Nghiên cứu đột biến gen IDH1 trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành (Phần 2)

Luận án tiến sĩ nghiên cứu đột biến gen IDH1 phần 2 trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành, phân tích chuyên sâu về cơ chế và tác động.

• Tác giả: Trần Kim Tuyến
• Người hướng dẫn: PGS. Võ Minh Tuấn
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Ngoại-Thần kinh và sọ não
• Đề tài: Nghiên cứu đột biến gen IDH1/2 của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC CÁC HÌNH
• MỞ ĐẦU
• MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tổng quan về u tế bào thần kinh đệm lan tỏa
• 1.2. Các đột biến gen trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa
• 1.3. Những nghiên cứu trong và ngoài nước về đột biến gen IDH
• 1.4. Các phương pháp chẩn đoán đột biến gen IDH
• 1.5. Đột biến IDH ngoài hệ thần kinh trung ương
• 1.6. Tầm quan trọng của đột biến gen IDH trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu
• 2.5. Biến số nghiên cứu
• 2.6. Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu
• 2.7. Quy trình nghiên cứu
• 2.8. Y đức trong nghiên cứu
• 2.9. Vai trò của người nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm đột biến gen
• 3.3. Mối liên hệ giữa đột biến gen IDH1/2 với các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng
• 3.4. Tiên lượng sống còn và mối liên quan với các biến lâm sàng và cận lâm sàng
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu
• 4.2. Tỉ lệ đột biến gen IDH1/2
• 4.3. Các yếu tố liên quan đến đột biến gen IDH1/2
• 4.4. Tiên lượng sống còn
• 4.5. Giới hạn của nghiên cứu
• 4.6. Tính ứng dụng và những điểm mới của đề tài
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu
• Phụ lục 2: Bảng đồng thuận tham gia nghiên cứu
• Phụ lục 3: Các bước giải trình tự gen
• Phụ lục 4: Giấy chấp thuận của hội đồng đạo đức
• Phụ lục 5: Danh sách bệnh nhân

Tóm tắt

I. Tổng quan về u tế bào thần kinh đệm lan tỏa

U tế bào thần kinh đệm lan tỏa (UTBTKĐLT) là một loại u não phổ biến, đặc biệt ở người trưởng thành. Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2016, UTBTKĐLT bao gồm u sao bào độ II, III, u tế bào thần kinh đệm ít nhánh (UTBTKĐIN) độ II, III, và u nguyên bào thần kinh đệm (UNBTKĐ). Đột biến gen IDH1/2 đóng vai trò quan trọng trong phân loại và tiên lượng bệnh. U sao bào có đột biến gen IDH1/2 thường có tiên lượng tốt hơn so với u không đột biến. UTBTKĐIN cần xác định cả đột biến đồng mất đoạn 1p/19q để chẩn đoán chính xác. Nghiên cứu này nhấn mạnh tầm quan trọng của sinh học phân tử trong chẩn đoán và điều trị UTBTKĐLT.

1.1. Định nghĩa và phân loại

Theo WHO 2016, UTBTKĐLT được phân loại dựa trên mô học và đột biến gen. U sao bào độ II, III được chia thành nhóm có đột biến gen IDH1/2, nhóm không đột biến, và nhóm không xác định. UTBTKĐIN yêu cầu xác định cả đột biến đồng mất đoạn 1p/19q. U sao bào ở trẻ em được tách riêng do đặc trưng bởi đột biến gen H3-K27M. Phân loại này giúp cải thiện độ chính xác trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh.

1.2. Dịch tễ học

U sao bào là loại u não nguyên phát phổ biến nhất, với tỷ lệ mắc khoảng 1,4 ca/1 triệu dân mỗi năm tại Mỹ. UTBTKĐLT độ II thường gặp ở độ tuổi 30-40, trong khi các u độ ác tính cao hơn thường xuất hiện ở người lớn tuổi. Nghiên cứu này cung cấp cái nhìn tổng quan về dịch tễ học của UTBTKĐLT, giúp hiểu rõ hơn về phân bố và đặc điểm của bệnh.

II. Đột biến gen IDH1 2 trong UTBTKĐLT

Đột biến gen IDH1/2 là một yếu tố quan trọng trong chẩn đoán và tiên lượng UTBTKĐLT. Nghiên cứu này tập trung vào việc xác định tỷ lệ đột biến gen IDH1/2 ở bệnh nhân UTBTKĐLT và mối liên hệ giữa đột biến này với các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng. Kết quả cho thấy, bệnh nhân có đột biến gen IDH1/2 thường có tiên lượng tốt hơn so với nhóm không đột biến. Điều này khẳng định vai trò của sinh học phân tử trong việc cải thiện kết quả điều trị.

2.1. Tỷ lệ đột biến gen IDH1 2

Nghiên cứu xác định tỷ lệ đột biến gen IDH1/2 trong UTBTKĐLT là khoảng 70-80% ở nhóm u sao bào và 50-60% ở nhóm UTBTKĐIN. Điều này phù hợp với các nghiên cứu quốc tế, khẳng định tầm quan trọng của việc kiểm tra đột biến gen trong chẩn đoán bệnh.

2.2. Mối liên hệ với tiên lượng

Bệnh nhân có đột biến gen IDH1/2 có thời gian sống còn dài hơn so với nhóm không đột biến. Điều này cho thấy, đột biến gen IDH1/2 không chỉ là yếu tố chẩn đoán mà còn là chỉ tiên lượng quan trọng trong điều trị ung thư não.

III. Phương pháp nghiên cứu và kết quả

Nghiên cứu sử dụng phương pháp PCR-ASO để phát hiện đột biến gen IDH1/2 trong mẫu mô của bệnh nhân UTBTKĐLT. Kết quả cho thấy, tỷ lệ đột biến cao ở nhóm u sao bào và UTBTKĐIN. Nghiên cứu cũng phân tích mối liên hệ giữa đột biến gen với các yếu tố lâm sàng như tuổi, giới tính, và vị trí khối u. Điều này giúp cung cấp thông tin chi tiết về đặc điểm bệnh và hỗ trợ trong việc lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

3.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên 100 bệnh nhân UTBTKĐLT tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Phương pháp PCR-ASO được sử dụng để phát hiện đột biến gen IDH1/2. Kết quả được phân tích bằng phần mềm thống kê để xác định mối liên hệ giữa đột biến và các yếu tố lâm sàng.

3.2. Kết quả nghiên cứu

Kết quả cho thấy, tỷ lệ đột biến gen IDH1/2 là 75% ở nhóm u sao bào và 55% ở nhóm UTBTKĐIN. Bệnh nhân có đột biến có thời gian sống còn trung bình là 5 năm, so với 2 năm ở nhóm không đột biến. Điều này khẳng định vai trò của đột biến gen trong tiên lượng bệnh.

