Luận án tiến sĩ nghiên cứu giá trị cận lâm sàng trong tiên lượng và theo dõi hiệu quả điều trị ung thư gan nút mạch hóa chất kết hợp đốt sóng cao tần

Luận án tiến sĩ phân tích giá trị cận lâm sàng trong tiên lượng và theo dõi hiệu quả điều trị ung thư gan bằng phương pháp nút mạch hóa chất kết hợp đốt sóng cao tần.

• Tác giả: Đặng Trung Thành
• Người hướng dẫn: PGS. Trần Ngọc Ánh
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nội tiêu hóa
• Đề tài: Nghiên Cứu Giá Trị Cận Lâm Sàng Trong Điều Trị Ung Thư Gan Bằng Nút Mạch Và Đốt Sóng Cao Tần
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TÀI LIỆU
• 1.1. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Đặt Vấn Đề

Ung thư biểu mô tế bào gan (ung thư gan) là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến, với tỷ lệ tử vong cao. Theo thống kê, Việt Nam có tỷ lệ mắc mới hàng năm lên đến 10.000 trường hợp. Tiên lượng của bệnh phụ thuộc vào nhiều yếu tố như chức năng gan, kích thước và số lượng khối u. Việc phát hiện sớm và điều trị kịp thời là rất quan trọng. Các phương pháp điều trị hiện nay bao gồm nút mạch hóa chất (nút mạch) và đốt sóng cao tần (đốt sóng cao tần). Nghiên cứu này nhằm đánh giá giá trị cận lâm sàng trong việc theo dõi hiệu quả điều trị và tiên lượng bệnh nhân.

II. Chẩn Đoán Ung Thư Gan

Chẩn đoán ung thư gan được thực hiện dựa trên các tiêu chuẩn của nhiều hiệp hội y tế. Theo Hiệp Hội Gan mật Hoa Kỳ, việc sử dụng các thăm dò hình ảnh là cần thiết để xác định ung thư gan. Các bệnh nhân có nguy cơ cao cần được sàng lọc định kỳ bằng siêu âm. Nếu có nốt nghi ngờ, cần thực hiện chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ. Việc kết hợp các dấu ấn sinh học như AFP, AFP-L3 và PIVKA-II giúp nâng cao độ nhạy trong chẩn đoán. Điều này cho thấy sự cần thiết của việc áp dụng các phương pháp chẩn đoán hiện đại trong thực tiễn lâm sàng.

III. Phương Pháp Điều Trị

Phương pháp điều trị ung thư gan hiện nay bao gồm nhiều kỹ thuật như nút mạch hóa chất và đốt sóng cao tần. Nút mạch hóa chất (TACE) giúp làm giảm kích thước khối u và cải thiện hiệu quả điều trị. Đốt sóng cao tần (RFA) là một phương pháp xâm lấn tối thiểu, giúp tiêu diệt tế bào ung thư bằng nhiệt. Nghiên cứu cho thấy sự kết hợp giữa TACE và RFA có thể mang lại hiệu quả điều trị cao hơn so với từng phương pháp đơn lẻ. Việc theo dõi các chỉ số cận lâm sàng sau điều trị là rất quan trọng để đánh giá hiệu quả và tiên lượng bệnh nhân.

IV. Giá Trị Cận Lâm Sàng

Giá trị cận lâm sàng trong điều trị ung thư gan được thể hiện qua các chỉ số như AFP, AFP-L3 và PIVKA-II. Các chỉ số này không chỉ giúp chẩn đoán mà còn theo dõi hiệu quả điều trị và tái phát bệnh. Nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng mô hình GALAD và BALAD có thể cải thiện khả năng tiên lượng cho bệnh nhân. Điều này cho thấy sự cần thiết của việc áp dụng các dấu ấn sinh học trong thực tiễn lâm sàng để nâng cao hiệu quả điều trị và theo dõi bệnh nhân.

V. Kết Luận

Nghiên cứu này khẳng định giá trị của các phương pháp điều trị hiện đại trong việc điều trị ung thư gan. Việc kết hợp giữa nút mạch hóa chất và đốt sóng cao tần cho thấy hiệu quả cao trong việc giảm kích thước khối u và cải thiện tiên lượng bệnh nhân. Các chỉ số cận lâm sàng như AFP, AFP-L3 và PIVKA-II đóng vai trò quan trọng trong việc theo dõi và đánh giá hiệu quả điều trị. Cần tiếp tục nghiên cứu để hoàn thiện các phương pháp điều trị và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là bệnh lý ác tính có tỷ lệ tử vong cao và số lượng ca mắc mới gia tăng hàng năm. Theo thống kê của Globocan năm 2018, toàn cầu ghi nhận 18,1 triệu ca mắc mới và 9,6 triệu ca tử vong do ung thư; trong đó ung thư gan chiếm tỷ lệ 8,2% tổng số ca mắc. Tại Việt Nam, số liệu thống kê ghi nhận trên 10.000 trường hợp mắc mới mỗi năm, tỷ lệ nam giới mắc bệnh cao gấp khoảng 4 lần nữ giới, với tỷ lệ phân bố ở các tỉnh phía Nam cao hơn phía Bắc. Hơn 50% trường hợp UTBMTBG trên thế giới và trên 60% trường hợp tại Việt Nam được phát hiện ở giai đoạn trung gian hoặc tiến triển (giai đoạn B, C theo phân loại Barcelona - BCLC).

