Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu
l-Tetrahydropalmatin (l-THP, hay còn gọi là rotundin) là một alkaloid tự nhiên được chiết xuất từ củ của các loài thực vật thuộc chi Stephania (như cây Bình vôi - Stephania rotunda) và Corydalis. Hoạt chất này từ lâu đã được sử dụng trong y học cổ truyền và dược phẩm hiện đại với vai trò giảm đau, giải lo âu và an thần thông qua cơ chế đối kháng các thụ thể dopaminergic (đặc biệt là D1, D2 và D3). Bên cạnh các chỉ định truyền thống, nhiều công trình khoa học gần đây đã chỉ ra tiềm năng của l-THP trong việc hỗ trợ điều trị cai nghiện các chất gây nghiện như ketamin, methamphetamin, nicotin và các hợp chất nhóm opioid.
Mặc dù có tiềm năng điều trị lớn, l-THP gặp phải nhiều hạn chế về mặt sinh dược học: tốc độ hấp thu nhanh nhưng mức độ hấp thu rất thấp, chuyển hóa lần đầu mạnh, thời gian bán thải ngắn và sinh khả dụng đường uống thấp. Do tác dụng dược lý của l-THP phụ thuộc chặt chẽ vào mức liều và khoảng liều, việc sử dụng các dạng thuốc giải phóng quy ước đòi hỏi bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Đáng chú ý, ở liều cao (từ 300 mg/24 giờ trở lên), l-THP có thể gây ra các biến cố bất lợi nghiêm trọng như rối loạn điện tim, hạ huyết áp, ức chế hô hấp hoặc hôn mê. Việc phát triển các hệ thuốc giải phóng kéo dài nhằm duy trì nồng độ hoạt chất trong cửa sổ điều trị an toàn là yêu cầu cấp thiết.
Để rút ngắn thời gian thử nghiệm thực nghiệm và kiểm soát rủi ro trong quá trình thiết kế công thức, mô hình dược động học sinh lý (Physiologically Based Pharmacokinetics - PBPK) đã được ứng dụng như một công cụ dự đoán quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ (ADME) của thuốc dựa trên các thông số hóa lý kết hợp với sinh lý học của từng cơ quan. Đề tài "Nghiên cứu xây dựng mô hình dược động học sinh lý và ứng dụng bào chế thuốc giải phóng kéo dài chứa l-tetrahydropalmatin" được thực hiện nhằm giải quyết hai mục tiêu cụ thể:
- Xây dựng được mô hình dược động học sinh lý mô phỏng quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ l-THP từ viên giải phóng kiểm soát trên động vật thực nghiệm (chó).
- Ứng dụng mô hình đã xây dựng để tối ưu hóa công thức bào chế thuốc giải phóng kéo dài chứa l-THP.
Nghiên cứu được thực hiện tại Bộ môn Bào chế (Trường Đại học Dược Hà Nội) và Viện Kiểm nghiệm An toàn vệ sinh thực phẩm Quốc gia vào năm 2024. Đối tượng nghiên cứu bao gồm hoạt chất l-THP, các tá dược tạo cốt kiểm soát giải phóng và kết dính sinh học (HPMC E15LV, HPMC K4M, HPMC K100M, Polyacrylat trung tính hóa một phần - PNP), cùng các dạng bào chế viên nén thử nghiệm trên mô hình động vật chó trưởng thành có trọng lượng từ 9 đến 11 kg.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp
Khóa luận áp dụng phương pháp tiếp cận "middle-out" để xây dựng mô hình PBPK, kết hợp giữa các dữ liệu hóa lý in vitro, dự đoán in silico và dữ liệu thực nghiệm in vivo.
