CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ NIFEDIPIN 1. Công thức, tên khoa học - Công thức phân tử: C17H18N2O6 - Khối lượng phân tử (KLPT): 346,3 - Công thức cấu tạo: *Nguồn: Bộ Y tế (2017)[9] - Tên khoa học: dimethyl2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4 -dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat. Tính chất lý hóa - Bột màu vàng, thực tế không tan trong nước.
Nhiệt độ nóng chảy: 171 - 1750C. Ở 37 C, độ tan của NIF trong các dung dịch đệm có pH khác nhau như sau: pH 4 (0,0058 g/l), pH 7 (0,0056 g/l), pH 9 (0,0078 g/l), pH 13 (0,006 g/l) [10]. 4 - NIF thuộc phân nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học với đặc tính độ tan kém, tính thấm tốt nên dẫn đến sinh khả dụng (SKD) đường uống thấp mặc dù NIF được hấp thu nhanh trong đường tiêu hóa. Do đó, khi xây dựng công thức viên NIF giải phóng kéo dài (GPKD) không chỉ tập trung vào vấn đề kéo dài giải phóngthuốcmà còn cần phải cải thiện độ hòa tan và khả năng hấp thu trong đường tiêu hóa.
- Độ ổn định đối với ánh sáng và nhiệt độ: NIF không bền với ánh sáng khi ở trạng thái rắn và rất không bền khi ở dạng dung dịch [11]. Sự phân hủy bởi ánh sáng phụ thuộc vào cường độ và độ dài của sóng ánh sáng[11]. Dưới tác dụng của ánh sáng ban ngày và các bước sóng nhất định của ánh sáng nhân tạo, NIF bị phân hủy thành dẫn chất nitrosophenylpyridin. Khi tiếp xúc với ánh sáng tử ngoại thì sản phẩm phân hủy là dẫn xuất nitrophenylpyridin.
Do đó, tất cả các thí nghiệm với dung dịch NIF như là khi thử nghiệm hòa tan với dạng thuốc GPKD cần thử trong nhiều giờ phải được tiến hành trong bóng tối hoặc dưới ánh sáng có bước sóng lớn hơn 450nm, tốt nhất là ánh sáng đỏ (bước sóng 630 – 760nm). Cũng có thể sử dụng ánh sáng vàng của đèn natri (bước sóng khoảng 589nm).NIF không nên bảo quản ở nhiệt độ trên 250C. Phương pháp định lượng Định lượng NIF trong nguyên liệu và chế phẩm: - Phương pháp hóa học [12]. - Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại: NIF có 2 cực đại hấp thụ là 236nm và 350nm.
Phương pháp này được ứng dụng để định lượng hoạt chất trongviên nén[13] và xác định tốc độ giải phóng dược chất (DC) từ viên nang [14], viên GPKD[15], [16], [17].Ngoài ra, có thể tạo dẫn xuất có màu của NIF để đo quang trong vùng khả kiến[18], [19]. - Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC): định lượng NIF trong nguyên liệu, viên nang, viên nén GPKD [14], định lượng trong viên nén [20]. 5 Ngoài ra có thể định lượng NIF trong dịch sinh học bằng các phương pháp như: HPLC, sắc ký khí[21],[22], [23], [24]. Dược động học NIF được hấp thu nhanh trong đường tiêu hóa, tuy nhiên, SKD thấp (45-75%) do bị chuyển hóa qua gan lần đầu mạnh [5].
Tỷ lệ NIF gắn với protein huyết tương cao (92-98%)[5], chuyển hóa gần như hoàn toàn ở gan thành chất không có hoạt tính. NIF được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (80%), ngoài ra qua phân và mật (20%) [5], [7]. Tác dụng dược lý NIF chủ yếu có tác dụng chống tăng huyết áp, ngoài ra còn chống cơn đau thắt ngực và điều trị bệnh Raynaud[5]. Cơ chế tác dụng của NIF là ức chế chọn lọc dòng ion calci đi vào trong tế bào bằng cách tương tác đặc hiệu với kênh calci ở màng tế bào, mà không làm thay đổi nồng độ ion calci trong máu.