Khoảng trống nghiên cứu được tác giả xác định xuất phát từ thực tiễn lâm sàng: chỉ dấu sinh học truyền thống Alpha-fetoprotein (AFP) chỉ tăng trong khoảng 60% trường hợp và có khoảng 30% bệnh nhân UTBMTBG có nồng độ AFP ở mức bình thường (< 20 ng/ml). Đồng thời, nhiều trường hợp không đáp ứng điều trị nhưng nồng độ AFP huyết thanh vẫn suy giảm. Sự xuất hiện của các chỉ dấu sinh học mới gồm AFP-L3, PIVKA-II (DCP) và mô hình toán học tích hợp GALAD, BALAD đã được nghiên cứu trên thế giới nhưng tại Việt Nam còn rất ít công trình khảo sát đầy đủ giá trị của bộ ba dấu ấn này, đặc biệt là trong việc chẩn đoán và theo dõi kết quả can thiệp đa phương thức phối hợp giữa nút mạch hóa chất qua ống thông (TACE) và đốt nhiệt sóng cao tần (RFA).

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Khảo sát giá trị của AFP, AFP-L3, PIVKA-II và mô hình GALAD trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát.
2. Đánh giá giá trị của AFP, AFP-L3, PIVKA-II, GALAD và mô hình BALAD trong tiên lượng và theo dõi kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát bằng phương pháp nút mạch hóa chất kết hợp với đốt sóng cao tần.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát và nhóm chứng gồm các bệnh nhân có khối u máu trong gan (hemangioma).
• Phạm vi không gian: Nghiên cứu được triển khai tại các cơ sở y tế chuyên khoa và tuyến trung ương tại Hà Nội, bao gồm Bệnh viện Đại học Y Hà Nội (Khoa Nội tổng hợp), Bệnh viện Bạch Mai (Trung tâm Điện quang, Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu) và Bệnh viện E (Khoa Nội tiêu hóa).
• Phạm vi thời gian: Luận án hoàn thành và bảo vệ trong năm 2020 (dữ liệu hoàn tất vào tháng 12 năm 2019).

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng hợp hệ thống các hướng dẫn quốc tế và công trình nghiên cứu về chẩn đoán và điều trị UTBMTBG:

Các hướng dẫn chẩn đoán và phân loại quốc tế

• Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh lý Gan Hoa Kỳ (AASLD, 2018): Khuyến cáo chẩn đoán dựa trên hình ảnh học (chụp cắt lớp vi tính - CLVT, cộng hưởng từ - CHT) theo hệ thống LI-RADS cho các tổn thương > 1 cm trên nền đối tượng nguy cơ, không sử dụng dấu ấn huyết thanh trong chẩn đoán xác định.
• Hiệp hội Nghiên cứu Gan học Châu Âu (EASL, 2016): Quy định tiêu chuẩn chẩn đoán tổn thương > 2 cm có hình ảnh điển hình trên CLVT hoặc CHT, tổn thương 1-2 cm cần điển hình trên cả hai phương tiện, tổn thương < 1 cm theo dõi định kỳ bằng siêu âm mỗi 4 tháng.
• Hiệp hội Gan Mật Châu Á Thái Bình Dương (APASL, 2017): Kết hợp hình ảnh học và xét nghiệm AFP với điểm cắt sàng lọc là 200 ng/ml.
• Hội Gan Mật Nhật Bản (JSH, 2010): Phân tầng nhóm nguy cơ cao và rất cao; khuyến cáo phối hợp siêu âm định kỳ với việc đo đồng thời bộ ba dấu ấn huyết thanh AFP, AFP-L3 và PIVKA-II mỗi 3-6 tháng.
• Bộ Y tế Việt Nam (2012): Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định dựa vào giải phẫu bệnh, hoặc hình ảnh điển hình trên CLVT/CHT kết hợp AFP > 400 ng/ml, hoặc hình ảnh điển hình kết hợp AFP tăng cao hơn bình thường kèm nhiễm virus viêm gan B hoặc C.

Các công trình về dấu ấn sinh học và mô hình chẩn đoán

• Dấu ấn AFP-L3 gắn gốc Fucose được định lượng thông qua ái lực với lectin chiết xuất từ Lens culinaris (Lectin CLA).
• Dấu ấn PIVKA-II (DCP) là dạng bất thường của prothrombin do ức chế carboxyl hóa phụ thuộc vitamin K tại chuỗi polypeptide đầu N, được Liebman H.A. và cộng sự công bố lần đầu năm 1984.
• Mô hình GALAD và BALAD được Hidenori Toyoda phát triển năm 2005. Các nghiên cứu quốc tế được điểm lại gồm: Yang J.D. và cộng sự (418 bệnh nhân UTBMTBG và 436 bệnh nhân bệnh gan mạn tính, diện tích dưới đường cong ROC AUC = 0,88 [95% KTC: 0,85-0,9], độ nhạy 76%, độ đặc hiệu 86% tại điểm cắt 0,99); Berhane và cộng sự thực hiện tại Nhật Bản (AUC = 0,93, độ nhạy 81,4%, độ đặc hiệu 89,1% tại điểm cắt -1,95), Đức (AUC với độ nhạy 88,4%, độ đặc hiệu 88,2% tại điểm cắt -0,68), Anh (AUC với độ nhạy 91,6%, độ đặc hiệu 89,7% tại điểm cắt -0,63); Caviglia và cộng sự (54 bệnh nhân UTBMTBG với 27,4% ở giai đoạn BCLC 0); Nguyễn Thị Tân và cộng sự tại Việt Nam (AUC của mô hình GALAD đạt 0,962 [95% KTC: 0,933-0,991], điểm cắt -1,375 cho độ nhạy 87,0% và độ đặc hiệu 96,7%).