Mô hình PBPK toàn thân (Whole-body PBPK) được cấu trúc từ nhiều ngăn đại diện cho các cơ quan (não, tim, phổi, gan, thận, ruột, cơ, mô mỡ, da...) liên kết qua hệ tuần hoàn máu và bạch huyết. Sự phân bố thuốc vào từng mô được mô tả theo cơ chế hạn chế tưới máu (perfusion-limited) hoặc hạn chế tính thấm (permeability-limited). Quá trình hấp thu qua đường tiêu hóa được mô phỏng chi tiết bằng Mô hình ngăn cải tiến mô phỏng sinh lý đường tiêu hóa (Advanced Compartmental Absorption and Transit - ACAT), chia đường ruột thành 9 ngăn giải phẫu với 4 trạng thái chuyển hóa của dược chất: chưa giải phóng, chưa hòa tan, hòa tan và phân bố trong tế bào ruột (enterocyte).
Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm và công cụ tính toán được triển khai bao gồm:
- Phương pháp bào chế: Phương pháp dập thẳng được sử dụng để bào chế viên nén giải phóng ngay (IR 10 mg), viên nén kết dính sinh học (PNP 30 mg) và 16 công thức khảo sát tối ưu hóa. Phương pháp tạo hạt ướt được kế thừa từ các nghiên cứu trước cho các viên giải phóng nhanh (FR), trung bình (MR) và chậm (SR).
- Phương pháp đánh giá in vitro: Thử độ hòa tan trên thiết bị giỏ quay (100 vòng/phút, môi trường 450 ml HCl pH 1,2, nhiệt độ 37 ± 0,5°C trong 8 giờ). Định lượng l-THP bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại - khả kiến (UV-Vis) tại bước sóng 281 nm trên cả hai môi trường methanol và acid hydrocloric pH 1,2.
- Phương pháp đánh giá in vivo: Thử nghiệm chéo đơn liều trên 6 con chó trưởng thành khỏe mạnh (9–11 kg). Huyết tương được thu thập tại 11 thời điểm (từ 0 đến 48 giờ), xử lý chiết tách bằng phương pháp QuEChERS (sử dụng dung môi acetonitril, muối phân tách MgSO4/NaCl và chất chuẩn nội berberin clorid). Định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương bằng hệ thống sắc ký lỏng khối phổ hai lần LC-MS/MS (AB Sciex 5500 QQQ, cột C18).
- Công cụ mô hình hóa và xử lý thống kê:
- Phần mềm GastroPlus v9.3 (kết hợp mô-đun ADMET Predictor) để mô phỏng PBPK với mô hình sinh lý Fasted Beagle Dog và mô hình tính thấm Opt logD Model SA/V 6.1.
- Phân tích độ nhạy của các thông số (Parameter Sensitivity Analysis - PSA) và chức năng Optimization để hiệu chỉnh thông số mô hình.
- Đánh giá độ chính xác mô hình theo tiêu chuẩn sai số dự đoán (%PE) của FDA Hoa Kỳ (%PE ≤ 15% cho từng công thức và %PE trung bình ≤ 10%).
- Phần mềm Phoenix WinNonlin 8 tính toán các thông số dược động học phi ngăn (Cmax, Tmax, T1/2, AUC0-t, AUC0-inf).
- Phần mềm JMP Pro 17 thiết kế thí nghiệm giai thừa toàn phần (Full Factorial Design 4x4) và tối ưu hóa đa mục tiêu bằng hàm hy vọng (Desirability Function).
Nội dung chính theo từng chương
Tổng quan lý thuyết và nghiên cứu liên quan
Chương này hệ thống hóa các đặc tính lý hóa và dược lý của l-THP: công thức phân tử C21H25NO4, khối lượng phân tử 355,44 g/mol, dạng tinh thể màu trắng hoặc hơi vàng, nhiệt độ nóng chảy 141–144°C. Hoạt chất có tính base yếu với nguyên tử N bậc 3, độ tan phụ thuộc mạnh vào pH môi trường (tan tốt trong acid loãng với độ tan đạt 67,25 mg/ml ở pH 1,2, nhưng giảm xuống chỉ còn 0,04 mg/ml ở pH 6,8; pKa thực nghiệm tính toán là 6,771).
