mở đầu, proinsulin. Proinsulin biến đổi thành insulin khi đoạn C peptid, đoạn nối acid amin tận cùng của chuỗi A với carboxyl tận cùng của chuỗi B được tách ra. Đột biến gen INS sẽ phá vỡ cấu trúc bình thường của cầu nối disulfua (p.Cys43Gly và p.Cys96Tyr) hoặc thêm vào một cystein không ghép cặp (p.Arg89Cys và p.Gly90Cys) ở chỗ phân cắt của chuỗi A và C-peptid.Tyr108Cys có thể gây nên không ghép cặp của cystein ở vùng quyết định đóng cầu nối disulfua. Tất cả những đột biến này có thể là đột biến trội gây rối loạn sinh tổng hợp insulin dẫn đến stress trong lưới nội bào.
Vị trí các khiếm khuyết di truyền ảnh hƣởng đến giải phóng insulin của tế bào β [23] Đột biến các gen mã hóa cho các yếu tố phiên mã PDX1, PTF1A, RFX6, GLIS3, PAX6, NEUROD1 và NEUROG3 gây bất thường phát triển của tuyến tụy hoặc các tế bào nội tiết gây ĐTĐ sơ sinh (hình 1. Một số hội chứng kết hợp với ĐTĐ sơ sinh vĩnh viễn: Không có tuyến tụy và đột biến gen mã hóa yếu tố khởi phát insulin 1 (IPFI-1). IPFI-1 có vai trò kiểm soát sự phát triển của tụy nội và ngoại tiết, điều hòa sự biểu hiện của gen mã hóa insulin và somatostatin. Bệnh nhân có đột biến mất nucleotide đơn độc đồng hợp tử ở vị trí mã hóa cho codon 63 của IPF-1 (Pro63fsdelC) [29].
Đột biến đồng hợp tử của gen glucokinase là nguyên nhân không phổ biến gây ĐTĐ sơ sinh vĩnh viễn [30] do glucokinase có vai trò điều hòa chuyển hóa glucose trong tế bào đảo tụy, kiểm soát sự bài tiết insulin. Hội chứng hiếm gây đái tháo đường sơ sinh có tên là IPEX: đây là hội chứng di truyền lặn liên kết NST X bao gồm rối loạn điều hòa miễn dịch, tổn thương nhiều tuyến nội tiết, tổn thương ruột non với biểu hiện lâm sàng là bong da, ỉa chảy khó điều trị, teo lông mao ruột, thiếu máu tan máu, bệnh tuyến giáp tự miễn và ĐTĐ sơ sinh. Hầu hết trẻ tử vong trong năm đầu do nhiễm khuẩn. Một số trường hợp không có tiểu đảo Langerhans.
Một hoặc hai trường hợp đáp ứng với điều trị bằng cyclosporin A. Nguyên nhân của hội chứng này là do đột biến của gen FOXP3 mã hóa cho protein chuỗi nhánh [31]. Gen FOXP3 nằm trên cánh ngắn NST X (Xp11.23) gồm 11 exon và mã hóa cho protein có 431 acid amin. Cho đến nay, 62 đột biến khác nhau trên gen FOXP3 đã được phát hiện, trong đó đột biến sai nghĩa chiếm 46,7% (29/62), đột biến vùng cắt nối là 22,6% (14/62), đột biến mất đoạn nhỏ là 12,9% (8/62) và đột biến vùng promoter là 8,1% (5/62).
Trong các đột biến này có 54 đột biến gây nên ĐTĐ sơ sinh trong hội chứng IPEX (www. Một hội chứng hiếm khác gây ĐTĐ sơ sinh là Wolcott - Rallison (WRS) do đột biến gen EIF2AK3. Đây là bệnh di truyền lặn NST thường đặc trưng bởi ĐTĐ xuất hiện trong giai đoạn trẻ nhỏ (thường trong giai đoạn sơ 13 sinh), kết hợp với loạn sản đầu xương đốt sống. Hơn nữa, bệnh còn có các biểu hiện khác như gan to, chậm phát triển tâm thần, suy thận và tử vong sớm.
Gen EIF2AK3 nằm trên cánh ngắn NST số 2 (2p11.2) và gồm 17 exon. Cho đến nay đã có 46 đột biến được xác định chủ yếu là các đột biến sai nghĩa/vô nghĩa 25/46 (54,3%), đột biến mất đoạn nhỏ 13/46 (28,3%), thêm đoạn nhỏ 5/46 (10,8%) (www. Gen EIF2AK3 biểu hiện cao ở tế bào tụy và hoạt động như yếu tố điều hòa tổng hợp protein. Protein và insulin được sản xuất ở lưới nội bào.