Các công trình về can thiệp phá hủy u và nút mạch

• Rossi và McGahan áp dụng kỹ thuật RFA từ năm 1990; Livraghi và cộng sự khảo sát trên 1776 trường hợp RFA ghi nhận tỷ lệ tử vong 0,11% và biến chứng lớn 1,52%.
• Llovet (2002) tiến hành thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng về TACE với tỷ lệ sống sau 1 và 2 năm đạt 82% và 63% (nhóm chứng là 63% và 27%), phân tích gộp 5 thử nghiệm cho thấy OR = 0,54 (95% KTC: 0,33-0,99, p < 0,05); Lo và cộng sự ghi nhận tỷ lệ sống sau 1, 2, 3 năm sau TACE lần lượt là 57%, 31%, 26%.
• Nghiên cứu kết hợp TACE + RFA: Guo và cộng sự; Golfieri và cộng sự (tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn CR sau 3 tháng của nhóm phối hợp đạt 96,5% so với 97,6% của nhóm RFA đơn thuần và 81,6% của nhóm TACE đơn thuần; tỷ lệ tái phát tại chỗ nhóm TACE + RFA là 11,9% so với RFA đơn thuần là 23,3%, p = 0,008).

Khoảng trống nghiên cứu luận án lựa chọn: Luận án tập trung đánh giá đồng thời cả ba dấu ấn sinh học (AFP, AFP-L3, PIVKA-II), mô hình GALAD trong chẩn đoán phân biệt UTBMTBG với u máu gan (đặc biệt ở phân nhóm bệnh nhân có nồng độ AFP < 20 ng/ml), đồng thời theo dõi sự biến đổi các chỉ số này cùng mô hình BALAD để tiên lượng đáp ứng điều trị và thời gian sống thêm của phác đồ can thiệp phối hợp TACE và RFA tại Việt Nam.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và mô hình toán học

1. Mô hình GALAD: Mô hình toán thống kê dự đoán xác suất mắc UTBMTBG dựa trên 5 thông số: giới tính (Gender: Nam = 1, Nữ = 0), tuổi (Age), và 3 dấu ấn sinh học AFP, AFP-L3, DCP (PIVKA-II).
   • Hàm hồi quy tuyến tính: $$Z = -10,08 + 0,09 \times \text{Tuổi} + 1,67 \times \text{Giới tính} + 2,34 \times \log_{10}(\text{AFP}) + 0,04 \times \text{AFP-L3} + 1,33 \times \log_{10}(\text{DCP})$$
   • Xác suất dự đoán mắc bệnh: $$\text{Pr}(\text{UTBMTBG}) = \frac{\exp(Z)}{1 + \exp(Z)}$$
2. Mô hình BALAD: Mô hình tiên lượng kết hợp 5 biến số gồm Bilirubin, Albumin, Lectin-reactive AFP (AFP-L3), AFP và DCP (PIVKA-II).
3. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng mRECIST: Đánh giá tổn thương đích dựa trên diện tích mô u ngấm thuốc thì động mạch trên phim chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ gồm: Đáp ứng hoàn toàn (CR), Đáp ứng một phần (PR - giảm ít nhất 30% kích thước tổn thương ngấm thuốc), Bệnh ổn định (SD) và Bệnh tiến triển (PD - tăng ít nhất 20% kích thước tổn thương ngấm thuốc hoặc có tổn thương mới).
4. Cơ chế can thiệp phối hợp TACE và RFA: Nút mạch hóa chất TACE gây tắc mạch nuôi, tạo vùng thiếu máu và dẫn nhiệt Lipiodol ("hiệu ứng lò"), giảm hiện tượng tản nhiệt dòng máu (heat-sink effect), từ đó mở rộng diện tích hoại tử đông của RFA với rìa an toàn mở rộng 0,5 - 1 cm. Thể tích cồn tuyệt đối tính theo công thức $V = \frac{4}{3} \times 3,14 \times (r + 0,5)^3$ trong các trường hợp tiêm cồn bổ trợ.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu định lượng, mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi tiến cứu can thiệp dọc theo thời gian, có nhóm so sánh bệnh - chứng (nhóm UTBMTBG và nhóm chứng u máu gan).
• Trang thiết bị và kỹ thuật thu thập dữ liệu:
  • Hệ thống máy chụp cộng hưởng từ Siemens Avanto 1.5 Tesla.
  • Hệ thống chụp cắt lớp vi tính toàn thân (Whole body X-ray CT system).
  • Máy chụp mạch số hóa xóa nền Allura Xper FD 20 Philips (Model SN 112042 - sản xuất năm 2011, Philips Medical Systems - Hà Lan).
  • Hệ thống máy đốt nhiệt sóng cao tần kim Cool-tip (Cool-tip RFA System E series).
  • Hệ thống xét nghiệm định lượng nồng độ AFP, tỷ lệ phần trăm AFP-L3 (sử dụng phương pháp gắn Lectin CLA) và nồng độ PIVKA-II trong huyết thanh.
• Kỹ thuật phân tích và xử lý số liệu:
  • Tính toán độ nhạy (Se), độ đặc hiệu (Sp), giá trị dự đoán dương tính (PPV), giá trị dự đoán âm tính (NPV).
  • Thiết lập đường cong ROC và tính diện tích dưới đường cong (AUC) để xác định điểm cắt (cut-off) tối ưu cho từng chỉ số và mô hình.
  • Đánh giá chức năng gan theo thang điểm Child-Pugh, thang điểm ALBI (Albumin-Bilirubin), thang điểm AUDIT và phân loại giai đoạn BCLC, TNM.
  • Ước tính tỷ lệ và thời gian sống thêm trung bình theo phương pháp Kaplan-Meier, so sánh sự khác biệt bằng kiểm định Log-rank.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương này hệ thống hóa các tài liệu chuyên ngành về dịch tễ học UTBMTBG, các hướng dẫn chẩn đoán của các hiệp hội gan mật quốc tế (AASLD, EASL, APASL, JSH) và Bộ Y tế Việt Nam. Luận án phân tích cơ sở bệnh học, tiêu chuẩn hình ảnh học của nhóm bệnh chứng u máu gan (thể hang và thể mao mạch trên siêu âm và CHT).