Về mặt dược lý, đồng phân l-THP có ái lực mạnh hơn đồng phân d trong việc ức chế các thụ thể dopamin, thể hiện tác dụng an thần, giảm đau và làm giảm hành vi tái nghiện do ketamin, methamphetamin hoặc nicotin gây ra trên các mô hình tiền lâm sàng.
Chương tổng quan cũng phân tích nguyên lý của mô hình PBPK toàn thân, mô hình ACAT và ưu nhược điểm của các nền tảng phần mềm đóng (GastroPlus, Simcyp) so với nền tảng mở (PK-Sim, Phoenix). Các công trình nghiên cứu tiền đề ứng dụng GastroPlus thiết lập tương quan in vitro – in vivo (IVIVC) của Nguyễn Thị Hòa, Dalia Safaa Hamdi, Macwan, Rebeka Jereb và Shriram được tổng thuật để làm cơ sở cho phương pháp luận của đề tài.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Chương phương pháp mô tả chi tiết nguồn gốc nguyên liệu đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất hoặc Dược điển Việt Nam V (l-THP từ Sichuan Yuxin Pharmaceutical, chất chuẩn từ Sigma-Aldrich, các polyme HPMC và PNP từ Nhật Bản và Mỹ).
Quy trình nghiên cứu được chia thành các giai đoạn logic:
- Xây dựng đường chuẩn định lượng bằng UV-Vis và thẩm tra khoảng tuyến tính phương pháp LC-MS/MS trên dịch chiết huyết tương chó.
- Đánh giá sinh khả dụng in vivo của viên giải phóng ngay IR (10 mg) và viên kết dính sinh học PNP (30 mg) trên 6 cá thể chó.
- Xây dựng mô hình PBPK toàn cơ thể từ dữ liệu tiêm tĩnh mạch IV (30 mg), sau đó xây dựng mô hình ACAT cho đường uống từ dữ liệu viên IR và viên giải phóng kiểm soát nhanh FR (30% HPMC E15LV).
- Thẩm định mô hình bằng dữ liệu của viên giải phóng trung bình MR (15% HPMC K4M) và viên giải phóng chậm SR (45% HPMC K100M).
- Ứng dụng mô hình để phân tích động học viên kết dính sinh học PNP (15% PNP) và mô phỏng 16 công thức thí nghiệm trong ma trận thiết kế 4x4 nhằm xác định công thức tối ưu đáp ứng khoảng điều trị chống gây nghiện.
Thực nghiệm, kết quả và bàn luận
Kết quả thực nghiệm được trình bày qua các bước xây dựng phương pháp định lượng, đánh giá sinh dược học và hiệu chỉnh mô hình PBPK:
- Thẩm định phương pháp phân tích: Phương pháp UV-Vis cho độ tuyến tính cao tại bước sóng 281 nm trong cả môi trường methanol ($y = 0,0144x + 0,0191$, $R^2 = 0,9996$) và môi trường acid HCl pH 1,2 ($y = 0,0146x + 0,0327$, $R^2 = 0,9995$) trong khoảng nồng độ 10–50 µg/ml. Phương pháp LC-MS/MS định lượng trong huyết tương đạt độ tương quan tuyến tính $y = 0,0049x + 0,008$ ($R^2 = 0,9993$) trong dải 2–200 ng/ml.
- Đánh giá sinh khả dụng in vivo: Dữ liệu dược động học trên chó chỉ ra rằng viên kết dính sinh học PNP (30 mg) có sinh khả dụng vượt trội so với các dạng viên nén quy ước, với $AUC_{0-t}$ đạt 5901,39 ± 1401,34 ng.h/ml và $AUC_{0-inf}$ đạt 6006,98 ± 1457,35 ng.h/ml, cao hơn so với viên FR, MR và SR.
