Đặng thành vinh nghiên cứu xây dựng mô hình dược động học sinh lý và ứng dụng bào chế thuốc giải phóng kéo dài chứa l tetrahydropalmatin

Nghiên cứu dược động học sinh lý L-tetrahydropalmatin & ứng dụng bào chế thuốc giải phóng kéo dài. Tìm hiểu mô hình, công thức bào chế tối ưu.

• Tác giả: Đặng Thành Vinh
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Trần Linh
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược động học
• Đề tài: Nghiên cứu xây dựng mô hình dược động học sinh lý và ứng dụng bào chế thuốc giải phóng kéo dài chứa L-Tetrahydropalmatin
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. MỤC LỤC
• 1.1. DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• 1.2. DANH MỤC CÁC BẢNG
• 1.3. DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
• 1.4. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1.5. TỔNG QUAN VỀ L-TETRAHYDROPALMATIN
• 1.5.1. Công thức cấu tạo, tính chất lý hóa
• 1.5.2. Chỉ định và tác dụng không mong muốn
• 1.5.3. Một số chế phẩm chứa l-tetrahydropalmatin trên thị trường
• 1.5.4. Một số nghiên cứu bào chế viên giải phóng kéo dài chứa l-THP
• 1.6. TỔNG QUAN VỀ MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC SINH LÝ
• 1.6.1. Khái niệm
• 1.6.2. Mô hình dược động học sinh lý toàn thân (Whole-body)
• 1.7. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 1.7.1. Nguyên vật liệu và thiết bị
• 1.7.2. Nội dung nghiên cứu
• 1.7.3. Phương pháp nghiên cứu
• 1.7.3.1. Phương pháp bào chế
• 1.7.3.2. Phương pháp đánh giá
• 1.7.3.2.1. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng thuốc đường uống
• 1.7.3.2.2. Phương pháp xây dựng mô hình dược động học sinh lý của thuốc chứa l-THP
• 1.7.3.2.3. Tối ưu hóa công thức viên giải phóng kéo dài chứa l-THP
• 1.7.3.3. Phương pháp xử lý số liệu
• 1.8. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 1.8.1. Phương pháp định lượng
• 1.8.1.1. Xây dựng đường chuẩn định lượng l-THP bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến trong môi trường methanol
• 1.8.1.2. Xây dựng đường chuẩn định lượng l-THP bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến trong môi trường acid hydrocloric pH 1,2
• 1.8.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo trên chó
• 1.8.3. Đánh giá độ hòa tan in vitro của các viên kiểm soát giải phóng và viên kết dính sinh học bằng phương pháp thử hòa tan tối ưu
• 1.8.4. Xây dựng mô hình dược động học sinh lý trên chó
• 1.8.4.1. Xây dựng mô hình toàn cơ thể
• 1.8.4.2. Xây dựng mô hình ngăn cải tiến mô phỏng sinh lý đường tiêu hóa (ACAT)
• 1.8.5. Tối ưu hóa công thức chế phẩm giải phóng kéo dài chứa l-THP
• 1.8.5.1. Đánh giá độ hòa tan in vitro của các công thức khảo sát
• 1.8.5.2. Thiết kế thí nghiệm
• 1.8.5.3. Đánh giá kết quả phân tích thí nghiệm và tối ưu hóa
• 1.8.5.4. Bào chế công thức viên tối ưu và đánh giá lại về kết quả
• 1.9. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• P.1. DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Tóm tắt