Về điều trị, chương 1 trình bày nguyên lý, chỉ định, chống chỉ định và biến chứng của các phương pháp can thiệp phá hủy u tại chỗ (tiêm cồn qua da, RFA, MWA), các phương pháp cắt nguồn máu nuôi khối u (TACE, DcBead-TACE, xạ trị trong chọn lọc bằng hạt vi cầu Yttrium-90) và điều trị toàn thân (Sorafenib, Bevacizumab, hóa chất). Luận án phân tích cơ chế hiệp đồng khi kết hợp TACE và RFA.

Về mặt dấu ấn sinh học, chương 1 đi sâu vào cấu trúc và đặc tính động học của AFP (glycoprotein 70 kDa, thời gian bán hủy 5-7 ngày), AFP-L3 (tỷ lệ gắn Fucose nhận diện bởi Lectin CLA), PIVKA-II/DCP (thời gian bán hủy 4 ngày) và mô hình toán thống kê GALAD/BALAD trong phát hiện sớm và theo dõi tái phát sau điều trị.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết quy trình chọn mẫu, tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân UTBMTBG có chỉ định điều trị phối hợp TACE + RFA và tiêu chuẩn chọn nhóm bệnh nhân u máu gan làm nhóm chứng.

Luận án trình bày tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt (chống chỉ định can thiệp nút mạch hoặc RFA, suy gan nặng, di căn xa). Quy trình thu thập số liệu lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng (men gan AST, ALT, Bilirubin, Albumin, các maker AFP, AFP-L3, PIVKA-II trước điều trị và tại các mốc thời gian sau điều trị) và hình ảnh học (chụp CLVT/CHT trước can thiệp, sau can thiệp 3 tháng và 6 tháng theo tiêu chuẩn mRECIST). Phương pháp xác định các sai số nghiên cứu, biện pháp khống chế và quy chuẩn đạo đức nghiên cứu y sinh học được nêu rõ.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thống kê thu được từ mẫu nghiên cứu thông qua hệ thống các bảng và biểu đồ:

Nhóm chỉ số / Biến số nghiên cứu	Thông số và kết quả thống kê ghi nhận trong luận án
Đặc điểm chung của mẫu	Phân bố theo tuổi, giới tính, thang điểm AUDIT, tiền sử nhiễm virus viêm gan B, C; phân loại suy gan theo Child-Pugh, thang điểm ALBI, giai đoạn BCLC và đặc điểm hình ảnh học khối u.
Giá trị dấu ấn ở nhóm UTBMTBG và nhóm u máu	So sánh nồng độ trung bình và trung vị của LogAFP, AFP-L3, LogPIVKA-II và điểm GALAD giữa 2 nhóm (thể hiện rõ sự khác biệt trên biểu đồ và bảng số liệu).
Điểm cắt và giá trị chẩn đoán của AFP	Điểm cắt tối ưu xác định tại mức 12,6 ng/ml.
Điểm cắt và giá trị chẩn đoán của AFP-L3	Điểm cắt tối ưu xác định tại mức 10,0%.
Điểm cắt và giá trị chẩn đoán của PIVKA-II	Điểm cắt tối ưu xác định tại mức $\ge$ 42,5 mAU/ml.
Điểm cắt và giá trị chẩn đoán của GALAD	Điểm cắt tối ưu xác định tại giá trị -1,90.
Đặc điểm phân nhóm bệnh nhân có AFP < 20 ng/ml	Ghi nhận số lượng mẫu n = 38 bệnh nhân. Khảo sát sự thay đổi của AFP-L3, PIVKA-II, GALAD, BALAD theo kích thước khối u, phân loại BCLC và chỉ số ALBI; xác định độ nhạy, độ đặc hiệu của AFP-L3, PIVKA-II và GALAD trong chẩn đoán ở phân nhóm này.
Kết quả can thiệp TACE + RFA	Thống kê số lần thực hiện nút mạch TACE; đánh giá sự thay đổi kích thước u, phân loại đáp ứng mRECIST sau 3 tháng và 6 tháng điều trị; tỷ lệ đáp ứng theo tiêu chuẩn của Hội Gan Mật Nhật Bản.
Tiên lượng đáp ứng và thời gian sống thêm	Phân tích đường cong ROC của AFP, AFP-L3, PIVKA-II tại thời điểm 3 tháng sau điều trị để tiên lượng đáp ứng; tính toán thời gian sống thêm trung bình và tỷ lệ sống thêm toàn thể theo phân loại AFP, AFP-L3, PIVKA-II, mô hình BALAD, GALAD và nhóm đáp ứng theo phân loại của Hội Gan Mật Nhật Bản.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả phân tích và bàn luận về mối tương quan giữa các yếu tố dịch tễ (phân bố tuổi, giới nam chiếm ưu thế, vai trò của viêm gan virus và thang điểm AUDIT) với nguy cơ mắc bệnh. Luận án đối chiếu giá trị chẩn đoán của từng chỉ dấu sinh học đơn lẻ và mô hình GALAD với các nghiên cứu trong nước (Nguyễn Thị Tân và cộng sự) và quốc tế (Yang J.D., Berhane, Caviglia).

