharpoons 2\text{NH}_4^+ + 2\text{OH}^- \quad \Longrightarrow \quad \text{Tăng pH môi trường cục bộ}$$

$$\text{HCO}_3^- + \text{H}^+ + 2\text{OH}^- \rightleftharpoons \text{CO}_3^{2-} + 2\text{H}_2\text{O}$$

$$\text{Tế bào vi khuẩn} + \text{Ca}^{2+} \longrightarrow \text{Cell-Ca}^{2+} \quad (\text{Hấp phụ tĩnh điện màng âm})$$

$$\text{Cell-Ca}^{2+} + \text{CO}_3^{2-} \longrightarrow \text{Cell-CaCO}_3 \downarrow \quad (\text{Tủa Calcite tinh thể})$$

Methodology

Nghiên cứu được triển khai theo mô hình chuyển giao từ thực nghiệm ướt (Wet-lab) sang phân tích khô (Dry-lab):

+------------------------------------------------------------------------------------+
|                                    PHASE 1: WET-LAB                                |
|  - Thu nhận & làm thuần chủng QN7 từ mỏ đá                                         |
|  - Thử nghiệm sinh bào tử & định lượng Urease (Phenol-hypochlorite)               |
|  - Tách chiết DNA chất lượng cao bằng CTAB & Kit Monarch                          |
|  - Khuếch đại PCR vùng 16S rRNA & gửi giải trình tự Sanger                         |
+------------------------------------------------------------------------------------+
+------------------------------------------------------------------------------------+
|                               PHASE 2: NANOPORE SEQUENCING                         |
|  - Xử lý đầu gDNA: NEBNext FFPE Repair & End-prep (25°C / 65°C)                    |
|  - Tinh sạch hạt từ AMPure XP & Gắn adapter chuyên biệt LSK109                     |
|  - Nạp Flow Cell SpotON & Chạy MinION Mk 1B qua phần mềm MinKNOW (24-72h)          |
+------------------------------------------------------------------------------------+
+------------------------------------------------------------------------------------+
|                                PHASE 3: DRY-LAB BIOINFORMATICS                     |
|  - Basecalling thời gian thực (Fast5 -> Fastq với Qscore > 7)                     |
|  - Lắp ráp De novo bằng Flye v2.9 (Cấu hình kích thước tham chiếu 6-10 Mb)         |
|  - Tinh chỉnh 8 chu kỳ Nanopolishing bằng Minimap2                                 |
|  - Chú giải cấu trúc gen & khung đọc mở bằng Prokka trên KBase Platform           |
|  - Phân tích lặp ngắn (Phobos) & Lập bản đồ 24 con đường biến dưỡng               |
+------------------------------------------------------------------------------------+

Ma trận đánh giá và giảm thiểu rủi ro

Rủi ro kỹ thuật Mức độ Biện pháp giảm thiểu đã áp dụng
Gãy nát phân tử gDNA Cao Sử dụng đầu côn cắt cụt (wide-bore tip), đảo trộn nhẹ tay, hạn chế vortex mạnh
Tắc nghẽn lỗ Nano trên Flow Cell Trung bình Tinh sạch triệt để bằng hạt từ AMPure XP, loại bỏ hoàn toàn bọt khí khi nạp đệm
Sai số đọc chuỗi đơn (Error-rate) Cao Tăng độ phủ giải trình tự ($35\text{x} - 327\text{x}$), chạy 8 chu kỳ nanopolishing với Minimap2
Nhiễm tạp DNA lạ Trung bình Thao tác trong tủ cấy vô trùng cấp 2, kiểm tra điện di gel agarose 1% trước khi nạp

Implementation và kết quả

Development process

Quá trình chuẩn bị thư viện và phân tích tin sinh học được chuẩn hóa với các thông số nghiêm ngặt:

Pipeline lệnh lắp ráp và chú giải hệ gen

# 1. Basecalling dữ liệu Nanopore bằng Guppy tích hợp trong MinKNOW
guppy_basecaller -i ./fast5_raw -s ./fastq_output --flowcell FLO-MIN106 --kit SQK-LSK109 --qscore_filtering --min_qscore 7