I. Dược động học L THP Tổng quan và tầm quan trọng 55 ký tự

L-Tetrahydropalmatine (L-THP), một alkaloid tự nhiên chiết xuất từ chi Stephania và Corydalis, nổi tiếng với tác dụng giảm đau, giải lo âu và an thần. Đáng chú ý, L-THP còn thể hiện tiềm năng trong điều trị cai nghiện, hoạt động như một chất đối kháng thụ thể dopamin. Tuy nhiên, thời gian tác dụng ngắn, chuyển hóa nhanh và sinh khả dụng thấp đòi hỏi phải sử dụng nhiều lần để đạt hiệu quả điều trị mong muốn. Việc phát triển các chế phẩm chứa L-THP đòi hỏi phải xác định nồng độ thuốc trong huyết tương để đảm bảo tác dụng dược lý, đồng thời thiết kế dạng bào chế giải phóng kéo dài để kiểm soát tốt hơn. Trong bối cảnh này, Dược động học Sinh lý (PBPK) nổi lên như một phương pháp hữu ích để mô tả quá trình dược động học hấp thu thuốc một cách chính xác theo từng cơ quan.

1.1. Nguồn gốc và tính chất lý hóa của L THP

L-Tetrahydropalmatine là hoạt chất chiết xuất từ củ một số dược liệu thuộc họ Stephania spp. hoặc Coridalis spp., được sử dụng rộng rãi trong y học cổ truyền. Cây Bình vôi (Stephania rotunda) phổ biến ở Đông và Nam Á. Về tính chất lý hóa, L-THP tồn tại ở cả hai dạng đồng phân đối quang d và l, trong đó đồng phân l hiệu quả hơn trong việc đối kháng receptor dopamin. L-THP tan tốt trong cloroform, hơi tan trong ethanol và ether, không tan trong nước, dễ tan trong acid sulfuric loãng.

1.2. Tác dụng dược lý và chỉ định của L THP

L-THP có tác dụng an thần, gây ngủ liên quan đến tính đối kháng trên hệ dopaminergic, cụ thể trên các receptor D1, D2 và D3. Nghiên cứu chỉ ra L-THP có tác dụng điều trị tiềm năng đối với CPP do ketamine gây ra, ứng dụng trong điều trị chứng nghiện ketamine và methamphetamin. Ngoài ra, L-THP còn ức chế chứng nghiện nicotin. Chỉ định bao gồm điều trị lo âu, mất ngủ (30-90mg), giảm đau (60-120mg) và hỗ trợ điều trị cai nghiện nhóm opioid.

1.3. Các dạng bào chế L THP hiện có trên thị trường

Trên thị trường, L-THP có sẵn trong các dạng bào chế khác nhau. Viên nén 30mg (Rotunda, Rudexen, Rotundin 30) và 60mg (Stilux - 60) được sử dụng phổ biến. Rotundin sulfat (Pharbaco) có dạng ống tiêm 60mg/2ml. Đáng chú ý, các nghiên cứu bào chế viên giải phóng kéo dài chứa L-THP còn hạn chế, mặc dù dạng bào chế này có tiềm năng duy trì nồng độ dược chất trong khoảng điều trị, đảm bảo tuân thủ và nâng cao hiệu quả điều trị, đặc biệt cho bệnh nhân mạn tính.

II. Mô hình PBPK cho L THP Cơ sở lý thuyết và ứng dụng 59 ký tự

Phân tích dược động học sinh lý (PBPK) sử dụng các mô hình và mô phỏng kết hợp đặc tính sinh lý, quần thể và tính chất thuốc để mô tả dược động học và/hoặc dược lực học của thuốc. Mô hình PBPK dự đoán được sử dụng để hỗ trợ quyết định thực hiện nghiên cứu lâm sàng, cách tiến hành và thời gian thực hiện cũng như đưa ra liều khuyến cáo. EMA định nghĩa mô hình PBPK là mô hình toán học mô phỏng nồng độ thuốc trong máu và các mô theo thời gian, thông qua tốc độ ADME trên cơ sở ảnh hưởng giữa các yếu tố sinh lý, hóa lý và sinh hóa.