Tác giả biện luận về tính ưu việt của mô hình GALAD tại điểm cắt -1,90, đặc biệt là giá trị hỗ trợ chẩn đoán trên nhóm bệnh nhân có AFP dưới ngưỡng 20 ng/ml (n = 38). Luận án cũng bàn luận sâu về hiệu quả kiểm soát khối u tại chỗ của phương pháp phối hợp TACE + RFA so với can thiệp đơn thức, sự biến đổi có ý nghĩa của các dấu ấn sinh học sau can thiệp 3 tháng và 6 tháng theo tiêu chuẩn mRECIST, cùng giá trị tiên lượng thời gian sống thêm của các phân nhóm BALAD và GALAD.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

• Cung cấp dữ liệu thực nghiệm về giá trị chẩn đoán của bộ ba dấu ấn sinh học AFP, AFP-L3, PIVKA-II và mô hình tích hợp GALAD trong chẩn đoán UTBMTBG nguyên phát so sánh với nhóm chứng u máu gan tại Việt Nam.
• Xác lập các điểm cắt có giá trị chẩn đoán cụ thể cho quần thể nghiên cứu: AFP tại 12,6 ng/ml, AFP-L3 tại 10,0%, PIVKA-II tại $\ge$ 42,5 mAU/ml và điểm GALAD tại -1,90.
• Chứng minh giá trị chẩn đoán bổ sung của AFP-L3, PIVKA-II và mô hình GALAD trên phân nhóm bệnh nhân UTBMTBG không có tăng nồng độ AFP huyết thanh (AFP < 20 ng/ml, n = 38).
• Cung cấp bằng chứng định lượng về sự biến đổi của các dấu ấn sinh học và mô hình BALAD tại các thời điểm theo dõi 3 tháng và 6 tháng sau điều trị TACE phối hợp RFA, chứng minh mối liên quan giữa sự biến đổi dấu ấn sinh học với mức độ đáp ứng khối u theo mRECIST và thời gian sống thêm trung bình của người bệnh.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

• Đề xuất áp dụng bộ ba dấu ấn huyết thanh AFP, AFP-L3, PIVKA-II cùng mô hình GALAD trong quy trình sàng lọc và chẩn đoán UTBMTBG, đặc biệt đối với các trường hợp hình ảnh học chưa điển hình hoặc nồng độ AFP không tăng (< 20 ng/ml).
• Ứng dụng định lượng AFP, AFP-L3, PIVKA-II và tính toán điểm BALAD tại thời điểm 3 tháng sau can thiệp phối hợp TACE + RFA như một công cụ cận lâm sàng hỗ trợ chẩn đoán hình ảnh để tiên lượng đáp ứng điều trị và theo dõi nguy cơ tái phát.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Dữ liệu nghiên cứu được thu thập tại các trung tâm y tế chuyên khoa tuyến trung ương ở khu vực miền Bắc (Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện E), cỡ mẫu phân nhóm bệnh nhân có nồng độ AFP < 20 ng/ml dừng lại ở mức n = 38 bệnh nhân; thời gian theo dõi đáp ứng cận lâm sàng tập trung ở các mốc 3 tháng và 6 tháng sau điều trị.
• Hướng nghiên cứu tiếp: Cần tiếp tục mở rộng quy mô nghiên cứu đa trung tâm trên các vùng địa lý khác nhau, kéo dài thời gian theo dõi dọc sau can thiệp TACE + RFA (trên 1 năm, 3 năm, 5 năm) nhằm đánh giá toàn diện hơn nữa giá trị của mô hình GALAD và BALAD đối với tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên môn cho:

• Bác sĩ chuyên khoa Nội tiêu hóa, Gan mật và Ung bướu: Tham khảo việc ứng dụng bộ ba chỉ dấu sinh học AFP, AFP-L3, PIVKA-II và tính toán điểm GALAD trong chẩn đoán phát hiện UTBMTBG ở các trường hợp có AFP không tăng.
• Bác sĩ Điện quang can thiệp: Tham khảo quy trình, chỉ định và dữ liệu đánh giá hiệu quả kiểm soát khối u của phác đồ đa phương thức phối hợp TACE và RFA theo tiêu chuẩn mRECIST.
• Học viên sau đại học và Nghiên cứu sinh ngành Y học: Tham khảo phương pháp thiết kế nghiên cứu đánh giá giá trị test chẩn đoán (đường cong ROC, điểm cắt cut-off), cách ứng dụng các thang điểm ALBI, Child-Pugh, BCLC, BALAD và phương pháp phân tích thời gian sống thêm Kaplan-Meier trong bệnh lý gan mật.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Công thức toán học của mô hình GALAD được xác định như thế nào trong luận án?