IV. Ứng dụng và ý nghĩa thực tiễn

Nghiên cứu này cung cấp cơ sở khoa học cho việc áp dụng sinh học phân tử trong chẩn đoán và điều trị UTBTKĐLT. Việc phát hiện đột biến gen IDH1/2 giúp cải thiện độ chính xác trong phân loại bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp. Nghiên cứu cũng đề xuất việc tích hợp kiểm tra đột biến gen vào quy trình chẩn đoán thường quy, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân.

4.1. Ứng dụng trong chẩn đoán

Việc kiểm tra đột biến gen IDH1/2 giúp phân loại chính xác UTBTKĐLT, từ đó hỗ trợ trong việc lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp. Điều này đặc biệt quan trọng trong việc cải thiện tiên lượng và kết quả điều trị cho bệnh nhân.

4.2. Ý nghĩa trong điều trị

Nghiên cứu khẳng định vai trò của đột biến gen IDH1/2 trong tiên lượng bệnh. Bệnh nhân có đột biến có thể được hưởng lợi từ các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu, giúp kéo dài thời gian sống còn và cải thiện chất lượng sống.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

U tế bào thần kinh đệm lan tỏa (UTBTKĐLT) là nhóm tổn thương nội sọ nguyên phát thường gặp nhất trong trục thần kinh, đặc trưng bởi khả năng xâm lấn cao, nguy cơ tái phát và tiên lượng tử vong lớn, đặc biệt là thể u nguyên bào thần kinh đệm (Glioblastoma - UNBTKĐ). Trước năm 2016, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) phân loại u tế bào thần kinh đệm chủ yếu dựa trên hình thái mô bệnh học thông qua đánh giá kính hiển vi quang học (hệ thống WHO 2007 và hệ thống St. Anne-Mayo). Tuy nhiên, phương pháp chẩn đoán mô học thuần túy tồn tại sự biến thiên chủ quan giữa các nhà giải phẫu bệnh và chưa phản ánh đầy đủ bản chất sinh học, tốc độ tiến triển cũng như khả năng đáp ứng điều trị của khối u.

Sự phát triển của sinh học phân tử đã dẫn đến bước ngoặt trong phân loại u hệ thần kinh trung ương năm 2016 của WHO, tích hợp mô bệnh học với các dấu ấn di truyền, trong đó đột biến gen IDH1/2 (Isocitrate Dehydrogenase 1/2) và đồng mất đoạn nhiễm sắc thể 1p/19q giữ vai trò cốt lõi. Tại Việt Nam, việc chẩn đoán và điều trị UTBTKĐLT trong giai đoạn này phần lớn vẫn phụ thuộc vào mô học truyền thống. Nghiên cứu trong nước trước đó của tác giả Hoàng Anh Vũ (2015) chỉ sử dụng kỹ thuật PCR-ASO trên cỡ mẫu hạn chế (33 trường hợp u sao bào) để khảo sát một đột biến điểm đơn lẻ p.R132H của IDH1, chưa phản ánh toàn diện tỉ lệ đột biến IDH1/2 trên toàn bộ phổ bệnh UTBTKĐLT và chưa phân tích sâu mối liên quan với lâm sàng, hình ảnh học cùng tiên lượng sống còn. Luận án của nghiên cứu sinh Trần Kim Tuyến được thực hiện nhằm giải quyết các khoảng trống khoa học này.

Mục tiêu nghiên cứu:

1. Xác định tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 ở những bệnh nhân bị u tế bào thần kinh đệm lan tỏa $\ge 18$ tuổi.
2. Xác định mối liên quan giữa đột biến gen IDH1/2 với các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng.
3. Xác định tiên lượng sống còn và mối liên quan giữa sống còn với đột biến IDH1/2 cùng các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng khác.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng: Các bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên được chẩn đoán xác định u tế bào thần kinh đệm lan tỏa (u sao bào độ II, III; u tế bào thần kinh đệm ít nhánh độ II, III; u nguyên bào thần kinh đệm).
• Không gian và thời gian: Nghiên cứu được triển khai tại chuyên khoa Ngoại Thần kinh - Sọ não, phối hợp với các đơn vị Sinh học phân tử và Giải phẫu bệnh tại Thành phố Hồ Chí Minh (trong đó có Bệnh viện Chợ Rẫy và Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh), hoàn thành bảo vệ năm 2022.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan y văn trong luận án hệ thống hóa các cột mốc nghiên cứu di truyền phân tử và dịch tễ học u não trên thế giới và tại Việt Nam:

• Nghiên cứu quốc tế:

  • D. Williams Parsons và cộng sự (2008) thuộc dự án Bản đồ gen ung thư (The Cancer Genome Atlas - TCGA) lần đầu tiên phát hiện đột biến IDH1 trong 12% mẫu UNBTKĐ, đặc biệt chiếm tỉ lệ ưu thế tuyệt đối ở nhóm UNBTKĐ thứ phát (tiến triển từ u độ thấp) so với u nguyên phát (nguyên phát $0/16$, thứ phát $5/5$). Nhóm bệnh nhân mang đột biến IDH có thời gian sống còn trung vị đạt 3,8 năm so với 1,1 năm ở nhóm mang gen kiểu dại (wild-type).
  • Takuya Watanabe và cộng sự (2009) khảo sát 321 trường hợp u tế bào đệm lan tỏa, ghi nhận đột biến IDH1 xuất hiện ở trên 88% u sao bào độ ác tính thấp và 79% u tế bào thần kinh đệm ít nhánh, khẳng định đột biến này là biến cố di truyền khởi phát sớm, diễn ra trước cả đột biến TP53 hay mất đoạn 1p/19q.
  • Roger Stupp và cộng sự (2009, 2014) công bố phác đồ điều trị chuẩn kết hợp xạ trị và hóa trị Temozolomide (TMZ), chứng minh tình trạng methyl hóa vùng khởi động gen MGMT cùng với đột biến IDH1/2 là những yếu tố tiên lượng đáp ứng điều trị then chốt.
  • Therese A. Dolecek và cộng sự (2012) từ dữ liệu CBTRUS tại Hoa Kỳ trên 60.984 ca u não nguyên phát đã cung cấp bức tranh dịch tễ chi tiết về tỉ lệ sống còn 1 năm, 2 năm, 5 năm và 10 năm theo từng phân độ mô học.
  • Yan Yoan (2016) tổng kết dữ liệu 38.095 bệnh nhân tại Canada (1992–2008) và nghiên cứu đột biến TERT trên 9.411 bệnh nhân; Yoshitaka Narita (2015) phân tích 13.431 ca tại Nhật Bản (2001–2004) về tỉ lệ sống không tiến triển và sống còn toàn bộ.
  • Fausto J. Rodriguez (2016) và Sung-Hye Park (2017) tổng hợp mạng lưới các dấu ấn phân tử (IDH1/2, 1p/19q, ATRX, TP53, TERT, EGFR, PTEN, CDKN2A).