2.1. Khái niệm và định nghĩa về mô hình PBPK

Theo FDA, phân tích dược động học sinh lý (PBPK) là sử dụng các mô hình và mô phỏng kết hợp đặc tính sinh lý học, quần thể và tính chất thuốc để mô tả dược động học và/hoặc dược lực học của thuốc. Theo EMA, mô hình dược động học sinh lý (PBPK) là mô hình toán học mô phỏng nồng độ thuốc trong máu và tại các mô theo thời gian, thông qua tính tốc độ hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc khỏi cơ thể (ADME) trên cơ sở sự ảnh hưởng giữa các yếu tố sinh lý, hóa lý và sinh hóa.

2.2. Cấu trúc và thành phần của mô hình PBPK toàn thân

Mô hình PBPK toàn thân giúp mô phỏng nồng độ thuốc trong cơ thể theo thời gian bằng cách mô tả quá trình hấp thu, phân phối và thải trừ trong điều kiện sinh lý của các cơ quan. Các mô tả này dựa trên đặc tính của thuốc như logP, pKa, độ tan, tính thấm, mức độ liên kết với protein huyết tương, độ thanh thải và được tích hợp trong một mô hình sinh lý chung. Cấu trúc chung mô tả sự kết nối giữa các cơ quan, bao gồm não, phổi, tim, dạ dày, lá lách, tuyến tụy, ruột, gan, thận, tuyến giáp, da, cơ, xương, mô mỡ.

2.3. Ứng dụng của mô hình PBPK trong phát triển thuốc

Trong đăng ký thuốc, mô hình PBPK được ứng dụng chủ yếu để dự đoán tương tác thuốc (DDI) và xác định liều khởi đầu của thử nghiệm lâm sàng. EMA hy vọng rằng việc sử dụng mô hình PBPK sẽ tăng lên và được coi như bằng chứng bổ sung cho thực nghiệm. Mô hình PBPK dự đoán quá trình động học của thuốc dựa trên các đặc tính, dạng bào chế và các yếu tố sinh lý, do đó có thể sử dụng như một công cụ đánh giá rủi ro trong quá trình phát triển công thức bào chế.

III. Xây dựng Mô hình PBPK L THP Hướng dẫn từng bước 60 ký tự

Việc xây dựng mô hình PBPK cho L-THP đòi hỏi một quy trình tiếp cận có hệ thống. Đầu tiên, cần thu thập đầy đủ dữ liệu về tính chất lý hóa của L-THP, bao gồm độ tan, hệ số phân bố, pKa, và hằng số tốc độ hòa tan. Tiếp theo, dữ liệu về dược động học của L-THP sau khi dùng đường tĩnh mạch được sử dụng để mô tả quá trình phân bố và thải trừ thuốc. Sau đó, mô hình được tinh chỉnh bằng cách sử dụng dữ liệu dược động học sau khi dùng đường uống, đồng thời kết hợp các yếu tố sinh lý liên quan đến quá trình hấp thu thuốc. Cuối cùng, mô hình được đánh giá bằng cách so sánh các dự đoán của mô hình với dữ liệu thực nghiệm.

3.1. Thu thập dữ liệu về L THP và các yếu tố sinh lý

Quy trình xây dựng mô hình PBPK bắt đầu bằng việc thu thập dữ liệu đầy đủ về các đặc tính của L-THP, bao gồm độ tan, hệ số phân bố (logP), hằng số acid (pKa) và các thông số liên quan đến tính thấm và chuyển hóa. Các yếu tố sinh lý liên quan đến quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ (ADME) cũng cần được thu thập.

3.2. Thiết lập mô hình ban đầu và tinh chỉnh các thông số

Sau khi thu thập dữ liệu, mô hình ban đầu được thiết lập bằng cách sử dụng phần mềm PBPK. Các thông số như thể tích phân bố và độ thanh thải được ước tính dựa trên dữ liệu đường tĩnh mạch. Tiếp theo, mô hình được tinh chỉnh bằng cách điều chỉnh các thông số để khớp với dữ liệu dược động học thu được sau khi dùng đường uống.