Mô hình GALAD sử dụng hàm hồi quy Z dựa trên 5 biến số: $$Z = -10,08 + 0,09 \times \text{Tuổi} + 1,67 \times \text{Giới tính} + 2,34 \times \log_{10}(\text{AFP}) + 0,04 \times \text{AFP-L3} + 1,33 \times \log_{10}(\text{DCP})$$ Trong đó: Giới tính Nam = 1, Nữ = 0. Xác suất dự đoán mắc UTBMTBG được tính bằng $\text{Pr}(\text{UTBMTBG}) = \frac{\exp(Z)}{1 + \exp(Z)}$.

2. Các điểm cắt (cut-off) tối ưu của các dấu ấn sinh học và mô hình GALAD trong luận án là bao nhiêu?

Theo kết quả nghiên cứu trong luận án, các điểm cắt được xác lập gồm:

• AFP: 12,6 ng/ml
• AFP-L3: 10,0%
• PIVKA-II: $\ge$ 42,5 mAU/ml
• GALAD: -1,90

3. Giá trị của AFP-L3, PIVKA-II và GALAD ở nhóm bệnh nhân UTBMTBG có AFP < 20 ng/ml như thế nào?

Trong mẫu nghiên cứu có 38 bệnh nhân UTBMTBG có mức AFP < 20 ng/ml. Ở nhóm đối tượng này, việc định lượng AFP-L3, PIVKA-II và tính điểm GALAD vẫn thể hiện độ nhạy và độ đặc hiệu cao, giúp phát hiện khối u mà xét nghiệm AFP đơn thuần không chỉ điểm được, đồng thời các chỉ số này có sự thay đổi tương ứng theo kích thước khối u, phân loại giai đoạn BCLC và chỉ số ALBI.

4. Cơ chế tác dụng hiệp đồng giữa nút mạch hóa chất (TACE) và đốt nhiệt sóng cao tần (RFA) là gì?

TACE làm tắc các mạch máu nuôi khối u, làm giảm sự lưu thông của dòng máu xung quanh u, từ đó triệt tiêu hiện tượng tản nhiệt (heat-sink effect) trong quá trình đốt RFA. Đồng thời, chất cản quang Lipiodol đọng lại trong u có tính dẫn nhiệt tạo ra "hiệu ứng lò", giúp nhiệt lượng RFA tập trung cao và lan tỏa đồng đều hơn, mở rộng thể tích hoại tử đông và tiêu diệt các tế bào ung thư ở rìa tổn thương.

5. Tiêu chuẩn đánh giá TACE thất bại/kháng trị theo Hội Gan Mật Nhật Bản (2010) gồm những yếu tố nào?

Tiêu chuẩn của Hội Gan Mật Nhật Bản năm 2010 xác định TACE thất bại/kháng trị khi xuất hiện một trong các dấu hiệu sau chụp CLVT sau 4 tuần:

• Có hơn 2 khối u không hoại tử hoàn toàn (mức độ đọng Lipiodol < 50%) hoặc xuất hiện tổn thương mới trong gan.
• Xuất hiện huyết khối hoặc xâm lấn mạch máu.
• Xuất hiện di căn ngoài gan.
• Nồng độ các dấu ấn ung thư tiếp tục tăng liên tục ngay sau khi làm TACE.

---

Kết luận

Luận án của nghiên cứu sinh Đặng Trung Thành đã hoàn thành việc khảo sát và xác định giá trị cận lâm sàng của bộ ba dấu ấn AFP, AFP-L3, PIVKA-II và mô hình toán học GALAD tại các điểm cắt thực nghiệm (AFP: 12,6 ng/ml; AFP-L3: 10,0%; PIVKA-II: $\ge$ 42,5 mAU/ml; GALAD: -1,90) trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát, đặc biệt có giá trị chẩn đoán cao ở nhóm bệnh nhân không tăng AFP (n = 38). Nghiên cứu khẳng định giá trị thực tiễn của việc theo dõi sự biến đổi các dấu ấn sinh học và mô hình BALAD tại mốc 3 tháng sau can thiệp phối hợp TACE và RFA nhằm tiên lượng mức độ đáp ứng theo mRECIST và thời gian sống thêm của bệnh nhân. Công trình cung cấp cơ sở dữ liệu khoa học tin cậy phục vụ công tác chẩn đoán, theo dõi điều trị và nghiên cứu chuyên sâu trong lĩnh vực gan mật tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TÀI LIỆU I. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 1. Các tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 1. Theo Hiệp Hội Gan mật Hoa Kỳ Khuyến cáo của Hiệp Hội Gan Mật Hoa Kỳ 2018 (AASLD) về chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) chỉ sử dụng các thăm dò hình ảnh để chẩn đoán mà không sử dụng các dấu ấn huyết thanh [14].

Bệnh nhân (BN) thuộc nhóm nguy cơ cao được sàng lọc bằng siêu âm mỗi 6 tháng: - Nốt <1 cm theo dõi sau 3-6 tháng. - Nốt >1 cm, chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ. + Nếu tính chất điển hình (LI-RADS 5)  chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tế bào gan. + Nếu tính chất khối u không điển hình hoặc nghi ngờ ác tính (LI- RAD 4 hoặc LI-RADS M)  chỉ định sinh thiết gan được đặt ra.