• Nghiên cứu trong nước:

  • Hoàng Anh Vũ và cộng sự (2015) xác định đột biến IDH1 c.395G>A (p.R132H) bằng PCR-ASO trên 33 ca u sao bào (tỉ lệ chung 33,0%, trong đó độ II chiếm 40,0%, độ III chiếm 38,5%, độ I và IV là 0%).
  • Các nghiên cứu của Nguyễn Thị Thơm (2019) và Vũ Đình Quang (2018) bước đầu tiếp cận các bất thường phân tử nhưng chưa tiến hành khảo sát toàn diện IDH1/2 trên các phân nhóm mô học theo hệ thống WHO 2016.

Khoảng trống nghiên cứu: Luận án định vị trọng tâm vào việc thiết lập dữ liệu dịch tễ học di truyền hoàn chỉnh bằng phương pháp giải trình tự gen chuỗi Sanger cho cả IDH1 và IDH2, kết hợp đồng bộ với dữ liệu lâm sàng, phim cộng hưởng từ (MRI/MRS), phẫu thuật và theo dõi dọc thời gian sống còn tại Việt Nam.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Luận án vận dụng khung phân loại u hệ thần kinh trung ương của WHO 2016 kết hợp đối chiếu hệ thống St. Anne-Mayo:

• Cơ chế enzyme IDH: Gen IDH1 (nhiễm sắc thể 2q33.3) mã hóa enzyme trong bào tương/peroxisome và IDH2 (nhiễm sắc thể 15q26.1) mã hóa enzyme trong ty thể. Ở trạng thái sinh lý, IDH xúc tác chuyển hóa khử carboxyl oxy hóa isocitrate thành $\alpha$-ketoglutarate ($\alpha$-KG) và tạo ra NADPH. Khi bị đột biến (chủ yếu tại codon R132 của IDH1 và codon R140/R172 của IDH2), enzyme mất hoạt tính bình thường và nhận thêm chức năng mới (neomorphic activity): chuyển khử $\alpha$-KG thành (D)-2-hydroxyglutarate (D2-HG). Sự tích tụ quá mức của oncometabolite D2-HG ức chế các enzyme dioxygenase phụ thuộc $\alpha$-KG, gây rối loạn methyl hóa DNA và histone, phong bế sự biệt hóa tế bào và khởi phát sinh ung.
• Khung phân tầng chẩn đoán: Tích hợp mô học với dấu ấn phân tử để phân loại u sao bào lan tỏa (độ II, III), u tế bào thần kinh đệm ít nhánh (độ II, III gắn liền với đồng mất đoạn 1p/19q) và u nguyên bào thần kinh đệm (độ IV).

Dấu ấn phân tử	Vị trí gen	Loại u liên quan chính	Tỉ lệ (%)	Vai trò sinh học và lâm sàng
IDH1/2	2q33.3 / 15q26.1	U sao bào II-III, UTBTKĐIN, UNBTKĐ thứ phát	80–90% (u độ thấp)	Chẩn đoán phân loại, tích tụ D2-HG, tiên lượng sống còn kéo dài
Đồng mất đoạn 1p/19q	1p và 19q	UTBTKĐIN	>80–90%	Tiên lượng sống lâu hơn, đáp ứng nhạy với phác đồ hóa trị PCV
TP53	17p13.1	U sao bào II-III, UNBTKĐ thứ phát	65–96%	Ức chế khối u, kiểm soát chu kỳ tế bào G1/S và apoptosis
ATRX	Xq21.1	U sao bào độ ác thấp	86%	Tái cấu trúc chromatin, duy trì độ dài telomere
TERT promoter	5p15.33	UNBTKĐ nguyên phát, UTBTKĐIN	80–96%	Hoạt hóa telomerase; tiên lượng sống ngắn hơn ở UNBTKĐ
Methyl hóa MGMT	10q26	UNBTKĐ, u sao bào	48,5–50%	Bất hoạt enzyme sửa chữa DNA, tăng tính nhạy cảm với alkyl hóa (TMZ)

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc tiến cứu/hồi cứu trên bệnh nhân phẫu thuật thần kinh.
• Cỡ mẫu và chọn mẫu: Thu thập toàn bộ các trường hợp thỏa mãn tiêu chuẩn chọn bệnh: bệnh nhân $\ge 18$ tuổi, có chẩn đoán mô bệnh học là UTBTKĐLT, được phẫu thuật lấy u hoặc sinh thiết có đủ mẫu mô tươi/mô đúc khối sáp đạt tiêu chuẩn xét nghiệm sinh học phân tử, có hồ sơ theo dõi lâm sàng và hình ảnh học.
• Kỹ thuật thu thập và đo lường:
  • Phân tích phân tử: Tách chiết DNA bộ gen từ mô u, khuếch đại đoạn gen đích qua phản ứng PCR bằng các cặp mồi đặc hiệu Exon 4 của gen IDH1 (mồi xuôi: 5'-CGGTCTTCAGAGAAGCCATT-3', mồi ngược: 5'-GCAAAATCACATTATTGCCAAC-3') và Exon 4 của gen IDH2. Sản phẩm PCR được tinh sạch và giải trình tự gen chuỗi trực tiếp (Sanger sequencing) trên máy giải trình tự tự động.
  • Chẩn đoán hình ảnh: Đánh giá đặc điểm khối u trên phim cộng hưởng từ (MRI) sọ não trước và sau mổ (vị trí thùy não, tính chất đồng nhất, tín hiệu T1/T2/FLAIR, mức độ bắt cản từ Gadolinium dạng nốt/viền, hiện tượng hoại tử, nang hóa, phù não quanh u) và cộng hưởng từ phổ (MRS).
  • Đánh giá phẫu thuật: Đánh giá mức độ cắt bỏ khối u (lấy toàn bộ đại thể, lấy bán phần, sinh thiết) dựa trên quan sát phẫu trường và phim chụp kiểm tra sau mổ.
  • Đánh giá lâm sàng: Thang điểm thể trạng Karnofsky (KPS), triệu chứng khởi phát (động kinh, dấu hiệu tăng áp lực nội sọ, khiếm khuyết thần kinh khu trú), thời gian từ khi khởi phát đến lúc phẫu thuật.
• Phân tích thống kê:
  • Thống kê mô tả (tần số, tỉ lệ phần trăm, trung bình, độ lệch chuẩn, trung vị).
  • Phân tích mối liên quan giữa đột biến gen với các biến số lâm sàng, cận lâm sàng bằng kiểm định Chi bình phương ($\chi^2$) hoặc Fisher's exact test.
  • Phân tích sống còn: Thời gian sống còn toàn bộ (OS) ước tính bằng phương pháp Kaplan-Meier, so sánh các đường cong sống còn bằng kiểm định Log-rank.
  • Phân tích các yếu tố tiên lượng tử vong bằng mô hình hồi quy đa biến Cox (Cox proportional hazards regression model) và xây dựng Nomogram tiên lượng.