| Thông số dược động học |
Viên IR (10 mg) |
Viên PNP (30 mg) |
| $C_{max}$ (ng/ml) |
207,48 ± 51,90 |
538,50 ± 63,29 |
| $T_{1/2}$ (giờ) |
5,92 ± 0,87 |
7,05 ± 0,63 |
| $AUC_{0-t}$ (ng.h/ml) |
1001,13 ± 173,78 |
5901,39 ± 1401,34 |
| $AUC_{0-inf}$ (ng.h/ml) |
1036,24 ± 165,19 |
6006,98 ± 1457,35 |
- Xây dựng mô hình PBPK toàn cơ thể: Mô hình chó mặc định ban đầu có các giá trị độ thanh thải $CL = 0$, dẫn đến dự đoán nồng độ thuốc trong máu sau 48 giờ ở mức rất cao (554,8 ng/ml). Sau khi phân tích độ nhạy (PSA), các thông số phân bố và thải trừ tại gan và thận được tối ưu: hệ số phân bố mô gan ($K_p$ gan) tăng từ 1,8332 lên 11,4451; $K_p$ thận điều chỉnh về $4,4706 \times 10^{-8}$; độ thanh thải qua thận ($CL$ thận) đạt 186,5942 L/h. Mô hình sau hiệu chỉnh mô phỏng chính xác đường cong nồng độ huyết tương của chế phẩm tiêm tĩnh mạch IV 30 mg.
- Xây dựng mô hình ACAT cho đường uống:
- Viên giải phóng ngay (IR): Mô hình toàn cơ thể ban đầu dự đoán $C_{max}$ cao hơn thực tế hơn 3 lần (%PE > 100%). Sau khi tối ưu thông số Phần trăm chuyển hóa thuốc lần đầu tại ruột ($FPE_{Gut} = 75,0%$) và Tính thấm hiệu dụng ($P_{eff} = 0,1 \times 10^{-5}$ cm/s), sai số dự đoán %PE của $C_{max}$, $AUC_{0-t}$ và $AUC_{0-inf}$ giảm xuống lần lượt là 11,97%, 3,47% và 9,37% (đạt yêu cầu FDA).
- Viên giải phóng kiểm soát nhanh (FR - 30% HPMC E15LV): Sử dụng hàm Single Weibull khớp dữ liệu giải phóng in vitro. Mô hình tối ưu hóa xác định $FPE_{Gut} = 10,0%$ (cho thấy HPMC có khả năng ức chế chuyển hóa enzym tại ruột) và $P_{eff} = 1,0 \times 10^{-5}$ cm/s, cho %PE của $C_{max}$ là 13,26%, $AUC_{0-t}$ là 0,85% và $AUC_{0-inf}$ là 8,33%.
- Thẩm định ngoại: Áp dụng mô hình cho viên MR (15% HPMC K4M, khớp Single Weibull) đạt %PE lần lượt là 1,99% ($C_{max}$) và 6,75% ($AUC_{0-t}$). Đối với viên SR (45% HPMC K100M), do xuất hiện hai đỉnh nồng độ trên đường cong thực tế (tại 2 giờ và 6 giờ), dữ liệu giải phóng in vitro được khớp theo hàm Double Weibull, cho kết quả %PE của $C_{max}$ đạt 9,14% và $AUC_{0-t}$ đạt 8,17%.
- Phân tích viên kết dính sinh học PNP (15% PNP): Mô hình PBPK ban đầu dự đoán pha hấp thu quá nhanh. Sau khi phân tích PSA và tối ưu hóa thời gian lưu tại dạ dày ($St\ Trans\ time = 1,25$ giờ, tăng từ 0,25 giờ) và $FPE_{Gut} = 0,0%$, mô hình dự đoán chính xác đường cong thực tế với %PE của $C_{max}$ là 2,60% và $AUC_{0-t}$ là 1,50%.