Do giảm nồng độ calci trong tế bào nên nó có tác dụng giãn động mạch, tiểu động mạch và có thể làm giảm nhịp tim [7]. Thuốc có tác dụng tương đối chọn lọc trên cơ trơn mạch máu, ít có tác dụng hơn đối với tế bào cơ tim. Vì vậy, ở liều điều trị, thuốc không ảnh hưởng trực tiếp trên co bóp và dẫn truyền xung động tim. Chỉ định, liều dùng 1.
Chỉ định: - Dự phòng đau thắt ngực, đặc biệt khi có yếu tố co mạch như trong đau thắt ngực kiểu Prinzmetal. - Hội chứng Raynaud. Cách dùng - Dạng GPKS: Liều 20mg/lần, dùng 2 lần trong 1 ngày hoặc liều 30, 60, 90mg/lần, dùng 1 lần trong ngày. Liều dùng phụ thuộc vào dạng thuốc sử dụng, có thể tăng dần tùy theo mức độ đáp ứng và khả năng chịu thuốc của người bệnh đến khi huyết áp có thể 6 được kiểm soát tốt nhất.
Liều dùng cần được điều chỉnh giảm ở người già hay những người có chức năng gan kém[7]. Tác dụng không mong muốn Các tác dụng không mong muốn (TDKMM) thường xảy ra ở giai đoạn đầu dùng thuốc và giảm dần sau vài tuần hoặc sau khi điều chỉnh lại liều điều trị. Các dạng viên nén thường ít gây TDKMMhơn dạng viên nang. Viên nang tác dụng ngắn, nhanh có thể gây hạ huyết áp quá mức và gây tim đập nhanh do phản xạ nên có thể dẫn đến thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc não.
Ngoài ra, thường gặp: đau đầu, mệt mỏi, chóng mặt, nóng đỏ bừng mặt, đánh trống ngực,buồn nôn, ỉa chảy hoặc táo bón. Một số chế phẩm chứa nifedipin trên thị trường Việt Nam Bảng 1.Một số chế phẩm chứanifedipin STT Tên thuốc Dạng bào chế Hàm lượng Nhà SX 1 Adalat Viên nang mềm 10mg NIF Viên nén GPKD 20mg, 30mg, 2 Adalat LA theo cơ chế bơm 60mg NIF Bayer Pharma thẩm thấu AG Viên nén bao 3 Adalat retard phim GPKD theo 20mg NIF cơ chế tạo cốt Nifedipin Hasan – Viên nén bao 4 Hasan 20 20mg NIF Dermapharm film GPKD Retard (Việt Nam) Nifedipin 5 Viên bao film 10mg NIF STADA-VN J.V STADA Vellpharm 6 Avensa LA Viên nén GPKS 30mg, 60mg NIF (Việt Nam) * Nguồn: theo Cục quản lý Dược (2020)[25] 1. Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa nifedipin 1. Nghiên cứu tăng độ tan cho dược chất 7 Kanagale P.
và CS [26] đã nghiên cứu phát triển hệ phân tán rắn (HPTR) để làm cơ sở cho việc bào chế hệ bơm thẩm thấu quy ước (EOP) để phân phối thuốc có độ tan kém trong nước là NIF và phân phối NIF tuân theo động học bậc 0 với 1 khoảng thời gian kéo dài. HPTR được bào chế theo phương pháp đun chảy ở nhiệt độ cao sử dụng Poloxamer-188 với các tỷ lệ khác nhau của thuốc và polymer (1/1, 1/5 và 1/10 theo khối lượng) và nghiên cứu độ tan. Các viên nén nhân sử dụng HPTR được bào chế, bao bằng celulose acetat (CA) và polyethylen glycol (PEG) 400 và được khoan lỗ giải phóng bằng tay. Hệ bơm thẩm thấu được tạo ra có thể phân phối NIF với tốc độ tuân theo quá trình động học bậc 0 trong khoảng thời gian là 20 giờ.
Sự giải phóng thuốc từ công thức bào chế được phát triển không phụ thuộc vào pH và tốc độ khuấy trộn. Phạm Thị Minh Huệ [15] đã tiến hành nghiên cứu bào chế HPTR để làm cơ sở bào chế viên nén NIF dạng cốt tác dụng kéo dài 12 giờ. Tác giả đã nghiên cứu biện pháp cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của NIF bằng kỹ thuật tạo HPTR với các chất mang PEG, polyvinyl pyrrolidon (PVP) và hydroxy propyl methyl celulose (HPMC). Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất mang, KLPT chất mang, phương pháp chế tạo HPTR đến tốc độ và khả năng hòa tan của NIF.
