ĐẶT VẤN ĐỀ Thiếu hụt citrin là bệnh di truyền chuyển hóa gây bệnh vàng da, ứ mật trong gan ở trẻ sơ sinh (NICCD). Gen khiếm khuyết trên bệnh nhân thiếu hụt citrin là SLC25A13, nằm trên nhiễm sắc thể 7q21.3, được mô tả lần đầu tiên ở người bệnh mắc bệnh citrullinemia loại II người lớn (1). Gen này mã hóa citrin, chất mang aspartate (Asp)-glutamate (Glu) ở màng trong ty thể, tham gia vào quá trình tạo gluconeogenesis, đường phân hiếu khí và chuyển động của aspartate từ ty thể đến tế bào chất, là một thành phần của con thoi malate-aspartate NADH. Nó được mô tả lần đầu tiên ở người Nhật Bản và người Đông Á nhưng hiện được coi là một căn bệnh liên quan đến sắc tộc (2).
Người bệnh NICCD có đã được xác định ở Israel, Cộng hòa Séc, Vương quốc Anh và Hoa Kỳ, tuy nhiên đột biến trên những quần thể này khác với các đột biến phổ biến ở châu Á. Đột biến gen SLC25A13 rất đa dạng, gồm nhiều loại đột biến xảy ra trên toàn bộ gen. Cho đến nay, khoảng 100 đột biến khác nhau đã được phát hiện trên gen SLC25A13. Tại Việt Nam, một số nghiên cứu về thiếu hụt Citrin đã mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của người bệnh.
Nghiên cứu về đột biến gen SLC25A13 còn hạn chế vì các nghiên cứu này chỉ sàng lọc bốn đột biến xác định trên gen SLC25A13 mà chưa thể tầm soát hết được toàn bộ bất thường có thể xảy ra trên gen (14,15). Ngoài ra, đột biến gen SLC25A13 có đặc trưng chủng tộc (1) nên nếu dựa trên các dữ liệu đã được công bố trên thế giới để làm cơ sở để phát hiện đột biến gen ở người Việt Nam thì hiệu quả không cao. Thêm nữa, phát hiện đột biến gen SLC25A13 không những có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán xác định bệnh thiếu hụt Citrin mà còn mang lại dữ liệu quan trọng về đột biến gen trên người bệnh mắc thiếu hụt Citrin. Từ đó, nghiên cứu có thể xác định được đột biến thường gặp và vùng gen thường xảy ra đột biến, giúp cho việc chẩn đoán nhanh hơn và người bệnh được điều trị kịp thời.
Vì bệnh thiếu hụt Citrin có thể khởi phát sớm, lâm sàng không điển hình nên đôi khi việc chẩn đoán bệnh gặp khó khăn hoặc bị bỏ sót khiến người bệnh đối mặt với nguy cơ của nhiều biến chứng nguy hiểm và ảnh hưởng lâu dài đến chất lượng sống. Dù vậy, đa số người bệnh cũng sẽ tự thích nghi với bệnh ở độ tuổi từ 6 đến 12 2 tháng tuổi, nhưng họ vẫn có nguy cơ phát bệnh đột ngột khi trưởng thành. Khi đó, lâm sàng của người bệnh biểu hiện nặng và dễ nhầm với nhiều bệnh gan, mật khác (2). Đặc biệt, một số trường hợp bị rối loạn chức năng gan nặng có thể phải ghép gan.
Bởi vậy, xác định đột biến gen SLC25A13 không chỉ quan trọng để chẩn đoán xác định cho người bệnh mà còn có vai trò cần thiết trong sàng lọc người hiến tạng không mang đột biến. Vì đột biến gen SLC25A13 mang đặc trưng chủng tộc nên phát hiện đột biến thường gặp sẽ góp phần làm đa dạng nguồn dữ liệu về đột biến gen trên thế giới. Phát hiện đột biến gen cho người bệnh cũng là cơ sở di truyền cần thiết của chẩn đoán trước sinh và tư vấn di truyền trước hôn nhân, từ đó mang lại cuộc sống tốt đẹp hơn cho người bệnh. Chính vì vây, tôi tiến hành đề tài nghiên cứu “Một số đặc điểm đột biến gen SLC25A13 trên người bệnh bị thiếu hụt Citrin tại bệnh viện Nhi Trung ương giai đoạn 2018 – 2022”.
