CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Bệnh lý viêm gan, xơ gan 1. Khái niệm Từ “viêm gan” dùng để chỉ mọi trường hợp bệnh lý gây nên tổn thương thoái hóa, hoại tử tế bào gan và những tổn thương của mô đệm trong gan do phản ứng viêm gây nên [9]. Viêm gan mạn tính là bệnh gan có tổn thương hoại tử và viêm, có hoặc không có kèm theo xơ hoá, diễn ra trong thời gian trên 6 tháng.
Thể nhẹ là thể không tiến triển hoặc tiến triển rất chậm và không đưa đến xơ hoặc ung thư gan; thể nặng là thể viêm hoại tử dồn dập hoặc nhiều đợt tiến triển tấn công vào tế bào gan, cuối cùng dẫn đến xơ gan và ung thư hóa [10]. Nguyên nhân gây viêm gan: Có nhiều nguyên nhân gây ra viêm gan, ta có thể xếp loại nguyên nhân như sau: - Do virus: Virus viêm gan A, B, C, D, E; - Do vi khuẩn hoặc ký sinh trùng: Leptospirose, thương hàn, sốt Q, bệnh amip, bệnh Samonella; - Viêm gan do nhiễm độc thuốc, hóa chất; - Viêm gan do rượu; - Viêm gan do thiếu oxy: Thắt động mạch gan, hội chứng Budd Chiari, suy tuần hoàn gan (do suy tim); - Viêm gan do chuyển hóa: Viêm gan ở người có thai, bệnh Wilson, hesmochro- matosse. Trong các nhóm nguyên nhân trên thì viêm gan do virus, do rượu và viêm gan do ngộ độc thuốc – hóa chất (đặc biệt là viêm gan do PAR) là nhóm nguyên nhân hay gặp nhất [9]. Nguyên nhân gây xơ gan * Viêm gan mạn do virus viêm gan B, C và D.
* Viêm gan mạn do rượu. Viêm gan do virus và rượu là những nguyên nhân chính gây ra xơ gan, hai nhóm nguyên nhân này chiếm trên 90% các trường hợp xơ gan. * Các nguyên nhân khác: - Nhiễm khuẩn, virus, ký sinh trùng: + Sán máng (Schistosomiasis). + HIV gây viêm đường mật xơ hóa.
- Các bệnh chuyển hóa, bệnh di truyền: + Viêm gan do thoái hóa mô không do rượu. + Thiếu hụt α1 – antitripsin. + Bệnh gan ứ đọng glycogen. + Bệnh gan xơ hóa dạng nang.
+ Tăng tyrosin, tăng galactose máu. + Không dung nạp fructose. + Mucopolysaccharidosis + Porphirin niệu. - Do bệnh đường mật: tắc mật trong và ngoài gan.
- Do bệnh tự miễn: + Viêm gan tự miễn + Xơ gan mật tiên phát. + Viêm đường mật xơ hóa tiên phát. - Bệnh mạch máu: + Hội chứng Budd – Chiari. - Do thuốc và nhiễm độc: methotrexat, diclofenac, izoniazid, halouracil, aflatoxin….
- Suy dinh dưỡng. Cơ chế bệnh sinh 1. Cơ chế bệnh sinh của viêm gan * Cơ chế bệnh sinh của viêm gan do rượu: Trong cơ thể, gan là cơ quan chuyển hóa rượu quan trọng nhất. Trên 90% lượng rượu hấp thu vào cơ thể sẽ được chuyển hóa tại gan.
Phần còn lại sẽ được thải ra ngoài qua phổi và thận [11]. Phần lớn rượu được chuyển hóa tại gan theo hai giai đoạn: Giai đoạn 1: Chuyển hóa rượu thành acetaldehyd được thực hiện bởi ba hệ thống enzym: (1) Alcohol dehydrogenase (ADH) có sự tham gia của coenzym NAD nằm trong bào tương; (2) hệ thống oxy hóa rượu ở microsome (Microsomal Ethanol Oxidating System – MEOS) và (3) các men catalase. Giai đoạn 2: Acetaldehyd được hình thành là một chất độc, sẽ nhanh chóng được enzym acetaldehyd dehydrogenase 2 (ALDH2) chuyển thành acetat. Như vậy ethanol được chuyển hoá chủ yếu nhờ enzym alcohol dehydrogenase (ADH) và enzym acetaldehyd dehydrogenase 2 (ALDH2).
