CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ PHỔI 1. Đặc điểm dịch tễ ung thư phổi nguyên phát Ung thư phổi nguyên phát hoặc ung thư phế quản là loại ung thư phổ biến nhất và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư ở người lớn trên toàn thế giới. Theo Tổ chức Y tế thế giới (2012), ung thư phổi rất phổ biến trên thế giới: có khoảng 1,8 triệu người mắc mới, chiếm 12,9% tương ứng, xếp hàng thứ nhất về tỷ lệ mới mắc trong số các bệnh ung thư.
Tại Việt Nam, số liệu này là trên 21000, chiếm 17,5%, đứng hàng thứ 2 sau ung thư gan ở cả hai giới. Tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 41,1/100 nghìn dân và ở nữ là 12,2/100 nghìn dân. Ung thư phổi cũng là ung thư có tỷ lệ tử vong cao. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (2012) thì số trường hợp tử vong do ung thư phổi là 1,59 triệu, chiếm 19,4% tổng số trường hợp tử vong do ung thư và dẫn đầu về nguyên nhân tử vong, trong đó nam giới là 30,0/100 nghìn dân (đứng thứ 1), nữ giới là 11,1/100 nghìn dân (đứng thứ 2 sau ung thư vú).
Ở Việt Nam năm 2002, tỷ lệ tử vong ở nam giới là 27,4/100 nghìn dân, ở nữ giới là 6,7/100 nghìn dân. Năm 2012, có trên 19 nghìn trường hợp tử vong do ung thư phổi, chiếm 20,6% tổng số trường hợp tử vong do ung thư (đứng hàng thứ 2 sau ung thư gan). Tỷ lệ tử vong ở nam giới là 37,2/100 nghìn dân, ở nữ giới là 10,9/100 nghìn dân. Tỷ lệ ung thư phổi biểu mô tuyến Hiện nay, ung thư biểu mô tuyến chiếm vị trí hàng đầu trong các typ ung thư phổi.
Nghiên cứu của Montezuma D. (2013) trên 325 BN ung thư phổi nguyên phát cho tỷ lệ ung thư phổi biểu mô tuyến là 44,7%. Người ta 4 cũng nhận thấy có sự chuyển đổi về tần suất các typ mô học của ung thư phổi. Những năm đầu thế kỷ 20, typ ung thư phổi biểu mô vảy chiếm > 50%, ung thư phổi biểu mô tuyến khoảng 30%, còn lại là các typ khác.
Đến đầu thế kỷ 21, tỷ lệ typ ung thư phổi biểu mô vảy và ung thư phổi biểu mô tuyến gần tương đương nhau (khoảng 40%) và đến thời điểm hiện tại, tỷ lệ ung thư phổi biểu mô tuyến chiếm khoảng 50% tổng số các trường hợp ung thư phổi. Tại Việt Nam, ung thư phổi biểu mô tuyến đang có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây. Nghiên cứu của Lê Tuấn Anh (2012) trên 60 BN ung thư phổi không tế bào nhỏ cho thấy tỷ lệ ung thư phổi biểu mô tuyến nhiều nhất là 55,4%. Theo Phạm Văn Thái (2015) , nghiên cứu trên 81 BN ung thư phổi không tế bào nhỏ cho thấy tỷ lệ ung thư phổi biểu mô tuyến là 76,6%.
Nghiên cứu của Lê Hoàn (2010) và Nguyễn Minh Hải (2010) thì tỷ lệ lần lượt là 65,2% và 53,0% ,. Yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh ung thư phổi 1. Các yếu tố nguy cơ Ung thư phổi biểu mô tuyến giống như các loại UTP khác, đã từ lâu được xem như bệnh có mối liên quan mật thiết với các tác nhân môi trường. Các nghiên cứu về UTP đã chỉ ra các yếu tố nguy cơ như sau: Nghiện thuốc lá, thuốc lào: Khói thuốc lá chứa hơn 4.000 loại hóa chất, 200 loại có hại cho sức khỏe, khoảng 60 chất gây ung thư.