# 2. Lắp ráp De Novo hệ gen vi khuẩn với thuật toán Repeat Graph (Flye v2.9)
flye --nano-raw ./fastq_output/*.fastq --out-dir ./assembly_flye --genome-size 10m --threads 16 --iterations 3

# 3. Tinh chỉnh độ chính xác contig bằng Minimap2 và Racon/Nanopolish
minimap2 -ax map-ont ./assembly_flye/assembly.fasta ./fastq_output/*.fastq > aln.sam
samtools sort -@ 8 -o aln.bam aln.sam
samtools index aln.bam

# 4. Chú giải cấu trúc và chức năng gen tự động với Prokka
prokka --outdir ./prokka_annotation --prefix B_subtilis_QN7 --genus Bacillus --species subtilis --kingdom Bacteria --gcode 11 --cpus 16 ./assembly_flye/assembly.fasta

Testing và validation

  1. Kiểm tra độ thuần và khả năng sinh bào tử: Nhuộm Gram cho thấy trực khuẩn hình que, bắt màu tím ($\text{Gram}^+$). Nhuộm bào tử bằng dung dịch lục Malachite và Safranine xác nhận sự hiện diện của nội bào tử hình bầu dục màu lục kháng nhiệt nằm trong tế bào sinh dưỡng màu hồng.
  2. Thử nghiệm tạo bọt khí với $\text{HCl}$: Mẫu nuôi cấy trong môi trường Urea Calcium chloride Broth (UCB) sau 14 ngày khi nhỏ $\text{HCl}$ đậm đặc lập tức sủi bọt mạnh khí $\text{CO}_2$, chứng minh sự tạo thành của $\text{CaCO}_3$:

$$\text{CaCO}_3 + 2\text{HCl} \longrightarrow \text{CaCl}_2 + \text{CO}_2 \uparrow + \text{H}_2\text{O}$$

  1. Định lượng tủa và hiển vi quét SEM: Khối lượng kết tủa $\text{CaCO}_3$ thu được đạt $6,73\text{ g/L}$. Ảnh chụp SEM phóng đại xác định kích thước tế bào vi khuẩn dao động từ $0,8 - 1,0\ \mu\text{m} \times 2,5 - 3,5\ \mu\text{m}$, được bao bọc bởi các tinh thể calcite dạng lăng trụ kết cụm mật thiết quanh vách tế bào.
  2. Đo hoạt độ enzyme Urease: Theo phương pháp Phenol - hypochlorite đo mật độ quang học $\text{OD}_{620}$, hoạt độ urease của Bacillus subtilis QN7 đạt mức ấn tượng $652,67\text{ U/L}$.
  3. Khuếch đại vùng gen 16S rRNA: Sản phẩm PCR với mồi $27\text{F}/1492\text{R}$ cho một vạch sáng rõ ràng ở kích thước $\approx 1.500\text{ bp}$. Đối chiếu BLAST trên cơ sở dữ liệu NCBI cho thấy độ tương đồng 100% (Max score 1216, Query cover 100%, E-value 0.0) với các chủng chuẩn Bacillus subtilis strain S37, SB365C1 và RWPS.
                    ĐIỆN DI GEL AGAROSE 1% VÙNG 16S rRNA
             Ladder 1kb           Chủng QN7 (27F/1492R)

Kết quả đạt được

Hệ thống Nanopore đã tạo ra 431.739 chuỗi đọc với chiều dài đoạn đọc đơn cực đại đạt tới $116\text{ kb}$. Quá trình lắp ráp de novo bằng Flye v2.9 kết hợp 3 chu kỳ nanopolishing đã dựng thành công 61 contigs, tổng chiều dài hệ gen ước tính đạt xấp xỉ $10\text{ Mb}$, độ phủ giải trình tự dao động sâu từ $35\text{x}$ đến $327\text{x}$.