3.3. Đánh giá và kiểm định mô hình PBPK cho L THP

Cuối cùng, mô hình được đánh giá bằng cách so sánh dự đoán của mô hình với dữ liệu thực nghiệm. Sai số dự đoán (PE) được sử dụng để đánh giá độ chính xác của mô hình. Nếu sai số vượt quá ngưỡng cho phép, các thông số cần được điều chỉnh và mô hình cần được kiểm định lại. Các phương pháp đánh giá khác bao gồm phân tích độ nhạy (PSA) và tương quan in vitro-in vivo (IVIVC).

IV. Ứng dụng PBPK Tối ưu Bào chế Thuốc GPKD L THP 60 ký tự

Mô hình PBPK là một công cụ mạnh mẽ trong việc tối ưu hóa công thức bào chế thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) chứa L-THP. Bằng cách mô phỏng quá trình giải phóng và hấp thu thuốc, mô hình giúp dự đoán ảnh hưởng của các yếu tố công thức (ví dụ: loại polymer, tỷ lệ polymer/dược chất) đến sinh khả dụng và nồng độ thuốc trong huyết tương. Điều này cho phép các nhà bào chế lựa chọn công thức phù hợp nhất, đảm bảo thuốc đạt được hiệu quả điều trị tối ưu.

4.1. Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng L THP

Sử dụng mô hình PBPK để xác định các yếu tố công thức và quy trình sản xuất ảnh hưởng đến quá trình giải phóng L-THP từ dạng bào chế giải phóng kéo dài. Các yếu tố này có thể bao gồm loại và nồng độ polymer, kích thước hạt, độ xốp và các thông số quy trình như lực nén và tốc độ trộn.

4.2. Mô phỏng quá trình giải phóng và hấp thu L THP

Mô hình PBPK được sử dụng để mô phỏng quá trình giải phóng L-THP từ dạng bào chế và quá trình hấp thu thuốc vào tuần hoàn chung. Mô phỏng này cho phép dự đoán nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian và đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố công thức và sinh lý đến sinh khả dụng của thuốc.

4.3. Tối ưu hóa công thức và quy trình bào chế

Dựa trên kết quả mô phỏng, công thức và quy trình bào chế được tối ưu hóa để đạt được mục tiêu về dược động học, chẳng hạn như kéo dài thời gian tác dụng, giảm dao động nồng độ thuốc trong huyết tương và cải thiện sinh khả dụng. Các thử nghiệm in vitro và in vivo được thực hiện để xác nhận các dự đoán của mô hình và đánh giá hiệu quả của công thức tối ưu.

V. Nghiên cứu xây dựng Mô hình PBPK L THP và Ứng dụng 58 ký tự

Nghiên cứu của Đặng Thành Vinh (2024) đã xây dựng thành công mô hình dược động học sinh lý mô phỏng quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ L-THP từ viên giải phóng kiểm soát. Nghiên cứu này cũng ứng dụng mô hình đã xây dựng để tối ưu hóa công thức bào chế thuốc giải phóng kéo dài chứa L-THP. Kết quả cho thấy mô hình PBPK là công cụ hữu ích trong việc dự đoán dược động học của L-THP và hỗ trợ phát triển công thức bào chế.

5.1. Tóm tắt phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng phương pháp xây dựng mô hình PBPK dựa trên dữ liệu in vitro và in vivo. Dữ liệu in vitro bao gồm độ tan của L-THP trong các môi trường pH khác nhau và độ hòa tan của các viên kiểm soát giải phóng. Dữ liệu in vivo được thu thập từ thí nghiệm đánh giá sinh khả dụng trên chó. Mô hình PBPK được xây dựng bằng phần mềm GastroPlus.