Trong số đó có hợp chất thơm có vòng đóng như: benzo - A - pyrine gây kích hoạt một số con đường dẫn truyền tín hiệu nội bào làm tăng tần suất đột biến ở gen TP53 và một số gen ức chế khối u khác. Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ ung thư của các loại tế bào theo những tỷ lệ khác nhau, ung thư tế bào vảy và tế bào nhỏ tăng gấp 5 - 20 lần, dạng tuyến và tế bào lớn tăng gấp 2 - 5 lần. Các yếu tố khác: Tiếp xúc với các chất phóng xạ ion hóa, các kim loại (arsenic, chrom, nikel.), amiang, sillic, radon. trong môi trường với thời gian dài có thể gây ung thư phổi và màng phổi.
Cơ chế bệnh sinh Ung thư phổi phát triển qua quá trình nhiều bước từ tế bào biểu mô phế quản bình thường dẫn đến loạn sản, rồi đến ung thư biểu mô tại chỗ, cuối cùng thành ung thư xâm nhập. Ở mức độ tế bào và phân tử cho thấy các tế bào ung thư có nhiều sự thay đổi cả về số lượng và cấu trúc nhiễm sắc thể không hồi phục là những chỉ điểm quan trọng của sự xuất hiện ung thư phổi. Một trong những thay đổi sớm nhất được xác định trong UTP là mất alen ở nhánh ngắn NST số 3. Cùng với bất thường NST là các bất thường về gen.
Trong ung thư phổi các bất thường về gen thường gặp là: khuếch đại, hoạt hóa gen ung thư (khuếch đại gen MYC, hoạt hóa gen RAS) và các đột biến dẫn đến bất hoạt và mất gen kháng u. Các bất thường này gây kích thích ung thư phổi phát triển và trốn thoát sự kiểm soát chết tế bào theo chương trình , ,. Trong những năm gần đây, nhờ kỹ thuật sinh học phân tử hiện đại hầu hết các biến đổi về gen đã được phát hiện, đó là sự biểu hiện quá mức các gen sinh khối u và đột biến bất hoạt của các gen ức chế khối u trong cơ chế bệnh sinh ung thư phổi không tế bào nhỏ. Bất thường di truyền học trong UTP, quan trọng đầu tiên được kể đến là họ gen sinh khối u RAS (H - ras, K - ras, N - ras).
Các gen này mã hóa cho một loại protein nằm ở mặt trong của màng TB, có hoạt tính GTPase tham gia con đường dẫn truyền tín hiệu nội bào. Những nghiên cứu cho thấy sự kích hoạt gen RAS sẽ thúc đẩy tiến triển của khối u phổi, đặc biệt ở phân nhóm ung thư phổi biểu mô tuyến trên BN hút thuốc lá ,. Đột biến TP53, một gen ức chế khối u ở người, biểu lộ quá mức trong khoảng 50% ung thư phổi bằng phương pháp hóa mô miễn dịch và thường thấy trong ung thư phổi tế bào vảy và ung thư phổi tế bào nhỏ. Các đột biến KRAS và TP53 gặp phổ biến ở những người ung thư phổi có hút thuốc cùng với những thay đổi về con đường tín hiệu kích thích tăng trưởng ,.
6 Biến đổi di truyền quan trọng khác trong bệnh ung thư phổi là đột biến gen EGFR, gây rối loạn trong con đường dẫn truyền tín hiệu thông qua thụ thể yếu tố phát triển biểu mô EGFR. Trong tế bào ung thư, hoạt tính tyrosine kinase của EGFR bị rối loạn bởi đột biến gen EGFR, tăng số lượng bản sao gen EGFR hoặc biểu hiện quá mức protein EGFR. Sự phosphoryl hóa KRAS, BRAF hoạt hóa các MEK thúc đẩy phân bào và làm tăng khả năng sống sót của TB ung thư , ,. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA UNG THƯ PHỔI 1.