| Dạng bào chế kiểm tra |
Hàm giải phóng |
$FPE_{Gut}$ (%) |
$St\ Trans\ time$ (h) |
%PE $C_{max}$ |
%PE $AUC_{0-t}$ |
| Viên IR (10 mg) |
Hòa tan ngay |
75,0 |
0,25 |
11,97 |
3,47 |
| Viên FR (30 mg) |
Single Weibull |
10,0 |
0,25 |
13,26 |
0,85 |
| Viên MR (30 mg) |
Single Weibull |
10,0 |
0,25 |
1,99 |
6,75 |
| Viên SR (30 mg) |
Double Weibull |
10,0 |
0,25 |
9,14 |
8,17 |
| Viên PNP (30 mg) |
Single Weibull |
0,0 |
1,25 |
2,60 |
1,50 |
- Tối ưu hóa công thức giải phóng kéo dài:
Khoảng nồng độ an toàn cho tác dụng chống gây nghiện của l-THP được xác định từ mô hình PBPK trên chuột gồm $C_{ss\ min} = 220$ ng/ml và $C_{ss\ max} = 580$ ng/ml. Ma trận thiết kế 16 công thức (F1 đến F16) với 4 loại polyme ở các tỷ lệ 7,5%, 15%, 30% và 45% được khảo sát độ hòa tan in vitro và mô phỏng in vivo bằng mô hình PBPK tương ứng.
| Mã CT |
Polyme ($X_1$) |
Tỷ lệ (%) ($X_2$) |
$Y_1$: Thời gian $C_p \ge C_{ss\ min}$ (h) |
$Y_2$: $C_{max}$ (ng/ml) |
$Y_3$: Thời gian đạt $C_{ss\ min}$ (h) |
| F1 |
HPMC E15LV |
7,5 |
6,111 |
949,88 |
0,313 |
| F2 |
HPMC E15LV |
15,0 |
7,208 |
660,93 |
0,313 |
| F3 |
HPMC E15LV |
30,0 |
7,364 |
547,75 |
0,627 |
| F4 |
HPMC E15LV |
45,0 |
8,671 |
416,44 |
0,783 |
| F5 |
HPMC K4M |
7,5 |
8,618 |
455,06 |
0,627 |
| F6 |
HPMC K4M |
15,0 |
8,931 |
319,74 |
0,836 |
| F7 |
HPMC K4M |
30,0 |
4,440 |
259,46 |
1,671 |
| F8 |
HPMC K4M |
45,0 |
2,925 |
234,43 |
2,350 |
| F9 |
HPMC K100M |
7,5 |
8,096 |
339,32 |
0,679 |
| F10 |
HPMC K100M |
15,0 |
7,260 |
275,58 |
0,992 |
| F11 |
HPMC K100M |
30,0 |
0,000 |
219,39 |
0,000 |
| F12 |
HPMC K100M |
45,0 |
0,000 |
195,51 |
0,000 |
| F13 |
PNP |
7,5 |
9,718 |
559,01 |
0,522 |
| F14 |
PNP |
15,0 |
10,551 |
377,12 |
1,149 |
| F15 |
PNP |
30,0 |
11,177 |
351,72 |
1,933 |
| F16 |
PNP |
45,0 |
7,730 |
323,46 |
2,350 |
Phân tích hồi quy trên JMP Pro 17 cho thấy các phương trình toán học mô tả biến đầu ra đều có ý nghĩa thống kê cao: $Y_1$ ($R^2 = 0,91, p = 0,016$), $Y_2$ ($R^2 = 0,93, p = 0,004$), $Y_3$ ($R^2 = 0,96, p < 0,001$). Dựa trên hàm hy vọng đa biến, công thức tối ưu được xác lập nhằm cực đại hóa thời gian duy trì nồng độ thuốc trong khoảng an toàn ($Y_1$) và giữ $C_{max}$ trong giới hạn 220–580 ng/ml ($Y_2$).
Kết quả và đóng góp
Khóa luận đã hoàn thành các nội dung chuyên môn với những kết quả và đóng góp nổi bật:
- Xây dựng hoàn chỉnh mô hình PBPK cho l-THP trên chó: Thiết lập thành công các thông số sinh lý và phân bố mô học cho l-THP, làm rõ độ thanh thải chủ yếu qua thận ($CL = 186,59$ L/h) và hệ số phân bố cao tại mô gan ($K_p = 11,45$).