Contig 26 (Chiều dài > 4.000.000 bp | Độ phủ 184x)

Tổng số gen được chú giải bằng phần mềm Prokka đạt 6.223 gen mã hóa protein6.367 khung đọc mở tiềm năng (ORFs). Đã xác định được 24 con đường biến dưỡng sinh hóa chủ chốt:

                      24 CON ĐƯỜNG BIẾN DƯỠNG CHÍNH CỦA B. SUBTILIS QN7
                      
  Chuyển hóa DNA                           [38 gen] ▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓
  Đáp ứng stress & điều hòa hóa học        [28 gen] ▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓
  Nhu động tế bào                          [28 gen] ▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓
  Tổng hợp Amino acid                      [25 gen] ▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓
  Hình thành bào tử & ngủ đông             [25 gen] ▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓
  Clustering-based subsystems              [25 gen] ▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓
  Phân chia & chu kỳ tế bào                [24 gen] ▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓▓
  Chuyển hóa Protein                       [17 gen] ▓▓▓▓▓▓▓▓
  Chuyển hóa RNA                           [17 gen] ▓▓▓▓▓▓▓▓
  Chuyển hóa Phospho                       [16 gen] ▓▓▓▓▓▓▓▓
  Thu nhận & chuyển hóa Sắt                [11 gen] ▓▓▓▓▓
  Axit béo, Lipid & Isoprenoid             [8 gen]  ▓▓▓▓
  Vách và màng tế bào                      [7 gen]  ▓▓▓
  Đồng yếu tố (Cofactor, Vitamin)          [6 gen]  ▓▓▓
  Hô hấp tế bào                            [5 gen]  ▓▓
  Chuyển hóa Nitơ                          [3 gen]  ▓
  Chuyển hóa Kali                          [2 gen]  ▓
  Chuyển hóa Sulfur                        [1 gen]  ▌
  Chuyển hóa hợp chất thơm                 [1 gen]  ▌

Một số mã gen biến dưỡng tiêu biểu được lập bản đồ:

  • Gen chuyển hóa Nitơ và Urease: ICPJDLFK_05186, ICPJDLFK_11473, ICPJDLFK_12023.
  • Gen cấu trúc vách tế bào và vỏ capsule (hấp phụ ion $\text{Ca}^{2+}$): ICPJDLFK_01326, ICPJDLFK_01327, ICPJDLFK_06525, ICPJDLFK_02789, ICPJDLFK_03692, ICPJDLFK_05611, ICPJDLFK_09838.
  • Gen hình thành bào tử: ICPJDLFK_03356, ICPJDLFK_00655, ICPJDLFK_02497, ICPJDLFK_08293, ICPJDLFK_11808.
  • Gen đáp ứng căng thẳng (Stress response): ICPJDLFK_01127, ICPJDLFK_08198, ICPJDLFK_09654, ICPJDLFK_05787, ICPJDLFK_05785.

Đổi mới và đóng góp

  1. Tiên phong ứng dụng giải trình tự đoạn dài Nanopore thế hệ 3 tại Việt Nam cho vi sinh vật xây dựng: Khắc phục triệt để điểm yếu phân mảnh của công nghệ giải trình tự ngắn Illumina (chỉ đọc $150-300\text{ bp}$), cho phép giải quyết các vùng lặp phức tạp trong bộ gen Bacillus với các đoạn đọc siêu dài lên tới $116\text{ kb}$.
  2. Khai phá chủng bản địa có hoạt lực cao: Bacillus subtilis QN7 phân lập từ mỏ đá vôi Quảng Ninh thể hiện khả năng thích nghi sinh thái vượt bậc, đạt năng suất tạo tủa $6,73\text{ g/L}$ và hoạt tính urease $652,67\text{ U/L}$.
  3. Xây dựng cơ sở dữ liệu hệ gen chức năng (Functional Genomic Database): Cung cấp bộ hồ sơ chú giải 6.223 gen cùng 24 con đường biến dưỡng, làm tiền đề thiết kế các chủng biến đổi gen tăng cường hiệu suất tủa hoặc phục vụ phân tích biểu hiện gen chuyên sâu.
Chỉ số kỹ thuật Sporosarcina pasteurii DSM 33 (Chủng chuẩn quốc tế) Bacillus cereus hoang dại (Srinivasan, 2014) Bacillus subtilis QN7 (Đề tài này)
Tính an toàn sinh học Hoại sinh Nguy cơ ngộ độc thực phẩm An toàn tuyệt đối (GRAS status)
Khả năng sinh bào tử Kém/Trung bình Rất mạnh, bền vững trong bê tông
Sản lượng tủa $\text{CaCO}_3$ $5,2 - 6,1\text{ g/L}$ $4,8 - 5,5\text{ g/L}$ $6,73\text{ g/L}$ (Tăng $\approx 15 - 25%$)
Dữ liệu hệ gen WGS Đã công bố (Illumina) Chưa hoàn chỉnh Giải trình tự Nanopore ($10\text{ Mb}$)