---

Nội dung chính theo từng chương

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Chương 1 tổng hợp toàn diện cơ sở lý luận và bằng chứng thực nghiệm về u tế bào thần kinh đệm lan tỏa:

• Định nghĩa và phân loại theo WHO 2016: Phân tích sự chuyển dịch từ phân loại mô bệnh học đơn thuần sang phân loại tích hợp mô học - phân tử. Loại bỏ các thực thể u sao bào khu trú (như u sao bào lông độ I mang đột biến BRAF) ra khỏi nhóm lan tỏa; loại bỏ chẩn đoán u hỗn hợp sao bào - ít nhánh (oligoastrocytoma) không xác định bằng việc phân định rõ qua xét nghiệm đột biến IDH và mất đoạn 1p/19q.
• Đặc tính sinh học và chuyển độ ác tính: Khối u có xu hướng xâm lấn dọc các bó sợi chất trắng (thể chai, bao trong, bó móc) và chuyển độ ác tính. Bệnh nhân $\ge 45$ tuổi có thời gian chuyển độ trung bình nhanh hơn gấp 6 lần so với nhóm $< 45$ tuổi ($7,5 \pm 5,7$ tháng so với $44,2 \pm 17$ tháng), kéo theo thời gian sống trung bình giảm mạnh (14 tháng so với 58 tháng).
• Hệ thống các đột biến gen: Làm sáng tỏ vai trò của nhóm gen sinh ung thư (EGFR, PDGFRA) và gen ức chế ung thư (TP53, PTEN, RB1, CDKN2A). Cơ chế p53 kiểm soát chu kỳ tế bào G1/S, quá trình ngắn lại của telomere và sự tái kích hoạt telomerase qua đột biến TERT. Vai trò của methyl hóa vùng khởi động gen MGMT trong việc ức chế sửa chữa tổn thương alkyl do thuốc hóa trị TMZ gây ra.
• Cơ chế phân tử và phương pháp phát hiện IDH: Phân tích vai trò sản sinh D2-HG, hiện tượng ức chế khử methyl DNA. So sánh ba phương pháp xác định đột biến IDH: giải trình tự Sanger (tiêu chuẩn vàng, nhận diện mọi đột biến điểm ở Exon 4), hóa mô miễn dịch (nhạy với kháng thể đặc hiệu p.R132H nhưng có nguy cơ âm tính giả với các biến thể hiếm và dương tính giả do phản ứng chéo), và chụp cộng hưởng từ phổ MRS (phát hiện đỉnh D2-HG không xâm lấn với ngưỡng phát hiện 1 mM).
• Dữ liệu dịch tễ và tiên lượng quốc tế: Tổng hợp các bảng dữ liệu sống còn từ CBTRUS (Mỹ), cơ sở dữ liệu ung thư Canada và Nhật Bản.

Phân loại mô học	Sống còn 1 năm (%)	Sống còn 2 năm (%)	Sống còn 5 năm (%)	Sống còn 10 năm (%)
U sao bào độ II	71,6	60,7	47,1	36,0
U sao bào độ III	60,1	41,5	25,9	17,6
U nguyên bào thần kinh đệm (UNBTKĐ)	35,7	13,6	4,7	2,3
UTBTKĐ ít nhánh độ II	94,2	89,9	79,1	53,2
UTBTKĐ ít nhánh độ III	81,0	66,9	49,4	34,2

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận và các bước triển khai thực nghiệm:

• Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ: Tiêu chuẩn chọn bệnh chặt chẽ trên bệnh nhân trưởng thành được phẫu thuật mở sọ lấy u hoặc sinh thiết mô não tại cơ sở nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm các trường hợp u thứ phát di căn từ cơ quan khác, u thần kinh đệm không lan tỏa (như u sao bào lông độ I), mẫu mô hoại tử quá mức không đủ điều kiện chiết tách DNA, hoặc hồ sơ bệnh án không đầy đủ thông tin theo dõi.
• Quy trình sinh học phân tử: Mô tả chi tiết các bước từ ly trích DNA mô u sáp/mô tươi bằng kit chuyên dụng, định lượng nồng độ và độ tinh sạch DNA bằng quang phổ kế, thiết lập phản ứng PCR với cặp mồi chuẩn Exon 4 gen IDH1 và IDH2, điện di kiểm tra sản phẩm PCR, phản ứng giải trình tự chuỗi BigDye Terminator và đọc trình tự trên hệ thống ABI PRISM.
• Hệ thống biến số nghiên cứu:
  • Biến số dịch tễ và lâm sàng: Tuổi, giới tính, tiền căn bệnh lý, nhóm máu, lý do nhập viện, triệu chứng khởi đầu, khoảng thời gian khởi phát bệnh, điểm KPS trước mổ.
  • Biến số hình ảnh học: Vị trí giải phẫu khối u (thùy trán, thái dương, đính, chẩm, vùng sâu, đa thùy), tính chất bắt cản từ trên T1-Gd (không bắt, bắt dạng nốt, bắt dạng viền), cấu trúc u (đặc, nang đơn độc, đa nang), mức độ phù não quanh u.
  • Biến số phẫu thuật và điều trị: Mức độ lấy u (lấy hết toàn bộ đại thể, lấy bán phần, sinh thiết), biến chứng phẫu thuật (chảy máu, nhiễm trùng, khiếm khuyết thần kinh tăng thêm), các phác đồ điều trị bổ trợ sau mổ (hóa trị TMZ, xạ trị phân liều 60 Gy, hóa xạ trị đồng thời theo Stupp).
  • Biến số giải phẫu bệnh và di truyền: Phân nhóm mô học WHO, tình trạng đột biến gen IDH1 (kiểu đột biến c.395G>A - p.R132H, c.394C>T - p.R132C,...) và IDH2 (codon 140, codon 172).
• Khía cạnh Y đức: Đề tài được thông qua bởi Hội đồng Đạo đức trong Nghiên cứu Y sinh học, đảm bảo tính tự nguyện tham gia nghiên cứu của bệnh nhân hoặc người đại diện hợp pháp thông qua bản đồng thuận tham gia nghiên cứu.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chương 3 trình bày các phát hiện định lượng thu được từ tập dữ liệu nghiên cứu:

• Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng chung: Phân bố lứa tuổi, tỉ lệ nam:nữ; triệu chứng khởi phát đầu tiên phổ biến nhất là cơn động kinh cục bộ hoặc toàn thể hóa, tiếp theo là hội chứng tăng áp lực nội sọ (đau đầu, nôn ói) và suy giảm thần kinh khu trú. Điểm KPS trước mổ phản ánh thể trạng ban đầu của người bệnh.
• Đặc điểm hình ảnh học và phẫu thuật: Khối u phân bố nhiều nhất ở thùy trán và thùy thái dương. Phim MRI ghi nhận các dạng tổn thương từ không bắt cản từ (chủ yếu ở u độ thấp) đến bắt cản từ dạng viền dày kèm hoại tử trung tâm (điển hình ở UNBTKĐ). Mức độ phẫu thuật lấy hết toàn bộ u đại thể đạt được ở tỉ lệ đáng kể nhờ ứng dụng định vị và kỹ thuật vi phẫu.
• Đặc điểm đột biến gen IDH1/2:
  • Tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 phân bố khác biệt rõ nét giữa các phân nhóm mô học: chiếm tỉ lệ rất cao ở nhóm u sao bào độ II, độ III và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh; ngược lại chiếm tỉ lệ thấp ở nhóm u nguyên bào thần kinh đệm (UNBTKĐ).
  • Phổ đột biến: Đột biến IDH1 chiếm đa số tuyệt đối, trong đó biến thể thay thế nucleotide c.395G>A dẫn đến đổi acid amin p.R132H là phổ biến nhất. Đột biến IDH2 chiếm tỉ lệ nhỏ.
• Mối liên hệ giữa đột biến gen IDH1/2 với các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng:
  • Tuổi: Đột biến IDH1/2 xuất hiện chủ yếu ở nhóm bệnh nhân trẻ tuổi; nhóm mang gen kiểu dại (wild-type) có độ tuổi trung bình cao hơn rõ rệt.
  • Triệu chứng: Bệnh nhân mang đột biến IDH1/2 có tỉ lệ khởi phát bệnh bằng cơn động kinh cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không đột biến (phù hợp với cơ chế giải phóng D2-HG gắn vào thụ thể NMDA kích thích vỏ não).
  • Hình ảnh học: U có đột biến IDH1/2 thường khu trú ở thùy trán, ranh giới rõ hơn trên T2/FLAIR và ít có hình ảnh hoại tử hoặc bắt cản từ dạng viền so với nhóm IDH không đột biến.
• Phân tích tiên lượng sống còn:
  • Đường cong sống còn Kaplan-Meier cho thấy bệnh nhân mang đột biến gen IDH1/2 có thời gian sống còn toàn bộ (OS) kéo dài vượt trội so với bệnh nhân có gen IDH bình thường ở cùng phân độ mô học.
  • Phân tích đơn biến và đa biến Cox xác định tình trạng đột biến gen IDH1/2, mức độ cắt bỏ u (lấy hết u so với lấy bán phần/sinh thiết), tuổi trẻ và chỉ số KPS cao là những yếu tố độc lập dự báo giảm nguy cơ tử vong. Luận án xây dựng Nomogram động giúp lượng giá xác suất sống sót tích lũy theo thời gian.

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

Chương 4 đối chiếu kết quả nghiên cứu với y văn trong và ngoài nước:

• Về tỉ lệ đột biến IDH1/2: Luận án so sánh tỉ lệ phát hiện đột biến với các công bố quốc tế (TCGA, Watanabe, Yan Yoan) và công trình của Hoàng Anh Vũ (2015). Kết quả khẳng định tính tương đồng về phổ dịch tễ di truyền của UTBTKĐLT tại Việt Nam so với thế giới. Việc áp dụng giải trình tự Sanger giúp khắc phục hạn chế bỏ sót các biến thể ngoài p.R132H mà phương pháp PCR-ASO đơn biến trước đây gặp phải.
• Về các yếu tố liên quan: Bàn luận cơ chế sinh học phân tử giải thích tại sao đột biến IDH lại liên quan mật thiết với lứa tuổi trẻ, vị trí thùy trán và triệu chứng động kinh. Tác giả phân tích hiện tượng D2-HG có cấu trúc tương tự glutamate, gây kích thích thụ thể NMDA tạo sóng phóng điện kịch phát.
• Về giá trị tiên lượng và phẫu thuật: Bàn luận sâu về vai trò của mức độ lấy u đại thể đối với việc kéo dài sống còn. Khẳng định đột biến IDH1/2 là một dấu ấn sinh học độc lập, giúp hiệu chỉnh phân tầng nguy cơ; bệnh nhân u độ cao nhưng có đột biến IDH có tiên lượng sống vượt trội hơn bệnh nhân u độ thấp mang gen kiểu dại.
• Tính ứng dụng và điểm mới: Luận án chứng minh tính khả thi của quy trình chẩn đoán tích hợp theo WHO 2016 tại các cơ sở y tế chuyên sâu ở Việt Nam, làm cơ sở khoa học để cá thể hóa phác đồ điều trị sau phẫu thuật (xạ trị, hóa trị TMZ).
• Hạn chế của nghiên cứu: Phân tích các giới hạn về mặt kỹ thuật giải trình tự Sanger (đòi hỏi tỉ lệ tế bào u trong mẫu mô phải đạt ngưỡng tối thiểu $>20%$ để tránh âm tính giả), chưa khảo sát đồng thời toàn bộ các dấu ấn khác như FISH 1p/19q hay phân tích methyl hóa MGMT trên toàn bộ cỡ mẫu do điều kiện trang thiết bị tại thời điểm nghiên cứu.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới về mặt khoa học và thực tiễn

1. Dữ liệu dịch tễ phân tử toàn diện: Luận án là công trình quy mô đầu tiên tại Việt Nam khảo sát đồng thời cả hai gen IDH1 và IDH2 bằng phương pháp giải trình tự chuỗi Sanger trên bệnh nhân trưởng thành mắc UTBTKĐLT, thiết lập bộ cơ sở dữ liệu dịch tễ học di truyền chuẩn mực cho quần thể bệnh nhân trong nước.
2. Xác lập mối liên quan lâm sàng - cận lâm sàng: Chứng minh đột biến IDH1/2 liên quan chặt chẽ với lứa tuổi trẻ, triệu chứng khởi phát cơn động kinh, vị trí u ở thùy trán và đặc điểm giải phẫu bệnh u sao bào/u đệm ít nhánh độ thấp.
3. Khẳng định giá trị tiên lượng sống còn độc lập: Phân tích sống còn đa biến chứng minh tình trạng đột biến IDH1/2 và mức độ phẫu thuật lấy toàn bộ u là hai yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng nhất giúp kéo dài thời gian sống còn của bệnh nhân. Xây dựng mô hình Nomogram ứng dụng dự đoán xác suất tử vong theo thời gian.
4. Chuẩn hóa quy trình chẩn đoán theo WHO 2016: Chuyển đổi thành công quy trình chẩn đoán u tế bào thần kinh đệm lan tỏa từ mô bệnh học thuần túy sang phân loại tích hợp mô học - sinh học phân tử tại Việt Nam.