WRS do đột biến gen mã hóa yếu tố 2a kinase 3 khởi phát sự phiên mã của nhân. EIF2AK3, còn gọi là enzyme lưới nội bào giống PKR (PERK). PERK là một protein vận chuyển màng của lưới nội bào đóng vai trò then chốt trong quá trình kiểm soát sự phiên mã để bộc lộ protein, phosphoryl hóa EIF2A ở ser51 để điều hòa tổng hợp protein bộc lộ trong lưới nội bào. Đột biến gen này ở chuột gây nên ĐTĐ do ứ đọng protein không gấp cuộn gây thúc đẩy quá trình chết theo chương trình của tế bào β [32].
Biểu hiện lâm sàng liên quan đến đột biến gen 1. Lâm sàng của đái tháo đường sơ sinh tạm thời Chậm phát triển trong tử cung là triệu chứng thường gặp trong ĐTĐ sơ sinh tạm thời. Tỷ lệ cao trẻ có biểu hiện chậm phát triển trong tử cung phù hợp với vai trò của insulin, trong giai đoạn thai nhi thì insulin hoạt động như một yếu tố tăng trưởng đặc biệt trong 3 tháng cuối của thai kỳ. Tăng glucose máu, chậm phát triển và trong một số trường hợp có dấu hiệu mất nước xuất hiện ngay sau sinh.
Do giảm bài tiết insulin nên cần phải điều trị bằng tiêm insulin thay thế. Các xét nghiệm kháng thể kháng tiểu đảo tụy và HLA haplotype cho đái tháo đường typ 1 đều âm tính [15]. Nguyên nhân ĐTĐ sơ sinh tạm thời cũng có thể do bất thường trong quá trình trưởng thành của tế bào β [29]. Một điều đặc biệt là suy tụy ngoại tiết cũng gặp ở một số bệnh nhân ĐTĐ sơ sinh tạm thời nhưng cơ chế đến nay còn chưa được biết rõ.
Hầu 14 hết bệnh nhân hồi phục trong năm đầu, nhưng một số trẻ còn tình trạng không dung nạp glucose và/hoặc ĐTĐ tái phát ở giai đoạn muộn của thời kỳ thiếu niên hoặc ở tuổi trưởng thành. Điều này có thể lý giải là sau một thời gian vì lý do nào đó (hiện nay chưa được biết rõ) các allele có nguồn gốc từ mẹ lại trở nên hoạt động và bệnh sẽ hồi phục. Đến tuổi vị thành niên, tuổi dậy thì hoặc khi mang thai, do nhu cầu insulin tăng nhưng cơ thể không đáp ứng được do cơ chế đột biến nên bệnh lại tái phát. Mặc dù tình trạng tái phát này phù hợp với ĐTĐ typ 1 không phải tự miễn, tuy nhiên nguyên nhân có phải là do thiếu hụt insulin và/hoặc kháng insulin hay không thì đến nay vẫn còn chưa được rõ ràng [29].
Một số trường hợp đột biến gen ABCC8, KCNJ11 và hiếm gặp hơn là đột biến một số gen khác như HNF1α cũng có thể gây ĐTĐ sơ sinh tạm thời. Vì vậy ĐTĐ sơ sinh tạm thời được chia thành 3 thể: typ 1, typ 2, typ 3 và thể hiếm gặp hơn, các thể này có biểu hiện lâm sàng nhìn chung là giống nhau gồm 3 giai đoạn: giai đoạn sơ sinh, giai đoạn lui bệnh và tái phát. Biểu hiện ở giai đoạn sơ sinh Biểu hiện chủ yếu của ĐTĐ sơ sinh tạm thời typ 1 là tăng glucose máu phải điều trị bằng insulin ngoại sinh và biểu hiện chậm phát triển trong tử cung. Temple và cs (2000) [33] nhận thấy rằng tăng glucose máu biểu hiện sau sinh nhưng có thể không được chẩn đoán ngay mà thường được chẩn đoán muộn hơn, thường xuất hiện trong tuần đầu sau đẻ, tuổi trung vị là 3 ngày và tuổi trung bình là 7 ngày.