Kết quả cho thấy: HPTR với chất mang PVP được chế tạo bằng phương pháp dung môi có khả năng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của NIF nhiều hơn cả và được sử dụng vào trong bào chế viên NIF tác dụng kéo dài. và CS [27] đã nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa rắn của NIF để làm cơ sở bào chế viên nén bơm thẩm thấu chứa NIF GPKD 12 giờ. Hệ tự nhũ hóa của NIF được tác giả bào chế nhằm cải thiện độ tan của NIF trước khi sử dụng để bào chế viên nén dạng bơm thẩm thấu. Nghiên cứu bào chế viên nén NIF dạng bơm thẩm thấu được tiến hành bằng cách tạo hạt các tá dược (TD): silicon dioxid, lactose, mannitol, PVP, acid citric và natri bicacbonat với hệ tự nhũ hóa của NIF đã được bào chế ở trên.
Kết quả cho thấy: viên nén bơm thẩm thấu với hệ tự nhũ hóa (SEOPT) không chỉ cải thiện 8 độ hòa tan của NIF bằng hiệu ứng tự nhũ hóa (SEDDS) mà còn kiểm soát giải phóng thuốc nhờ cấu trúc dạng EOP. Các nghiên cứu về giải phóng thuốc cho thấy: sự giải phóng NIF từ viên nén bào chế được tuân theo biểu đồ giải phóng của động học bậc 0 trong 12 giờ không phụ thuộc vào cường độ khuấy với giải phóng lũy tích là 83,85%. Nguyễn Ngọc Chiến và CS [28] đã tiến hành bào chế HPTR chứa NIF để làm cơ sở bào chế viên nén NIF GPTN với thời gian tiềm tàng (T lag) 6 giờ. Tác giả đã tiến hành cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của NIF thông qua chế tạo HPTR với chất mang PVP ở các tỷ lệ khác nhau của NIF và PVP là 1:1, 1:2, 1:3 bằng cách hòa tan NIF và PVP trong MeOH với tỷ lệ của NIF và MeOH là 1:50 và thêm 5% natri laurylsulfat (SLS); phun sấy trong máy BUCHI với các thông số: tốc độ khí 95%, nhiệt độ làm việc 70 oC, tốc độ bơm 7 vòng/phút.
Kết quả cho thấy: độ hòa tan của NIF từ HPTR được cải thiện rõ rệt so với nguyên liệu và HPTR với tỷ lệ của PVP và NIF là 1:1 và 5% SLS được sử dụng vào trong bào chế viên NIF GPTN. Viên nhân sử dụng HPTR được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt với các TD : tinh bột, lactose, natri starch glycolat (SSG); sau đó trộn hạt đã sửa với HPTR và tá dược trơn. Viên nhân được bao vỏ bao kiểm soát giải phóng bằng phương pháp dập kép. Viên nén bào chế được được thử độ hòa tan 1 giờ đầu trong môi trường HCl 0,1N pH 1,2 và các giờ tiếp theo trong môi trường đệm pH 6,8.
Kết quả cho thấy: viên có thời gian tiềm tàng (T lag) là 6 giờ và giải phóng hoàn toàn DC trong vòng 1 giờ sau pha tiềm tàng. Nghiên cứu về bào chế nifedipin giải phóng kéo dài dạng cốt a. Dạng viên nén giải phóng kéo dài Akhtar S.và CS [29]đã nghiên cứu bào chế viên nén NIF dạng cốt GPKD bằng phương pháp dập thẳng. Tác giả đã xây dựng và tối ưu hóa công thức viên nén NIF dạng cốt GPKD sử dụng các nồng độ HPMC khác nhau (HPMC - K100 và HPMC - K4).
Các công thức được đánh giá về đặc tính lý hóa, thời gian nổi tiềm tàng, thời gian nổi và khả năng giải phóng thuốc in vitro. Kết quả cho thấy: công thức bào chế tối ưu với các thành phần NIF.