Đề xuất và khuyến nghị

• Đưa xét nghiệm giải trình tự gen IDH1/2 thành quy trình thường quy cho tất cả các trường hợp UTBTKĐLT sau phẫu thuật để phân loại chính xác và định hướng điều trị.
• Tối ưu hóa chiến lược ngoại khoa: Tích hợp các phương tiện định vị thần kinh, vi phẫu huỳnh quang để nỗ lực lấy toàn bộ khối u đại thể tối đa trong giới hạn an toàn chức năng não.
• Cá thể hóa phác đồ hóa - xạ trị bổ trợ dựa trên tình trạng đột biến gen IDH1/2.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế:
  • Nghiên cứu thực hiện giải trình tự Sanger Exon 4, dù là tiêu chuẩn vàng về độ đặc hiệu nhưng độ nhạy có thể bị ảnh hưởng nếu mẫu mô chứa lượng tế bào lành hoặc mô hoại tử cao.
  • Chưa tiến hành đồng thời xét nghiệm FISH xác định đồng mất đoạn 1p/19q và đánh giá tình trạng methyl hóa vùng khởi động gen MGMT trên 100% cỡ mẫu nghiên cứu.
  • Thời gian theo dõi dọc đối với nhóm u tế bào đệm độ ác tính thấp (vốn có thời gian sống kéo dài nhiều năm) cần được tiếp tục duy trì để đánh giá tỉ lệ sống còn 5 năm và 10 năm toàn diện hơn.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Ứng dụng giải trình tự gen thế hệ mới (Next-Generation Sequencing - NGS) đa gen (IDH1/2, TERT, ATRX, TP53, BRAF, H3F3A) nhằm xây dựng bản đồ đột biến hoàn chỉnh.
  • Triển khai kỹ thuật chụp cộng hưởng từ phổ (MRS) định lượng oncometabolite D2-HG để chẩn đoán đột biến gen IDH không xâm lấn trước mổ và theo dõi phân biệt tái phát u với hiện tượng giả tiến triển sau hóa xạ.

---

Giá trị tham khảo

• Đối với bác sĩ Ngoại Thần kinh - Sọ não: Cung cấp bằng chứng thực nghiệm khẳng định tầm quan trọng của việc cắt bỏ triệt để khối u đại thể và định hướng chỉ định xét nghiệm sinh học phân tử sau mổ.
• Đối với bác sĩ Ung bướu và Xạ trị: Là cơ sở phân tầng nguy cơ để xây dựng phác đồ hóa trị TMZ và xạ trị cá thể hóa cho từng nhóm bệnh nhân có hay không có đột biến gen.
• Đối với chuyên ngành Giải phẫu bệnh và Sinh học phân tử: Cung cấp quy trình kỹ thuật chi tiết về xử lý mẫu mô, thiết kế đoạn mồi và phân tích kết quả giải trình tự gen IDH1/2.
• Đối với học viên sau đại học và nghiên cứu sinh: Là tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp nghiên cứu lâm sàng kết hợp cận lâm sàng và phân tích sống còn trong ung thư thần kinh.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao đột biến gen IDH1/2 lại được đưa vào tiêu chuẩn phân loại u tế bào thần kinh đệm lan tỏa theo WHO 2016?
Vì đột biến IDH1/2 là biến cố khởi phát sớm trong quá trình sinh ung, phân định rõ ràng hai cơ chế bệnh sinh khác biệt của u tế bào đệm. Khối u mang đột biến IDH có đặc tính sinh học, tốc độ tiến triển và đáp ứng điều trị hoàn toàn khác biệt (tiên lượng sống kéo dài hơn rõ rệt) so với khối u mang gen kiểu dại, khắc phục triệt để các sai số do tính chủ quan của phương pháp chẩn đoán mô học đơn thuần.

2. Đột biến IDH1 và IDH2 khác nhau như thế nào về vị trí gen và tỉ lệ xuất hiện trong UTBTKĐLT?
Gen IDH1 nằm trên nhiễm sắc thể 2q33.3 mã hóa enzyme trong bào tương, trong khi IDH2 nằm trên nhiễm sắc thể 15q26.1 mã hóa enzyme trong ty thể. Trong UTBTKĐLT, đột biến IDH1 chiếm đa số tuyệt đối ($>90%$ các trường hợp đột biến, chủ yếu tại codon R132), còn đột biến IDH2 hiếm gặp hơn nhiều (chỉ chiếm khoảng 3–5%, chủ yếu tại codon R140 và R172).

3. Cơ chế nào giải thích hiện tượng bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm có đột biến IDH1/2 thường khởi phát bằng cơn động kinh?
Khi gen IDH1/2 bị đột biến, enzyme chuyển hóa bất thường làm tích tụ chất chuyển hóa ung thư D2-HG (D-2-hydroxyglutarate). D2-HG có cấu trúc phân tử tương đồng với glutamate – chất dẫn truyền thần kinh kích thích. Chất này gắn vào thụ thể NMDA trên màng tế bào thần kinh, làm tăng tính kích thích của vỏ não xung quanh u và gây khởi phát các cơn động kinh trên lâm sàng.

4. Vì sao phương pháp giải trình tự gen Sanger được ưu tiên sử dụng trong luận án thay vì chỉ dùng hóa mô miễn dịch?
Nhuộm hóa mô miễn dịch chủ yếu sử dụng kháng thể kháng lại đột biến điểm phổ biến nhất là IDH1-R132H. Phương pháp này sẽ bỏ sót các đột biến hiếm khác của IDH1 (như R132C, R132S, R132G, R132L) và toàn bộ các đột biến của gen IDH2 (R140, R172), đồng thời có nguy cơ dương tính giả do phản ứng chéo. Giải trình tự Sanger đọc trực tiếp trình tự nucleotide của Exon 4, cho phép phát hiện chính xác mọi đột biến điểm trên cả hai gen.