5.2. Kết quả và bàn luận chính

Nghiên cứu đã xây dựng thành công mô hình PBPK mô phỏng quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ L-THP từ viên giải phóng kiểm soát. Mô hình được sử dụng để dự đoán dược động học của L-THP sau khi uống viên giải phóng ngay (IR) và viên giải phóng kéo dài. Kết quả cho thấy mô hình có khả năng dự đoán tốt dược động học của L-THP. Mô hình cũng được sử dụng để tối ưu hóa công thức viên giải phóng kéo dài.

5.3. Ý nghĩa của nghiên cứu

Nghiên cứu này cung cấp một mô hình PBPK hữu ích cho việc dự đoán dược động học của L-THP và hỗ trợ phát triển công thức bào chế. Mô hình có thể được sử dụng để đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố công thức, sinh lý và bệnh lý đến dược động học của L-THP. Ngoài ra, mô hình cũng có thể được sử dụng để dự đoán tương tác thuốc và tối ưu hóa liều dùng.

VI. Tương lai PBPK Phát triển Thuốc L THP Hiệu quả hơn 59 ký tự

Nghiên cứu và ứng dụng dược động học sinh lý (PBPK) hứa hẹn mở ra nhiều triển vọng trong việc phát triển các chế phẩm L-THP hiệu quả và an toàn hơn. Việc sử dụng mô hình PBPK có thể giúp tối ưu hóa công thức bào chế, dự đoán tương tác thuốc và cá nhân hóa liều dùng, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ. Trong tương lai, PBPK có thể trở thành một công cụ không thể thiếu trong quá trình phát triển thuốc L-THP.

6.1. Thách thức và cơ hội trong nghiên cứu PBPK

Mặc dù PBPK mang lại nhiều lợi ích, việc xây dựng và sử dụng mô hình PBPK vẫn còn nhiều thách thức, bao gồm yêu cầu dữ liệu đầu vào chi tiết, độ phức tạp của mô hình và sự cần thiết phải kiểm định mô hình một cách cẩn thận. Tuy nhiên, sự phát triển của công nghệ mô phỏng và các phương pháp phân tích dữ liệu mới đang mở ra nhiều cơ hội để vượt qua những thách thức này và nâng cao độ chính xác và tin cậy của mô hình PBPK.

6.2. Ứng dụng PBPK trong cá nhân hóa liều dùng L THP

Mô hình PBPK có thể được sử dụng để cá nhân hóa liều dùng L-THP dựa trên các đặc điểm sinh lý và bệnh lý của từng bệnh nhân. Bằng cách tích hợp các yếu tố như tuổi tác, cân nặng, chức năng gan thận và tình trạng bệnh lý, mô hình có thể dự đoán dược động học của L-THP ở từng cá nhân và đề xuất liều dùng phù hợp nhất.

6.3. PBPK Hướng đi mới trong phát triển thuốc L THP

Dược động học sinh lý (PBPK) đang trở thành một hướng đi quan trọng trong phát triển thuốc L-THP. Bằng cách kết hợp các kiến thức về sinh lý học, dược động học và dược lực học, PBPK giúp các nhà khoa học hiểu rõ hơn về quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ L-THP trong cơ thể. Điều này giúp tối ưu hóa công thức bào chế, dự đoán tương tác thuốc và cá nhân hóa liều dùng, từ đó nâng cao hiệu quả và an toàn của thuốc L-THP.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ l-Tetrahydropalmatin (l-THP) hay còn gọi là rotundin - một loại alkaloid tự nhiên, được chiết xuất từ các loài thuộc chi Stephania và Corydalis và thường được sử dụng làm thuốc giảm đau, giải lo âu và an thần [46]. l-THP là chất đối kháng thụ thể dopamin và đã được chứng minh tiềm năng trong điều trị cai nghiện [17], [64]. Tuy nhiên tác dụng ngắn, chuyển hóa nhanh, sinh khả dụng thấp [58] nên phải sử dụng nhiều lần để mang lại hiệu quả điều trị. Kèm theo tác dụng gây ra phụ thuộc vào liều nên điều quan trọng trong quá trình phát triển các chế phẩm chứa l-THP là cần phải xác định được nồng độ thuốc trong huyết tương để đảm bảo tác dụng dược lý mong muốn, đồng thời thiết kế các dạng chế phẩm giải phóng kéo dài để dễ kiểm soát hơn, tránh nồng độ l-THP vượt quá ngưỡng nồng độ tối đa an toàn.