3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Xác định đột biến gen SLC25A13 trên người bệnh bị thiếu hụt Citrin tại bệnh viện Nhi Trung ương giai đoạn 2018 - 2022. Mô tả tỷ lệ các đột biến gen SLC25A13 trên người bệnh bị thiếu hụt Citrin tại bệnh viện Nhi Trung ương giai đoạn 2018 - 2022. 4 1 hương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.
Bệnh thiếu hụt Citrin 1.1 Khái niệm bệnh vàng da ứ mật do thiếu hụt Citrin Trẻ sơ sinh có biểu hiện vàng da đã có nồng độ bilirubin trực tiếp hoặc liên hợp trong huyết thanh tăng cao, làm giảm sự hình thành hoặc dòng chảy của mật (ứ mật). Tình trạng gây ứ mật ở trẻ sơ sinh nói chung và rối loạn chuyển hóa ở người bệnh nói riêng đòi hỏi chẩn đoán và điều trị nhanh chóng để tránh tổn thương không hồi phục cho các cơ quan khác và đồng thời đạt được kết quả tốt nhất trong trường hợp can thiệp ngoại khoa. Trẻ sơ sinh bị vàng da đôi khi có biểu hiện lâm sàng phức tạp, xuất hiện với tình trạng ứ mật nên chẩn đoán bệnh kịp thời có vai trò rất quan trọng trong thực hành lâm sàng (3). Tần suất trẻ ứ mật sơ sinh là 1 trong 2500 trẻ đẻ sống (2,3).
Nguyên nhân bao gồm cả ứ mật trong gan và ứ mật ngoài gan, bao gồm tắc nghẽn giải phẫu của hệ thống mật (BA, u nang đường mật, sỏi đường mật), nhiễm trùng sơ sinh, các lỗi di truyền và bẩm sinh về chuyển hóa, rối loạn nội tiết, tiếp xúc với độc tố và thuốc, thiếu oxy/thiếu máu cục bộ, viêm gan sơ sinh vô căn (INH) bây giờ được gọi là ứ mật ở trẻ sơ sinh thoáng qua (TNC), và các nguyên nhân khác (6). Mặc dù có hơn 100 tình trạng có thể xuất hiện với tình trạng ứ mật, việc xác định chẩn đoán kịp thời là rất quan trọng để có kết quả tối ưu, vì vậy việc tập trung vào các căn nguyên phổ biến nhất có thể có lợi. BA chiếm 25–45% các trường hợp; Hội chứng Alagille (loạn sản động mạch; hội chứng suy giảm ống mật liên cầu) chiếm 2–14%; các bệnh di truyền và chuyển hóa bao gồm thiếu α1-antitrypsin (A1AT), xơ nang, tyrosinemia, galactosemia, ứ mật trong gan gia đình tiến triển (PFIC), rối loạn chuyển hóa acid mật, Niemann-Pick loại C và thiếu Citrin trong 10–20%; suy tuyến yên lên đến 5%; hội chứng mật kiểm tra; dinh dưỡng qua đường tiêu hóa liên quan đến ứ mật (5,6). Ở trẻ sinh non, ứ mật có thể xảy ra ở 10–20% do tuần hoàn ruột chưa trưởng thành, không cho bú, viêm hoặc rối loạn chức năng ruột, nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc nấm lặp đi lặp lại, và sử dụng dinh dưỡng qua đường tiêu hóa (9).
5 Bệnh vàng da ứ mật do thiếu hụt Citrin là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể (NST) thường (7q21. Bệnh gồm hai thể lâm sàng được phân chia dựa vào độ tuổi khởi phát gồm vàng da ứ mật khởi phát ở giai đoạn sơ sinh (NICCD-Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency), và vàng da ứ mật khởi phát ở người trưởng thành (CTLN2-Adult-onset type II citrullinemia). Tuy nhiên, khi chuyển từ giai đoạn NICCD sang CTLN2 có thể có thêm giai đoạn trung gian dẫn tới suy hô hấp và rối loạn lipid máu do thiếu Citrin (FTTDCD-Failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency) (3). Thiếu hụt Citrin là một bệnh di truyền chuyển hóa hiếm gặp trên thế giới nhưng là bệnh thường gặp ở khu vực Đông/Đông- Nam Á với tần số dị hợp tử có thể lên đến 1/40 người (4).