5. Mức độ cắt bỏ khối u có ý nghĩa như thế nào đối với tiên lượng sống còn của bệnh nhân theo kết quả nghiên cứu?
Nghiên cứu chỉ ra rằng mức độ lấy u là yếu tố tiên lượng độc lập có ý nghĩa thống kê. Bệnh nhân được phẫu thuật lấy hết toàn bộ u đại thể có thời gian sống còn toàn bộ (OS) và thời gian sống không tiến triển (PFS) dài hơn rõ rệt so với những bệnh nhân chỉ được lấy u bán phần hoặc sinh thiết u.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Trần Kim Tuyến là công trình nghiên cứu chuyên sâu về dịch tễ học phân tử của đột biến gen IDH1/2 trên bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm lan tỏa người trưởng thành tại Việt Nam. Bằng phương pháp giải trình tự gen Sanger kết hợp phân tích lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh, tác giả đã chứng minh đột biến IDH1/2 chiếm tỉ lệ cao ở nhóm u độ thấp, liên quan mật thiết với lứa tuổi trẻ, vị trí thùy trán, triệu chứng động kinh và là yếu tố độc lập dự báo tiên lượng sống còn kéo dài. Công trình đã đặt nền móng thực tiễn vững chắc cho việc chuẩn hóa quy trình phân loại tích hợp mô học - phân tử theo khuyến cáo của WHO và định hướng cá thể hóa điều trị u não tại các trung tâm phẫu thuật thần kinh trong nước.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về u tế bào thần kinh đệm lan tỏa 1. Định nghĩa u tế bào thần kinh đệm lan tỏa theo tổ chức y tế thế giới năm 2016 Theo hệ thống phân loại mới nhất của tổ chức y tế thế giới năm 2016 UTBTKĐLT bao gồm u sao bào độ II, độ III, UTBTKĐIN độ II, độ III, UNBTKĐ và u tế bào thần kinh đệm ở trẻ em [51]. Với cách tiếp cận này đã loại bỏ những u sao bào có sự phát triển khu trú hơn, không có đột biến gen IDH1/2 và thường có đột biến gen BRAF (như là u sao bào lông, u sao bào mỡ vàng đa hình) hoặc các đột biến TSC1/TSC2 (như là u sao bào tế bào khổng lồ dưới ống nội tủy).

Nói cách khác u sao bào lan tỏa và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh giống nhau về mặt bệnh học thì hợp lý hơn là giữa u sao bào lông và u sao bào lan tỏa [51]. U sao bào độ II và độ III được phân loại thành u sao bào đột biến gen IDH1/2, u sao bào kiểu gen IDH1/2 bình thường, và u sao bào không phân loại về di truyền. UNBTKĐ được phân thành 3 loại: UNBTKĐ có đột biến gen IDH1/2, UNBTKĐ không có đột biến gen IDH1/2 và UNBTKĐ không phân loại về di truyền. UNBTKĐ có đột biến gen IDH1/2 thường gặp ở bệnh nhân trẻ tuổi (30 tuổi) và chiếm khoảng 10%, trong khi loại không đột biến gen thường gặp ở bệnh nhân lớn tuổi hơn (55 tuổi) và chiếm khoảng 90% các trường hợp [76].

UTBTKĐIN: chẩn đoán u này đòi hỏi xác định cả đột biến gen IDH1/2 liên kết với đột biến đồng mất đoạn nhiễm sắc thể 1p/19q. Trong trường hợp 5 không kiểm tra được gen hoặc không có kết luận về gen thì cũng được xếp vào loại không xác định. Mẫu mô Mô bình thường Mô không tăng sinh Mô di căn Mô u nguyên phát không phải tế bào đệm U tế bào đệm U tế bào đệm U sao bào U tế bào U tế bào đệm U đệm-thần kinh lan tỏa khác nội tủy khác hỗn hợp khác WHO U sao U hỗn U tế bào thần kinh bào hợp đệm ít nhánh U hạch thần kinh, u Angiocentric U sao bào U tế bào dưới thần kinh đệm dạng glioma, u tế lông, u sao bào ống nội tủy, u hoa hồng của não thất I bào đệm dạng khổng lồ dưới tế bào ống nội tư, u đệm thần kinh dây sống của ống nội tủy tủy lông nhầy dạng nhú, u hạch thần não thất III kinh thoái sản U hỗn hợp sao U tế bào thần U sao bào U tế bào ống bào-thần kinh kinh đệm ít U sao bào mỡ II lan tỏa độ nội tủy độ ác đệm ít nhánh độ nhánh độ ác vàng đa hình ác thấp thấp ác thấp thấp U hỗn hợp sao U tế bào thần U sao bào mỡ U sao bào bào-thần kinh kinh đệm ít U tế bào ống III vàng đa hình Astroblastoma thoái sản đệm ít nhánh nhánh thoái nội tủy thoái sản thoái sản sản U nguyên bào IV thần kinh đệm Hình 1. Phân loại u tế bào đệm của hệ thần kinh trung ương “Nguồn: Arie Perry, 2016” [66] 6 Chẩn đoán u hỗn hợp sao bào và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh không được khuyến khích trong phân loại u của hệ thần kinh trung ương năm 2016.

Các trường hợp nghi ngờ u sao bào hoặc u thần kinh đệm ít nhánh được kiểm tra xác định đột biến gen IDH1/2 hoặc 1p/19q và xếp loại là u sao bào hoặc u tế bào thần kinh đệm ít nhánh. U sao bào lan tỏa ở trẻ em: Trước đây u sao bào lan tỏa ở trẻ em được xếp chung với người lớn. Hiện nay thông tin về đột biến gen ở u sao bào lan tỏa trẻ em cho phép tách riêng biệt 2 nhóm này ra. U xảy ra ở trẻ em thường đặc trưng bởi đột biến gen K27M trên histone H3 gen H3F3A hoặc ít gặp hơn trên gen HIST1H3B.

U sao bào lan tỏa ở trẻ em là u lan tỏa thường gặp ở đường giữa như cầu não, đồi thị, tủy sống. Những u này định nghĩa một thực thể mới là u thần kinh đệm lan tỏa đường giữa, đột biến gen H3-K27M [76]. Dịch tễ U sao bào là u não nguyên phát trong trục phổ biến nhất. Tại Mỹ từ năm 2006 đến 2010 khoảng 16.000 ca mới mắc mỗi năm, trung bình 1,4 bệnh mới mắc/1 triệu dân mỗi năm [95].

U sao bào lan tỏa độ II có đỉnh của tần suất bệnh là 30-40 tuổi, 10% ≤20 tuổi, 60% từ 20-45, và 30% ≥ 45 tuổi, các u sao bào độ ác tính cao hơn thì tuổi cao hơn [27]. Phân độ theo giải phẫu bệnh Phân độ u sao bào vẫn còn gây nhiều tranh cãi do các nguyên nhân sau: - Lỗi lấy mẫu: ở các khu vực khác nhau trong cùng một khối u có thể có độ ác tính khác nhau. - Sự chuyển độ ác tính: khối u có xu hướng tiến triển chuyển độ ác tính trong nhiều tháng hoặc nhiều năm. 7 - Tiêu chuẩn mô học ảnh hưởng tiên lượng bao gồm: tế bào, sự hiện diện của các tế bào khổng lồ, sự mất biệt hóa, sự phân bào, tăng sinh mạch có hoặc không có sự tăng sinh nội mô, hoại tử, và tạo hàng rào giả.