Để thực hiện mục tiêu đó, trong những năm gần đây, mô hình dược động học sinh lý - PBPK (Physiologically based pharmacokinetics) được sử dụng như là một phương pháp hữu ích giúp mô tả tương đối chính xác quá trình dược động học hấp thu của thuốc theo từng cơ quan trong cơ thể. Mô hình dược động học sinh lý PBPK đã được nghiên cứu và phát triển để dự đoán quá trình hấp thu thuốc [28], hỗ trợ phát triển công thức [65] và được ứng dụng trong lâm sàng [56], [60],… Mô hình PBPK dự đoán quá trình động học của thuốc dựa trên các đặc tính, dạng bào chế, các yếu tố sinh lý trên đường hấp thu thuốc. Do đó, mô hình PBPK có thể được sử dụng như một công cụ đánh giá rủi ro trong quá trình phát triển công thức bào chế. Xuất phát từ thực tiễn trên, tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu xây dựng mô hình dược động học sinh lý và ứng dụng bào chế thuốc giải phóng kéo dài chứa l-tetrahydropalmatin” được thực hiện với các mục tiêu: 1) Xây dựng được mô hình dược động học sinh lý mô phỏng quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ l-THP từ viên giải phóng kiểm soát.

2) Ứng dụng mô hình đã xây dựng để tối ưu hóa công thức bào chế thuốc giải phóng kéo dài chứa l-THP. Tổng quan về l-tetrahydropalmatin 1. Công thức cấu tạo, tính chất lý hóa 1. Công thức cấu tạo Hình 1.

Công thức cấu tạo của l-tetrahydropalmatin [33] - Tên khoa học: (13S)-2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-bisoquinolin. - Tên khác: rotundin, gindarin, caseanin, hyndarin [1]. - Công thức phân tử: C21H25NO4. - Khối lượng phân tử: 355,4 g/mol.

Tính chất lý hóa a, Tính chất vật lý - Cảm quan: Tinh thể màu trắng hay hơi vàng, không mùi, không vị, bị chuyển thành màu vàng khi tiếp xúc với ánh sáng hoặc nhiệt [1]. - Độ tan: Tan tốt trong cloroform, hơi tan trong ethanol và ether, không tan trong nước, dễ tan trong acid sulfuric loãng [1]. - Nhiệt độ nóng chảy: 141 – 144˚C [1]. b, Tính chất hóa học - Tính base yếu: l-tetrahydropalmatin chứa N bậc 3 trong phân tử, dễ dàng tạo muối với các acid vô cơ [12].

- Tính chất hóa học của alkaloid: l-tetrahydropalmatin có các phản ứng đặc trưng của thuốc thử alkaloid như thuốc thử Dragendorff, acid picric,… 1. Nguồn gốc l-Tetrahydropalmatin là hoạt chất được chiết xuất từ củ của một số dược liệu thuộc họ Stephania spp. hoặc Coridalis spp. được nghiên cứu và sử dụng rộng rãi trong y học cổ truyền.