Sự thiếu hụt Citrin dẫn đến rối loạn các quá trình chuyển hóa, đặc biệt là chu trình ure (3). Đột biến gen SLC25A13 cũng gây bệnh trên người lớn với các triệu chứng suy gan cấp, tăng NH3 kèm theo triệu chứng tâm thần, thần kinh bất thường (CTLN2) (10). Xác định được căn nguyên gây bệnh sẽ mang lại hiệu quả điều trị cao luôn là ưu tiên hàng đầu. Chẩn đoán phân tử bệnh ứ mật ở trẻ sơ sinh đã phát triển trong những năm gần đây, phần lớn được sử dụng trong việc xác định các nguyên nhân di truyền của một số bệnh lý di truyền/hội chứng di truyền như ứ mật tiến triển có tính chất gia đình (11), từ đó giúp bác sĩ đưa ra phác đồ điều trị hiệu quả nhất (8,9).2 Dịch tễ học bệnh vàng da ứ mật do thiếu hụt Citrin Trong số các bệnh lý ứ mật ở trẻ, thiếu hụt Citrin hay AGC (Aspartate/Glutamate carrier) là một bệnh di truyền chuyển hóa thường gặp nhất ở khu vực Đông/Đông Nam Á và hiện nay được coi là một bệnh di truyền có tính sắc tộc (10).
Thiếu hụt Citrin tương đối phổ biến ở các nước Đông Á, đặc biệt là Nhật Bản (12,13). Trong khi đó, tỷ lệ mắc bệnh ở châu Âu là rất thấp (10), mặc dù các đối tượng mắc bệnh đã được báo cáo ở nhiều quần thể khác nhau (8,12). Ước tính, tỷ lệ mắc bệnh ở Hàn Quốc là 1/50000 , ở Trung Quốc là 1/17000, ở nhật Bản là 1/19000. Từ đó có thể ước đoán tỷ lệ mắc bệnh ở Đông Á là 1/80000 người.
Tỷ lệ mang gen bệnh ở Trung Quốc là 1/65, Nhật Bản là 1/69 và Hàn Quốc là 1/112 (15). Tần số dị hợp tử Đông Á có thể lên đến 1/40 người (10). Tỷ lệ mang gen ít nhất là 1 trên 90 và 6 tỷ lệ đồng hợp tử/dị hợp tử kép là 1/33000 đối với các đột biến SLC25A13 đã biết (16). Thiếu hụt citrin có thể được chia thành 2 thể lâm sàng: thể bệnh citrullinemia loại II khởi phát ở người lớn (CTLN2-OMIM ID # 603471) và thể bệnh ứ mật trong gan ở trẻ nhỏ do thiếu citrin (NICCD-OMIM ID # 605814) (10).
Giữa hai giai đoạn trên là thời kì thích nghi thường là khi trẻ trên 1 tuổi. Tuy nhiên, một số trường hợp vẫn có thể có biểu hiện bệnh và được xếp vào nhóm FTTDCD (rối loạn lipid máu không phát triển do thiếu citrin), viêm tụy, NASH và u gan. FTTDCD thường biểu hiện từ ngoài 1 tuổi đến 3 tuổi, được một số tác giả coi là một thể lâm sàng thứ 3 của thiếu hụt Citrin bởi 2 thể cổ điển có độ tuổi phát bệnh khác, trong đó NICCD thường ảnh hưởng ở giai đoạn trẻ nhỏ (trẻ mới sinh và giai đoạn sơ sinh (newborn and infant)), trong khi citrullinemia loại II (CTLN2) với biểu hiện thường đột ngột ở độ tuổi từ 20 đến 50 tuổi (14), thậm chí là 80 tuổi (10).3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 1. Đặc điểm lâm sàng Thiếu hụt Citrin có thể ảnh hưởng đến trẻ ngay từ khi còn trong bụng mẹ, cân nặng sơ sinh thấp.
Ty thể của thai nhi thiếu Citrin nên không sản xuất đủ năng lượng vì thiếu protein mang AGC (17). Vì thế trẻ bị NICCD thường có tiền sử nhẹ cân và chậm phát triển. Biểu hiện đặc trưng và có trên tất cả người bệnh bị thiếu hụt citrin là vàng da ứ mật (18).