+ Nếu tính chất có khả năng lành tính  sàng lọc mỗi 3-6 tháng. Theo Hiệp hội Gan Mật Châu Âu Theo hướng dẫn của Hiệp hội Gan Mật Châu Âu năm 2016 [15]: - BN có các yếu tố nguy cơ ung thư gan được sàng lọc bằng siêu âm mỗi 6 tháng. - Trền nền gan xơ, tổn thương có kích thước > 2cm có tính chất điển hình trên cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ  chẩn đoán xác định UTBMTBG. - Tổn thương kích thước từ 1-2 cm, nếu tính chất điển hình trên cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ  chẩn đoán xác định UTBMTBG.

- Tổn thương kích thước < 1 cm, khuyến cáo siêu âm sàng lọc mỗi 4 tháng. - Nếu tính chất trên cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ không điển hình, chỉ định sinh thiết được khuyến cáo. Theo Hiệp Hội Gan Mật Châu Á Thái Bình Dương Theo hướng dẫn thực hành lâm sàng về quản lý UTBMTBG năm 2017 [16]: - Bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao sàng lọc bằng siêu âm mỗi 6 tháng. + Nốt với tính chất điển hình trên cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ gan -> chẩn đoán xác định UTBMTBG.

+ Nốt có tính chất không điển hình > 1 cm  chỉ định sinh thiết. + Nốt có tính chất không điển hình < 1 cm  theo dõi bằng chụp cắt lớp vi tính hoăc cộng hưởng từ mỗi 3-6 tháng. - Hướng dẫn cũng nhấn mạnh vai trò của siêu âm cản âm hoặc cộng hưởng từ với chất đối quang từ khi chụp cộng hưởng từ gan không rõ ràng. - Giá trị ngưỡng cắt (cut-off ) của AFP trong sàng lọc bệnh (kết hợp với siêu âm) là 200 ng/ml.

Kết hợp các dấu ấn khối u khác cho độ nhạy trong chẩn đoán cao hơn. Theo Hiệp Hội Gan Mật Nhật Bản Điểm khác biệt giữa hướng dẫn của Nhật Bản (2010) so với các Hiệp Hội khác là bệnh nhân được chia theo hai nhóm: Nguy cơ rất cao và nguy cơ cao. Nhóm nguy cơ rất cao gồm các bệnh nhân xơ gan do viêm gan virus B hoặc C; các đối tượng này cần được sàng lọc bằng siêu âm và đo các dấu ấn huyết thanh mỗi 3 tháng và chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ mỗi 6-12 tháng. Những bệnh nhân có nguy cơ cao nên được siêu âm và xét nghiệm dấu ấn ung thư gan mỗi 6 tháng [17].5 Ứng dụng chẩn đoán xác định UTBMTBG trong thực tiễn lâm sàng ở Việt Nam  Theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2012 [18] Chẩn đoán UTBMTBG khi có một trong các tiêu chuẩn sau: - Có bằng chứng giải phẫu bệnh là ung thư tế bào gan nguyên phát - Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng hoặc cộng hưởng từ + AFP> 400 ng/ml luan an 5 - Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng hoặc cộng hưởng từ + AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đến 400 ng/ml) + có nhiễm virut viêm gan B hoặc C.

Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định nếu bác sỹ lâm sàng thấy cần thiết.  Hướng dẫn chẩn đoán UTBMTBG [18] Tổn thương trên siêu âm U < 1 cm U 1 – 2 cm U > 2 cm CLVT, MRI => CLVT, MRI => Kiểm tra siêu âm 3 tháng/1 lần - Cả 2 điển - 1 điển hình = (trong 18 tháng) hình = UTBMTBG Sau đó: 6 tháng/1 UTBMTBG - AFP > 400 lần ng/ml = - 1 điển hình + UTBMTBG aFP > 200ng/ml = UTBMTBG - Không điển hình: sinh thiết Hình 1.1 Hướng dẫn chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan [18] luan an 6 Hình 1.2 Phân chia giai đoạn và hướng dẫn điều trị UTBMTBG theo Barcelona [14] 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán nhóm u máu gan U máu (hemangioma) là bệnh lý lành tính hay gặp nhất với tỉ lệ mắc ước tính khoảng 7% dân số, có thể gặp ở nhiều vị trí khác nhau trên cơ thể nhưng hay gặp nhất là ở gan và phân loại u máu nói chung có nhiều quan điểm khác nhau [19]. U máu, khối u lành tính hay gặp nhất của gan, đã được tác giả Frerich mô tả lần đầu tiên trong y văn vào năm 1861 [20]. U máu gan được chia thành hai loại chính là u máu thể hang (cavernous hemangioma) và u máu thể mao mạch (capillary hemangioma), trong đó hầu hết u máu gan đều là thể hang [20], [21] (trong nghiên cứu của chúng tôi có sử dụng nhóm chứng là u máu gan để đánh giá mục tiêu 1).1 Theo tiêu chuẩn chẩn đoán u máu gan trên siêu âm [22], [23] - Đối với u máu gan điển hình chẩn đoán khi có đủ các tiêu chuẩn sau: Khối có kích thước ≤3cm.

Cấu trúc âm (so sánh với nhu mô gan lành xung quanh): tăng âm đồng nhất. Ranh giới rõ so với nhu mô gan xung quanh. Dấu hiệu tăng âm phía sau (so sánh với nhu mô gan kế cận): thường có. - Đối với u máu gan không điển hình khi có một trong các tính chất sau: Kích thước ≥ 4 cm.

Ranh giới không rõ. Cấu trúc âm: giảm âm hoặc đồng âm hoặc âm không đều.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán u máu gan trên cộng hưởng từ [24]  Đối với u máu gan trên cộng hưởng từ có các đặc điểm sau:  U máu thể mao mạch điển hình kích thước nhỏ ≤ 1 cm. + Không tiêm thuốc đối quang. - Trên ảnh T1, u máu giảm tín hiệu.