Cây Bình vôi (Stephania rotunda) được tìm thấy nhiều ở khu vực Đông và Nam Châu Á (Ấn Độ, Việt Nam, Lào, Campuchia) [63]. 2 Trong tự nhiên, tetrahydropalmatin tồn tại ở cả hai dạng đồng phân đối quang d và l. Đồng phân l đã được chứng minh rằng có hiệu quả mạnh hơn đồng phân d trong việc đối kháng receptor dopamin, dẫn đến các tác dụng dược lý như an thần, giảm đau và làm giãn cơ trơn với mức độ mạnh hơn so với đồng phân d [27]. Tác dụng dược lý l-Tetrahydropalmatin có tác dụng an thần, gây ngủ được chứng minh là có liên quan đến tính đối kháng của thuốc trên hệ dopaminergic, cụ thể trên các receptor D1, D2 và D3 của dopamin với tác dụng đối kháng giảm dần theo thứ tự tương ứng [62].

Yan Du và cộng sự (2017) đã chỉ ra ở chuột liều 20mg/kg l-THP dùng đồng thời với ketamin trong quá trình điều hòa đã ức chế sự thu nhận CPP do ketamin gây ra. Hơn nữa, ở mức liều này l-THP đã ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa tăng cường ERK và CREB trong CPu và Hip. Kết quả này cho thấy l-THP có tác dụng điều trị tiềm năng đối với CPP do ketamine gây ra, ứng dụng l-THP để điều trị chứng nghiện ketamin [18]. Trong nghiên cứu của Lian Liu [29] đã chỉ ra việc tiếp xúc với methamphetamin (METH) dẫn đến hành vi tìm kiếm và sử dụng ma túy bắt buộc, cuối cùng là nghiện METH và nhiễm độc thần kinh.

l-THP có tác dụng ức chế tỷ lệ mắc, duy trì và tái nghiện METH thông qua việc tăng cường độ dẻo dai và chức năng của các tế bào thần kinh. Do đó, l-THP có tiềm năng trở thành một thuốc điều trị quan trọng cho nghiện METH và nhiễm độc thần kinh. Ngoài ra, l-THP còn được chỉ ra tác dụng ức chế chứng nghiện nicotin bằng cách ngăn chặn các chức năng của tế bào thần kinh α4β2-nAChR và tăng nồng độ dopamin ngoại bào trong vỏ nhân não, giảm nicotin hấp thu và ngăn ngừa tái phát [20], [25]. Chỉ định và tác dụng không mong muốn - Điều trị chứng lo âu, mất ngủ với mức liều 30 – 90 mg [2].

- Điều trị giảm đau như: đau nhức đầu, đau dây thần kinh, đau do loét hành tá tràng với mức liều 60 – 120 mg [2]. - Hỗ trợ điều trị cai nghiện nhóm opioid [64]. - Tác dụng không mong muốn: Bệnh nhân sử dụng liều 300 mg/24 giờ có những biến đổi về điện tim, mức liều cao hơn có thể gây ra những triệu chứng như giảm ý thức dẫn đến hôn mê, thở yếu, viêm phổi do sặc, hạ huyết áp, buồn nôn, nôn [2]. Một số chế phẩm chứa l-tetrahydropalmatin trên thị trường - Rotunda (Dược phẩm TW 2 - Dopharma), Rudexen (Mediplantex), Rotundin 30 (Donaipharm): viên nén 30 mg, hộp 10 vỉ x 10 viên.

- Stilux - 60 (Traphaco): viên nén 60 mg, hộp 10 vỉ x 10 viên. - Rotundin sulfat (Pharbaco): ống tiêm 60 mg/2 ml, hộp 10 – 50 ống tiêm. Một số nghiên cứu bào chế viên giải phóng kéo dài chứa l-THP Thuốc giải phóng kéo dài có nhiều ưu điểm như duy trì nồng độ dược chất trong khoảng điều trị, đảm bảo tuân thủ và nâng cao hiệu quả điều trị, đặc biệt đối với bệnh nhân mạn tính phải điều trị dài ngày. Tuy nhiên, thuốc cũng có nhược điểm như không thải trừ ngay khỏi cơ thể khi bị ngộ độc, bào chế phức tạp, giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa phụ thuộc nhiều yếu tố khác nhau nên nếu sai sót trong kĩ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học cá thể đều có thể dẫn đến thất bại điều trị.