Đặc điểm lâm sàng Các biểu hiện lâm sàng của UTP nói chung trong đó có UTP biểu mô tuyến thường rất khác nhau. Tại thời điểm chẩn đoán, đặc điểm lâm sàng phụ thuộc vào: vị trí khối u nguyên phát, di căn, mức độ xâm lấn vào hạch và các cấu trúc trong lồng ngực. Ở BN UTP biểu mô tuyến còn có một số đặc điểm: thường gặp nhiều ở nữ giới, người trẻ tuổi, không nghiện thuốc lá hoặc nghiện nhẹ. Các triệu chứng và hội chứng thường gặp là: * Triệu chứng về hô hấp + Bệnh nhân có biểu hiện ho khan, ho đờm kéo dài, hoặc ho ra máu với số lượng ít, lẫn đờm thành dạng dây máu màu đỏ hoặc hơi đen đôi khi chỉ khạc đơn thuần máu.
Theo Nguyễn Thị Lựu (2013) và Vũ Văn Thịnh (2014) nhận thấy triệu chứng ho gặp khoảng 45 - 75% bệnh nhân UTP biểu mô tuyến ,,. + Khó thở thường gặp với u ở trung tâm hoặc giai đoạn muộn khi khối u to, chèn ép gây bít tắc đường hô hấp, có thể do tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài tim hoặc BN có bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính kèm theo.Theo Lê Hoàn (2010) và Vũ Văn Thịnh (2014) triệu chứng khó thở gặp khoảng 13 - 40,4% ,. Triệu chứng hô hấp thường phụ thuộc vào vị trí khối u ở trung tâm hay ngoại vi. Theo Nguyễn Việt Cồ và Đồng Khắc Hưng (2011) thì ho, khạc đờm và khái huyết gặp nhiều trong u trung tâm, trái lại đau ngực gặp nhiều trong u ngoại vi.
7 * Các hội chứng, triệu chứng do khối u chèn ép xâm lấn vào lồng ngực: + Đau ngực: kết quả các nghiên cứu cho thấy đây là triệu chứng thường gặp với tỷ lệ 53,1 - 64,2%. Đau ngực do khối u xâm lấn màng phổi, trung thất. thường gặp u ở ngoại vi, đau nửa lồng ngực có khối u khu trú ,. + Đau vai lan dọc cánh tay cùng bên và dị cảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ C7 và ngực L1 (hội chứng Pancoast - Tobias).
+ Chèn ép dây quặt ngược ở trung thất: khàn tiếng, mất tiếng hoặc giọng đôi. Gặp với tỷ lệ 10 - 11,3% ,. + Chèn ép dây thần kinh hoành gây nấc, khó thở do liệt cơ hoành (2- 3%). + Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù cổ mặt hoặc phù áo khoác, tĩnh mạch cổ nổi.
+ Hội chứng 3 giảm do tràn dịch màng phổi. + Triệu chứng chèn ép thực quản: Khó nuốt, nuốt đau. Nghiên cứu cho thấy triệu chứng do khối u chèn ép trong lồng ngực gặp khoảng 2,9 - 11,3% ,. * Nhóm triệu chứng hệ thống: Bao gồm các triệu chứng toàn thân và hội chứng cận u.
+ Triệu chứng toàn thân: biểu hiện gầy sút cân, chán ăn, sốt, thiếu máu đây là biểu hiện thường thấy của ung thư phổi với tỷ lệ 38,3 - 69,1% ,. + Hội chứng cận u: gồm những biểu hiện toàn thân không do di căn, xuất hiện ở các bệnh ác tính. Một số biểu hiện: phì đại xương khớp với viêm một hoặc nhiều khớp ngoại vi, ngón tay dùi trống, gặp khoảng 10% ung thư phổi biểu mô tuyến. * Nhóm triệu chứng di căn Ung thư phổi biểu mô tuyến là typ di căn và sớm vì thường u vùng ngoại vi, nằm trên nền mạch phổi, tỷ lệ di căn gặp từ 50 - 82%.
Ung thư có 8 thể di căn đến tất cả các cơ quan tổ chức của cơ thể. Có 5 cơ quan hay gặp di căn nhất là não, gan, phổi đối diện, xương và hạch bạch huyết .