- Ứng dụng thành công mô hình ACAT dự đoán các dạng giải phóng biến đổi: Mô hình chứng minh độ chính xác cao khi thẩm định trên 4 dạng chế phẩm đường uống khác nhau (IR, FR, MR, SR), với toàn bộ sai số dự đoán %PE đối với $C_{max}$ và $AUC$ đều nằm trong giới hạn cho phép của FDA (%PE ≤ 15%).
- Làm sáng tỏ cơ chế sinh dược học của tá dược: Phân tích PBPK đã lượng hóa được sự sụt giảm chuyển hóa bước một tại ruột khi có mặt HPMC ($FPE_{Gut}$ giảm từ 75% xuống 10%) và chứng minh vai trò của tá dược kết dính sinh học PNP trong việc kéo dài thời gian lưu tại dạ dày lên 1,25 giờ, giúp tăng sinh khả dụng của hoạt chất tan tốt trong môi trường acid.
- Tối ưu hóa công thức in silico: Thiết lập ma trận đánh giá 16 công thức bào chế bằng sự kết hợp giữa mô phỏng PBPK và thiết kế giai thừa 4x4, xác định được công thức viên giải phóng kéo dài đáp ứng chính xác cửa sổ nồng độ điều trị chống gây nghiện (220–580 ng/ml).
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
- Hạn chế:
- Mô hình PBPK và các thông số tối ưu hóa được xây dựng trên dữ liệu thực nghiệm ở động vật (chó), chưa được thẩm định trực tiếp trên đối tượng người tình nguyện khỏe mạnh hoặc bệnh nhân.
- Một số giả định sinh lý học về cơ chế ức chế enzym chuyển hóa ruột của tá dược PNP và giá trị phân bố mô $K_p$ cần được kiểm chứng thêm bằng các kỹ thuật sinh học phân tử chuyên sâu.
- Hướng nghiên cứu tiếp:
- Ngoại suy mô hình PBPK từ dữ liệu trên chó sang mô hình PBPK trên người (human translation / scaling) để dự đoán liều lượng lâm sàng.
- Bào chế quy mô phòng thí nghiệm và mở rộng quy mô pilot đối với công thức tối ưu đã lựa chọn, tiến hành thử nghiệm tương đương sinh học và đánh giá hiệu quả trên các mô hình thử nghiệm tiền lâm sàng về cai nghiện.
Giá trị tham khảo
Khóa luận là tài liệu chuyên khảo có giá trị cao đối với:
- Sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh ngành Bào chế và Công nghệ Dược phẩm: Cung cấp tài liệu thực hành chi tiết về việc ứng dụng phần mềm chuyên dụng GastroPlus và JMP Pro trong phát triển dạng thuốc giải phóng biến đổi.
- Các nhà nghiên cứu Dược động học và Dược lâm sàng: Cung cấp thông số cơ bản về dược động học sinh lý của l-tetrahydropalmatin, phương pháp xử lý mẫu huyết tương bằng QuEChERS và quy trình định lượng vết bằng LC-MS/MS.
- Các bộ phận R&D tại các nhà máy sản xuất dược phẩm: Tham khảo quy trình tích hợp mô phỏng in silico để sàng lọc công thức trước khi tiến hành thử nghiệm in vivo, giúp tiết kiệm chi phí và rút ngắn chu kỳ nghiên cứu phát triển sản phẩm.
Câu hỏi thường gặp
1. Tại sao mô hình PBPK toàn cơ thể mặc định của chó ban đầu lại dự đoán sai lệch lớn về nồng độ l-THP sau khi tiêm tĩnh mạch?
Trong mô hình sinh lý mặc định của GastroPlus, các giá trị độ thanh thải ($CL$) tại các cơ quan ban đầu đều được gán bằng 0 do chưa có dữ liệu đầu vào về quá trình bài xuất. Do đó, mô hình giả định thuốc không bị đào thải, khiến nồng độ dự đoán ở thời điểm 48 giờ vẫn ở mức cao (554,8 ng/ml). Sau khi phân tích PSA và tối ưu hóa thông số $CL$ thận (đạt 186,59 L/h) và $K_p$ gan (11,45), mô hình mới mô phỏng chính xác đường cong thực tế.