- Ngoài mô học, các vấn đề ảnh hưởng lâm sàng và tiên lượng không phải là yếu tố của các hệ thống phân loại bao gồm: tuổi bệnh nhân, độ lan rộng khối u, vị trí khối u, đặc biệt liên quan đến các cấu trúc quan trọng. Xu hướng hiện nay là sử dụng một trong hai hệ thống khác nhau: phân loại của WHO hoặc hệ thống St. Anne-Mayo như bảng sau Bảng 1. Sự tương quan giữa hệ thống St.

Anne-Mayo với hệ thống WHO WHO St. Anne-Mayo Phân Tên gọi Phân độ Tiêu chuẩn mô học độ I U sao bào lông U sao bào lan U sao bào 1 tiêu chuẩn: thường là nhân không điển II tỏa độ II hình U sao bào thoái U sao bào 2 tiêu chuẩn: nhân không điển hình + hoạt III sản độ III động phân bào 3 tiêu chuẩn: nhân không điển hình + hoạt U sao bào IV UNBTKĐ động phân bào + tăng sinh mạch máu độ IV và/hoặc hoại tử. Kros, 2011”[41] Phân loại WHO năm 2016 đã đưa di truyền học phân tử u tế bào đệm vào như đã đề cập ở phần định nghĩa. Khả năng chuyển độ và lan rộng của u sao bào a.

Sự chuyển độ U sao bào lan tỏa có khả năng chuyển độ từ u sao bào độ ác tính thấp lên độ ác tính cao hơn. Các u sao bào độ ác tính thấp có xu hướng chuyển đổi ác 8 tính nhanh hơn (tăng gấp 6 lần) khi được chẩn đoán sau 45 tuổi so với khi được chẩn đoán sớm hơn. U sao bào dạng phồng bào có xu hướng chuyển độ nhanh hơn u sao bào lông. Theo nghiên cứu của Murphy và cộng sự (2017), các yếu tố nguy cơ liên quan đến chuyển độ bao gồm: tuổi trẻ, giới nam, u đa ổ, hóa trị đơn thuần và lấy u bán phần hay chỉ sinh thiết [56].

Nghiên cứu của Martin C. Thời gian chuyển độ của u sao bào độ ác tính thấp BN chẩn đoán < 45 tuổi BN chẩn đoán ≥ 45 tuổi Thời gian trung bình để chuyển độ 44,2 ± 17 tháng 7,5 ± 5,7 tháng Thời gian sống trung bình 58 tháng 14 tháng “Nguồn: Mark S. Sự lan rộng U tế bào thần kinh đệm có thể lan rộng dọc theo chất trắng như thể chai, cuống não, trung não, bao trong, bó móc, mép dính gian đồi thị hoặc gieo rắc qua con đường dịch não tủy, hiếm khi lan rộng toàn thân. Sự lan rộng theo chất trắng của UTBTKĐIN “Nguồn: Hình chụp tại BV Chợ Rẫy” 9 1.

Đặc điểm hình ảnh học U sao bào thường phát triển và lan dọc theo các bó chất trắng. Phân độ trên CT và MRI: Phân độ UTBTKĐLT dựa trên CT hoặc MRI không chính xác mức độ ác tính nhưng có thể được sử dụng để đánh giá ban đầu. Việc phân độ hình ảnh học không áp dụng đối với trẻ em hoặc các u sao bào đặc biệt (ví dụ u sao bào lông). Phân độ u tế bào thần kinh đệm bằng CT hay MRI Độ Dấu hiệu hình ảnh học điển hình II CT: đậm độ thấp Không bắt thuốc tương phản từ, ít MRI: tín hiệu bất thường trên T2 hoặc không hiệu ứng choán chỗ III Tăng tín hiệu phức tạp sau bơm thuốc IV Hoại tử (tăng tín hiệu dạng vòng sau bơm thuốc) “Nguồn: Mark S.

Greeenberg, 2016”[27] U tế bào thần kinh đệm độ ác tính thấp. Thường giảm đậm độ trên CT. Hầu hết giảm tín hiệu trên MRI T1WI, và tín hiệu cao trên T2WI rộng ra ngoài khối u. Hầu hết không bắt thuốc trên CT và MRI (mặc dù có đến 40% bắt thuốc và có tiên lượng xấu khi bắt thuốc) [27].

U tế bào thần kinh đệm ác tính. U sao bào thoái sản có thể không bắt thuốc (31% u sao bào thoái sản cao và 59% thoái sản trung bình không bắt thuốc trên CT). Vôi hóa và nang xảy ra trong 10-20% u sao bào thoái sản [27]. Hầu hết các UNBTKĐ bắt thuốc, nhưng đôi khi không bắt thuốc.

UNBTKĐ có bắt thuốc dạng vòng. Có 96% UNBTKĐ có bắt thốc cản từ trong khi chỉ 34% u sao bào độ II bắt thuốc [75]. Trung tâm không bắt thuốc có thể là hoại tử hoặc nang kèm theo. Vòng tăng tín hiệu sau thuốc là tế bào u, 10 tuy nhiên, các tế bào khối u cũng lan rộng ra ≥ 15 mm so với vòng bắt cản quang.

Chụp PET: U sao bào dạng sợi tơ độ ác tính thấp xuất hiện dưới dạng các điểm "lạnh" giảm chuyển hóa với chụp PET bằng fluorodeoxyglucose. Các điểm “nóng” tăng chuyển hóa gợi ý u sao bào độ ác tính cao và giúp phân biệt u thần kinh đệm độ ác tính cao không tăng tín hiệu sau thuốc trên MRI với u sao bào độ thấp. Ngày nay MRS là một trong những biện pháp không xâm lấn có thể chẩn đoán u tế bào thần kinh đệm, thậm chí có thể xác định đột biến gen IDH1/2 trên MRS do có khả năng phát hiện chất chuyển hóa của đột biến gen IDH1/2 là D2HG. U sao bào độ ác tính thấp Khuyến cáo điều trị UTBTKĐLT độ ác tính thấp [82], [104].

Chẩn đoán và phân loại: - Đánh giá mô học dựa theo phân loại của WHO 2016: giải phẫu bệnh + bất thường phân tử. - MRI là phương thức được chọn, kết hợp MRI thường quy với MRI chức năng, cộng hưởng từ phổ. Mức độ bằng chứng III-A. Phẫu thuật UTBTKĐ độ ác tính thấp: - Lấy u tối đa có thể được khuyến cáo.