Ứng dụng thực tế và triển khai

Kịch bản ứng dụng trong đời sống thực tế

  • Bê tông sinh học tự liền vết nứt (Self-Healing Concrete): Bào tử vi khuẩn Bacillus subtilis QN7 cùng chất dinh dưỡng (calcium lactate, urea) được cố định vào các hạt giá thể xốp (diatomite hoặc hạt sét trương nở) trộn trực tiếp vào bê tông. Khi xuất hiện vết nứt, nước và oxy xâm nhập kích hoạt bào tử nảy mầm, tiết enzyme urease tạo tủa calcite lấp đầy khe nứt trong vòng 7 - 14 ngày.
  • Xử lý gia cố đất cát và chống xói mòn: Bơm huyền phù vi khuẩn QN7 cùng dung dịch xi măng sinh học vào nền đất yếu cát ven biển, mỏ cát hoặc phù sa nạo vét sông để tăng cường độ chịu tải cơ học và giảm tính thấm nước.
  • Bảo tồn di tích kiến trúc và tượng đá cổ: Phun phủ dung dịch kích hoạt sinh học để tạo lớp màng bảo vệ canxit tự nhiên ngăn chặn hiện tượng phong hóa do mưa axit mà không làm biến đổi màu sắc nguyên bản của công trình di sản.
                      SƠ ĐỒ TRIỂN KHAI VÀO BÊ TÔNG TỰ PHỤC HỒI
                      
   Bào tử B. subtilis QN7 + Urea + Canxi Lactate

Lộ trình triển khai công nghệ (Implementation Roadmap)

  1. Giai đoạn 1 (Tháng 1 - 6): Tối ưu hóa môi trường lên men giá rẻ tận dụng phế phụ phẩm nông nghiệp (nước rỉ đường, dịch chiết ngô) để hạ giá thành sản xuất sinh khối vi khuẩn.
  2. Giai đoạn 2 (Tháng 7 - 12): Thử nghiệm công nghệ vi bọc (micro-encapsulation) bào tử trong các hạt silica gel và diatomite; khảo sát cường độ nén và độ co ngót của mẫu vữa xi măng.
  3. Giai đoạn 3 (Năm thứ 2): Hợp tác với các doanh nghiệp sản xuất phụ gia bê tông để thử nghiệm thực tế tại các công trình ven biển chịu ăn mòn mặn.

Hạn chế và hướng phát triển

Hạn chế kỹ thuật hiện tại

  • Hệ gen của chủng QN7 có kích thước lớn ($\approx 10\text{ Mb}$) và hiện đang phân bổ trên 61 contigs riêng rẽ, chưa đóng kín hoàn toàn thành một nhiễm sắc thể vòng đơn nhất do giới hạn thời gian chạy Flow Cell (24 giờ).
  • Tỷ lệ sai số đọc ngẫu nhiên của thế hệ Nanopore R9.4.1 đòi hỏi phải bổ sung dữ liệu giải trình tự ngắn Illumina để hiệu chỉnh sâu các vùng vi lặp (short indels).