2. Sự khác biệt về thông số FPE Gut giữa viên giải phóng ngay (IR) và viên giải phóng kéo dài (FR) được giải thích như thế nào?
Viên IR không chứa polyme kiểm soát giải phóng nên hoạt chất nhanh chóng tiếp xúc với bề mặt ruột và chịu sự chuyển hóa bước một rất mạnh bởi hệ enzym đường tiêu hóa ($FPE_{Gut} = 75,0%$). Trong khi đó, viên FR chứa 30% HPMC E15LV giải phóng dược chất từ từ, đồng thời HPMC có khả năng ức chế enzym chuyển hóa tại ruột, làm giảm tỷ lệ chuyển hóa bước một ($FPE_{Gut}$ giảm xuống còn 10,0%).
3. Tại sao đường cong nồng độ của viên SR (45% HPMC K100M) có 2 đỉnh và mô hình PBPK xử lý hiện tượng này ra sao?
Do tốc độ giải phóng của viên SR rất chậm, viên không giải phóng hoàn toàn tại dạ dày mà tiếp tục di chuyển và giải phóng ngắt quãng ở các đoạn ruột phía dưới, tạo nên hai đỉnh nồng độ tại thời điểm 2 giờ và 6 giờ trên đường cong huyết tương. Để mô phỏng chính xác hiện tượng này, dữ liệu hòa tan in vitro của viên SR phải được khớp theo hàm Double Weibull thay vì hàm Single Weibull như các viên khác.
4. Yếu tố nào giúp viên kết dính sinh học PNP đạt sinh khả dụng cao vượt trội so với các công thức khác?
Tá dược PNP ở nồng độ 15% có khả năng kết dính mạnh vào niêm mạc dạ dày, giúp kéo dài thời gian lưu thuốc tại dạ dày ($St\ Trans\ time$ tăng từ 0,25 giờ lên 1,25 giờ). Vì l-THP tan rất tốt trong môi trường acid dạ dày (pH 1,2), thời gian lưu kéo dài giúp tăng lượng dược chất được hòa tan hoàn toàn trước khi chuyển xuống ruột non, tối đa hóa mức độ hấp thu và giảm thiểu chuyển hóa tại ruột ($FPE_{Gut} = 0,0%$).
5. Cửa sổ điều trị chống gây nghiện của l-THP được xác định trên cơ sở nào để làm mục tiêu tối ưu hóa?
Cửa sổ điều trị được xác định thông qua việc xây dựng mô hình PBPK trên chuột dựa trên các dữ liệu nghiên cứu hành vi và dược lý đã công bố. Kết quả xác định khoảng nồng độ an toàn và hiệu quả trong huyết tương đối với tác dụng chống gây nghiện của l-THP là $C_{ss\ min} = 220$ ng/ml và $C_{ss\ max} = 580$ ng/ml.
Kết luận
Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Đặng Thành Vinh đã xây dựng thành công mô hình dược động học sinh lý (PBPK) mô phỏng chính xác quá trình ADME của l-tetrahydropalmatin trên mô hình động vật thực nghiệm với sai số dự đoán %PE đạt chuẩn FDA. Nghiên cứu đã làm sáng tỏ ảnh hưởng sinh dược học của các polyme kiểm soát giải phóng và tá dược kết dính sinh học lên quá trình hòa tan, lưu chuyển và chuyển hóa thuốc tại đường tiêu hóa. Thông qua việc kết hợp giữa mô phỏng PBPK trên GastroPlus và thiết kế thí nghiệm trên JMP Pro 17, đề tài đã đề xuất được công thức viên nén giải phóng kéo dài tối ưu, kiểm soát nồng độ hoạt chất ổn định trong cửa sổ điều trị an toàn định hướng cho tác dụng chống gây nghiện.