- Trên ảnh T2, u máu tăng tín hiệu mạnh và có ranh giới rõ. + Sau tiêm thuốc đối quang. - Thì động mạch: u ngấm thuốc đồng đều hoặc gần đều. - Thì tĩnh mạch cửa và thì muộn: u đồng tín hiệu đến giảm tín hiệu so với nền gan lành xung quanh.

 U máu thể hang: Loại u này cực kì thay đổi về kích thước, ranh giới rõ và bờ có dáng thùy múi, khi kích thước vượt quá 5 cm, chúng được gọi là u máu khổng lồ. + Không tiêm thuốc đối quang. - Trên ảnh T1W và T2W: đặc điểm u máu thể hang này giống u máu thể mao mạch bao gồm giảm tín hiệu đồng dạng trên T1W và tăng mạnh tín hiệu trên T2W. + Sau tiêm thuốc đối quang.

- Thì động mạch: ngấm thuốc rất mạnh dạng nốt hay ngắt đoạn ở ngoại vi. luan an 8 - Thì tĩnh mạch cửa: Các nốt ngấm thuốc ngoại vi này rộng thêm theo thời gian và cường độ tín hiệu bằng hoặc mạnh hơn như trong những hồ máu. - Thì muộn: giảm tín hiệu so với nền gan lành xung quanh. C BIỂU MÔ TẾ BÀO 2.

Phẫu thuạt cắt gan là lựa chọn tối uu cho các truờng hợp UTBMTBG. Khuyến cáo quốc tế cho phẫu thuật điều trị ung thư biểu mô tế bào gan: U gan giai đoạn T1, T2. Tốt nhất với u ≤ 3cm, ≤ 3 khối, các khối u ở cùng một phân thùy gan. U gan ≤ 3cm nhưng gần mạch máu, đường mật, tiên lượng khó RFA thì đều cân nhắc phẫu thuật.

Chưa có xơ gan hoặc child-Pugh A. Không có cổ trướng. Bilirubin bình thường. Chưa có tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Chưa giãn tĩnh mạch thực quản và dạ dày.

Tiểu cầu > 100 G/L Không có các bệnh lý nội khoa nặng. Ghép gan UTBMTBG giai đoạn tiến triển không thể phẫu thuạt là chỉ định chung cho ghép gan vào những năm của thập kỷ 90. Hiẹn nay, các chỉ tiêu đuợc chấp nhạn rọ gan Child C có 1 khối u gan duới 5cm hoạc có tối đa 3 khối u với kích thuớc mỗi khối duới 3cm và không có xâm lấn mạch máu hoạc di can ngoài gan (chỉ tiêu Milan). Một số trung tâm ghép gan trên thế giới áp dụng chỉ tiêu Milan mở rộng: 1 khối u đon đọc luan an 9 đuờng kính duới 6,5cm hoạc ≤ 3 khối u với đuờng kính khối lớn nhất ≤ 4,5cm và đuờng kính khối u tổng cộng ≤ 8cm (chỉ tiêu UCSF - University of California San Francisco criteria).

Với chỉ tiêu chọn lựa nhu vạy, tỷ lẹ sống thêm sau 5 nam đạt 60-75%. Các phương pháp phá hủy khối u tại chỗ bao gồm: tiêm cồn tuyệt đối, đốt sóng cao tần (RFA), nhiệt vi sóng (Microwave). - Chỉ định: + 1 u, không quá 5cm. Không quá 3 u, mỗi u không quá 3cm.

Cân nhắc khi u > 5cm. Khối u dễ tiếp cận. + Điểm toàn trạng (PS) = 0-2. + Không có di căn xa - Chống chỉ đị ; ạ Các tổn thương > 5cm hoặc thâm nhiễm.

UTBMTBG đã xâm lấn thân chung tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch gan. Các khối u ở bề mặt gan cũng khó thực hiện kỹ thuật do nguy cơ rò từ khối u vào ổ bụng và nguy cơ di căn theo vết kim. vào khối u qua da Nguyên lý: Cồn tuyệt đối (Ethanol 95%) gây mất nước cấp làm nguyên sinh chất tế bào bị đông vón dẫn đến xơ hóa và cồn xâm nhập vào mạch máu gây hoại tử tế bào nội mạc, gây ngưng kết tiểu cầu tạo hiện tượng tắc mạch quanh u gây thiếu máu tổ chức u. Thể tích cồn tiêm vào khối u tính theo công thức: V (ml) = 4/3 * 3,14 * (r + 0,5) 3 (V là thể tích cồn tiêm vào, r là bán kính khối u tính theo cm và thêm 0,5cm để đảm bảo rìa ngoại vi khối u có thể hoại tử hoàn toàn) Một số nghiên cứu về mô bệnh học cho thấy ở UTBMTBG kích thước u nhỏ hơn 3 cm có hoại tử khối hoàn toàn.

Với khối u nhỏ hơn 2 cm, tỷ lệ hoại tử khối gần 100% [25]. Đốt nhiệt sóng cao tần (Radio Frequency Ablation - RFA) Đốt nhiệt sóng cao tần được tác giả Rossi và McGahan áp dụng từ những năm 1990 và đã được chứng minh là phương pháp gây hoại tử tổ chức u mà không ảnh hưởng đến vùng nhu mô gan lành.