Hướng nghiên cứu và phát triển tiếp theo

  • Thực hiện giải trình tự bổ sung (hybrid assembly) kết hợp giữa ONT (long reads) và Illumina NovaSeq (short reads, $2 \times 150\text{ bp}$) để hoàn thiện bản đồ bộ gen hoàn chỉnh khép kín 100%.
  • Ứng dụng kỹ thuật RT-qPCR và RNA-Seq nhằm đánh giá động học biểu hiện của cụm gen urease (ureABC) và các gen vận chuyển ion trong các điều kiện nồng độ canxi và độ pH khác nhau.
  • Thử nghiệm bất hoạt gen (gene knockout) để xác minh chính xác vai trò của các gen vách tế bào (ICPJDLFK_01326, ICPJDLFK_01327) trong quá trình tạo mầm tinh thể.

Đối tượng hưởng lợi

+------------------------------------------------------------------------------------+
|                               CÁC NHÓM ĐỐI TƯỢNG HƯỞNG LỢI                         |
+------------------------------------------------------------------------------------+
|                                                                                    |
|  [👨‍🎓 Sinh viên & Giảng viên]      ➔ Quy trình WGS Nanopore thực tế & tài liệu mẫu   |
|  [💻 Kỹ sư Bioinformatics]          ➔ Pipeline Flye, Minimap2, Prokka & dữ liệu mã gen|
|  [🏭 Doanh nghiệp VLXD]             ➔ Chủng vi khuẩn bản địa tối ưu tủa 6.73 g/L      |
|  [🔬 Nhà nghiên cứu MICP]           ➔ Bộ hồ sơ 24 con đường biến dưỡng giải mã sâu    |
|                                                                                    |
+------------------------------------------------------------------------------------+
  • Sinh viên và Giảng viên Công nghệ Sinh học: Nắm vững quy trình kỹ thuật giải trình tự đoạn dài Nanopore thế hệ mới từ khâu chuẩn bị thư viện (SQK-LSK109) đến nạp Flow cell và phân tích tin sinh học.
  • Kỹ sư Tin sinh học (Bioinformaticians): Tiếp cận bộ pipeline lắp ráp de novo hệ gen phức tạp, phương pháp tinh chỉnh bằng Minimap2 và phân loại con đường biến dưỡng bằng Prokka/KBase.
  • Doanh nghiệp Sản xuất Vật liệu Xây dựng: Sở hữu chủng giống vi sinh vật bản địa Bacillus subtilis QN7 an toàn sinh học, có khả năng tạo tủa khoáng nhanh ($6,73\text{ g/L}$) ứng dụng sản xuất phụ gia bê tông tự liền.
  • Nhà nghiên cứu Khoa học Vật liệu & Môi trường: Dữ liệu hệ gen làm cơ sở khai phá thêm các enzyme sinh học công nghiệp như carbonic anhydrase, protease chịu kiềm.

Câu hỏi thường gặp

1. Yêu cầu kỹ thuật tối thiểu để vận hành hệ thống giải trình tự Nanopore cho vi khuẩn là gì?

Cần máy giải trình tự bỏ túi MinION Mk 1B, SpotON Flow Cell, bộ kit gắn Ligation Kit (SQK-LSK109), máy đo huỳnh quang Qubit để định lượng DNA nồng độ $\ge 1\ \mu\text{g}$, máy ủ nhiệt PCR và máy tính cấu hình tối thiểu 16 Core CPU, 32GB RAM, GPU NVIDIA chuyên dụng để thực hiện basecalling thời gian thực.

2. Vì sao Bacillus subtilis QN7 lại ưu việt hơn Sporosarcina pasteurii trong bê tông?

Mặc dù Sporosarcina pasteurii có hoạt tính urease rất cao, nhưng đây là chủng vi khuẩn khó nuôi cấy công nghiệp quy mô lớn và khả năng sinh nội bào tử chịu áp lực nén cơ học trong bê tông kém hơn so với các chủng sinh bào tử chuyên biệt thuộc chi Bacillus. Ngoài ra, Bacillus subtilis được xếp vào nhóm an toàn sinh học cấp độ 1 (GRAS - Generally Recognized As Safe).