Đây có thể là lý do làm thay đổi tuổi chẩn đoán của bệnh nhân. Giảm hoặc không có insulin nội sinh được xác định ở bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán [33],[34], mặc dù hiếm khi những bệnh nhân này có biểu hiện toan xê tôn. Điều này chứng tỏ mức insulin rất thấp đã kéo dài từ lâu. Một số nghiên cứu trên các gia đình có bệnh nhân mắc ĐTĐ sơ sinh tạm thời typ 1 đã phát hiện ra một số cá thể có bất thường về gen phù 15 hợp với ĐTĐ sơ sinh tạm thời nhưng không biểu hiện ĐTĐ.
Flanagan và cs (2007) [8] nhận thấy chậm phát triển trong tử cung gặp ở > 95% bệnh nhân ĐTĐ sơ sinh tạm thời, cân nặng lúc sinh ở trẻ đủ tháng chỉ 1,5 - 2,5 kg. Chậm phát triển trong tử cung điển hình thường xuất hiện trong quý thứ 3 của thai kỳ, dẫn đến giảm nặng lớp mỡ dưới da ở trẻ sơ sinh. Đây là do hậu quả của thiếu insulin như một yếu tố tăng trưởng quan trọng trong tử cung. Nếu được chẩn đoán và điều trị insulin phù hợp, trẻ sẽ nhanh chóng bắt kịp đà tăng trưởng chiều cao, cân nặng và đạt được chuẩn tăng trưởng bình thường ở khoảng 2 tuổi [34].
Biểu hiện khác được chú ý là biểu hiện lưỡi to, gặp ở 1/3 số bệnh nhân trong nghiên cứu của Temple và cs không liên quan đến cơ chế của gen. Biểu hiện thoát vị rốn cũng được mô tả. Những triệu chứng này không giải thích được mặc dù biểu hiện lưỡi to và thoát vị rốn cũng gặp trong các hội chứng khác liên quan đến cơ chế in dấu di truyền như Beckwith-Wiedemann [33]. Chậm phát triển tâm thần gặp ở một số bệnh nhân có thể do di truyền, hoặc hậu quả của tình trạng tăng glucose máu được chẩn đoán muộn.
Các biểu hiện hiếm gặp khác là bất thường về tim, não, bất thường về nội tiết và chuyển hóa. Xét nghiệm để chẩn đoán ĐTĐ sơ sinh một cách có hệ thống gặp nhiều khó khăn vì bệnh rất hiếm gặp. Tuy nhiên, định lượng nồng độ insulin có thể thấp hoặc không đo được ở thời điểm chẩn đoán nhưng không có xê tôn niệu [9]. Thường không tìm thấy kháng thể kháng HLA như trong ĐTĐ typ 1 [15] và không tìm thấy yếu tố tự miễn trong ĐTĐ sơ sinh tạm thời.
Kháng thể kháng tế bào đảo tụy âm tính [33]. Giai đoạn hồi phục Nhu cầu insulin ngoại sinh giảm sau điều trị trung bình là 3 tháng. Tuy nhiên, nhu cầu điều trị insulin đến 18 tháng tuổi gặp ở một số hiếm các trường 16 hợp, mặc dù tình trạng này cũng có thể do điều trị quá mức. Trong giai đoạn này, ĐTĐ được hồi phục và bệnh nhân có nồng độ glucose máu bình thường và tốc độ tăng trưởng cũng bình thường [35].
Tuy nhiên, một số bệnh nhân có biểu hiện tăng glucose máu nhẹ tái phát trong những ngày bị ốm. Giai đoạn tái phát ĐTĐ tái phát trong giai đoạn vị thành niên hoặc giai đoạn sớm của người trưởng thành gặp ở 50% các trường hợp ĐTĐ sơ sinh tạm thời typ 1 [33],[34]. Trong một số nghiên cứu, ĐTĐ tái phát gặp sớm hơn ở trẻ 4 tuổi nhưng trung bình là 14 tuổi. Tuy nhiên, tái phát ĐTĐ thường gặp hơn ở những giai đoạn cần nhu cầu insulin cao như dậy thì hoặc mang thai.
Khi tái phát, ĐTĐ biểu hiện giống như ĐTĐ typ 2. Một số trường hợp chỉ cần điều trị bằng điều chỉnh chế độ ăn, một số phải sử dụng thuốc uống hạ đường huyết như sulfonylurea hoặc tiêm insulin nhưng liều insulin thường thấp hơn trong ĐTĐ typ 1. Nếu điều trị không hiệu quả sẽ dẫn đến tăng glucose máu mạn tính [36].