Do đó, không phải dược chất nào cũng có thể bào chế dạng giải phóng kéo dài [5]. Như đã đề cập, l-THP là dược chất tiềm năng có nhiều tác dụng dược lý khác nhau [17] với tốc độ hấp thu nhanh nhưng mức độ hấp thu lại rất thấp [3], [6], đồng thời tác dụng của thuốc còn phụ thuộc vào mức liều sử dụng nên đây là bất lợi trong sử dụng thuốc của các bệnh mạn tính. Hiện nay, trên thế giới chưa có nhiều nghiên cứu về thuốc giải phóng kéo dài chứa l-THP, có thể do có nguồn gốc thiên nhiên nên chỉ phổ biến ở một số quốc gia, cũng có thể do đặc điểm sinh dược học của l-THP đòi hỏi kĩ thuật bào chế phức tạp hơn trong thiết kế dạng thuốc giải phóng kéo dài (ER). Tại Việt Nam, Đỗ Thị Hà và cộng sự (2019) đã bào chế viên nén dạng cốt thân nước chứa rotundin sulfat giải phóng kéo dài bằng phương pháp tạo hạt ướt.

Sử dụng phần mềm MODDE 8.0 để thiết kế thí nghiệm, đánh giá yếu tố ảnh hưởng và tối ưu hóa công thức bằng FormRules v2.1 để chọn công thức tối ưu bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài 8 giờ [4]. Nguyễn Như Nam (2021) và cộng sự đã bào chế pellet giải phóng kéo dài chứa hệ phân tán rắn chứa l-THP bằng phương pháp đùn tạo cầu và lựa chọn được công thức tối ưu bằng phần mềm MODDE 12. Tổng quan về mô hình dược động học sinh lý 1. Khái niệm Theo FDA, phân tích dược động học sinh lý (PBPK) là sử dụng các mô hình và mô phỏng kết hợp với đặc tính sinh lý học, quần thể và tính chất thuốc để mô tả dược động học (PK) và/hoặc dược lực học (PD) của thuốc.

Các mô hình PBPK dự đoán được sử dụng để hỗ trợ đưa ra quyết định thực hiện một nghiên cứu lâm sàng, cách tiến hành và thời gian thực hiện cũng như đưa ra liều khuyến cáo trên nhãn của sản phẩm [21]. Theo EMA, mô hình dược động học sinh lý (PBPK) là mô hình toán học mô phỏng nồng độ thuốc trong máu và tại các mô theo thời gian, thông qua tính tốc độ hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc khỏi cơ thể (ADME) trên cơ sở sự ảnh hưởng giữa các yếu tố sinh lý, hóa lý và sinh hóa [19]. Hiện nay trong đăng ký thuốc, mô hình PBPK được ứng dụng chủ yếu để dự đoán một cách định tính và định lượng tương tác thuốc (DDI) [32], xác định liều khởi đầu của thử nghiệm lâm sàng trên người. Tuy nhiên, người ta hy vọng rằng việc sử dụng mô hình PBPK sẽ tăng lên và sớm được coi như bằng chứng bổ sung cho thực nghiệm [19].

Mô hình dược động học sinh lý toàn thân (Whole-body) Mô hình PBPK toàn thân giúp mô phỏng nồng độ thuốc trong cơ thể theo thời gian bằng cách mô tả quá trình hấp thu, phân phối và thải trừ trong điều kiện sinh lý của các cơ quan. Các mô tả này được xây dựng dựa trên đặc tính của thuốc như tính chất hóa lý: logP, pKa, độ tan, tính thấm, mức độ liên kết với protein huyết tương, độ thanh thải… và được tích hợp trong một mô hình sinh lý chung. Cấu trúc chung của mô hình PBPK toàn thân mô tả sự kết nối giữa các cơ quan được thể hiện ở Hình 1.