3. Phương pháp MICP thủy phân urea có gây ăn mòn cốt thép do giải phóng amoniac không?

Trong quá trình thủy phân urea sinh ra $\text{NH}_4^+$ và $\text{OH}^-$. Sự gia tăng ion $\text{OH}^-$ làm tăng độ kiềm ($\text{pH } 9 - 11$), tạo màng thụ động hóa bảo vệ cốt thép khỏi bị rỉ sét. Tuy nhiên, lượng ion amoni cần được kiểm soát qua việc tối ưu hóa tỷ lệ canxi/urea trong công thức phối trộn vật liệu để tránh thất thoát khí amoniac ra môi trường.

4. Chi phí cho một lượt giải trình tự toàn bộ bộ gen vi khuẩn bằng Nanopore là bao nhiêu?

Chi phí cho một Flow cell MinION dao động khoảng 500 - 900 USD và có thể nạp multiplex nhiều mẫu vi khuẩn bằng barcode kit, giúp giảm chi phí xuống chỉ còn khoảng 50 - 100 USD cho mỗi chủng vi khuẩn, tiết kiệm hơn đáng kể so với các hệ thống giải trình tự đoạn dài khác như PacBio Sequel.

5. Làm thế nào để vi khuẩn sống sót hàng chục năm trong khối bê tông khô đặc?

Vi khuẩn Bacillus subtilis chuyển sang trạng thái nội bào tử (endospore) khi gặp môi trường cạn kiệt dinh dưỡng và độ ẩm thấp. Bào tử có lớp vỏ protein và peptidoglycan dày đặc chứa axit dipicolinic liên kết với canxi, giúp bảo vệ vật liệu di truyền chống lại nhiệt độ cao, áp suất lớn và các chất kiềm ăn mòn trong suốt nhiều thập kỷ cho đến khi vết nứt xuất hiện đưa nước vào kích hoạt.


Kết luận

Đề tài khóa luận tốt nghiệp "Giải trình tự bộ gen của vi khuẩn Bacillus sp. có khả năng tạo tủa calcite" đã hoàn thành xuất sắc các mục tiêu khoa học đề ra:

  • Phân lập, làm thuần và định danh chính xác 100% chủng vi khuẩn Bacillus subtilis QN7 có khả năng sinh nội bào tử và hoạt lực tạo tủa canxi cacbonat đạt $6,73\text{ g/L}$ cùng hoạt độ urease $652,67\text{ U/L}$.
  • Ứng dụng thành công công nghệ giải trình tự thế hệ thứ 3 Oxford Nanopore trên thiết bị MinION Mk 1B, thu được 431.739 đoạn đọc dài để lắp ráp hệ gen $10\text{ Mb}$ thành 61 contigs với độ phủ sâu lên tới $327\text{x}$.
  • Chú giải chi tiết 6.223 gen mã hóa protein, 6.367 ORFs và lập bản đồ 24 con đường biến dưỡng sinh hóa, xác định các cụm gen trọng yếu chịu trách nhiệm cho quá trình khoáng hóa sinh học, đáp ứng stress kiềm và cấu trúc vách tế bào.

Công trình không chỉ mở ra hướng đi bền vững cho ngành vật liệu xây dựng tự phục hồi tại Việt Nam mà còn đặt nền móng dữ liệu gen vững chắc cho các nghiên cứu kỹ thuật chuyển hóa sinh học (metabolic engineering) trong tương lai. Quý độc giả, các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp quan tâm đến việc hợp tác thử nghiệm ứng dụng chủng giống vi khuẩn hoặc khai thác dữ liệu giải trình tự có thể liên hệ trực tiếp với nhóm nghiên cứu tại Viện Sinh học Nhiệt đới và Trường Đại học Nông Lâm TP.HCM.