Khả năng chuyển hóa của giai đoạn này chỉ có giới hạn, nếu lượng acetaldehyd được sản sinh với một mức quá lớn sẽ không được chuyển hóa hết gây giãn mạch và gắn vào màng tế bào gây tổn thương tế bào thông qua các cơ chế gây độc, viêm và miễn dịch [11],[12]. Ở những người uống một lượng lớn rượu thì đầu tiên khi nồng độ cồn trong máu cao, hệ thống MEOS sẽ hoạt động. Hệ thống enzym này được tìm thấy ở màng của mạng lưới nội bào tương. Enzym quan trọng nhất của hệ thống này là cytochrom P450 bởi enzym này không chỉ có vai trò trung tâm trong chuyển hóa rượu mà còn tham gia vào việc giáng hóa rất nhiều chất của chính cơ thể cũng như chất lạ từ bên ngoài vào.
Cytochrom P450 2E1 (CYP 6 2E1), một dưới typ của cytochrom P450, có vai trò quan trọng nhất trong chuyển hóa alcohol thành acetaldehyd. Trong 50 năm kể từ khi được tác giả Charles Lieber (1968) phát hiện, các nhà khoa học đã chứng minh rằng việc sử dụng thường xuyên thức uống có cồn sẽ gây cảm ứng làm tăng hoạt độ hệ thống enzym này lên 10 lần. Một đặc điểm cực kỳ quan trọng là phản ứng giáng hóa này sẽ giải phóng ra các gốc oxy tự do hoạt động (ROS) và gây ra stress oxy hóa dẫn đến tổn thương tế bào gan [13]. Việc thường xuyên sử dụng một lượng lớn alcohol sẽ làm tăng hoạt động của hai enzym khác nữa tham gia vào quá trình chuyển acetaldehyd thành acetate.
Đó là các enzym xanthinoxidase và aldehydoxidase. Thông qua hoạt động của hai enzym này, thêm một lượng lớn các gốc tự do gây độc được giải phóng, góp phần tạo nên những tổn thương gan do rượu [13]. * Cơ chế bệnh sinh của viêm gan do thuốc và hóa chất: Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về tổn thương gan do thuốc nhưng cơ chế của hầu hết các loại thuốc vẫn chưa được biết rõ [14]. Một loại thuốc có thể có nhiều cơ chế khác nhau gây tổn thương gan.
Nhìn chung, tổn thương gan do thuốc được chia chủ yếu theo 2 cơ chế chính sau: - Tổn thương gan do phản ứng đặc ứng (dị ứng đặc biệt ở từng bệnh nhân): Trong đó thuốc gây ra một đáp ứng miễn dịch chống lại gan [14]. Các đặc điểm chính của loại tổn thương này bao gồm: phản ứng không phụ thuộc liều, phản ứng liên quan đến các biểu hiện quá mẫn (sốt, ớn lạnh, phát ban da, tăng bạch cầu ưa acid), phản ứng có thời gian tiềm tàng (khoảng thời gian từ khi bắt đầu dùng thuốc đến khi khởi phát tổn thương gan), thời gian tiềm tàng khi tái sử dụng thuốc ngắn hơn khi sử dụng thuốc lần đầu và thỉnh thoảng có sự xuất hiện của các kháng thể tự miễn trong huyết thanh [14],[15]. Các kháng thể tự miễn đã được tìm thấy trong các trường hợp viêm gan gây ra bởi halothan, acid tienilic, dihydralazin, thuốc chống co giật, papaverin và nitrofurantoin [14],[15]. Quá trình một thuốc gây tổn thương gan đặc ứng trải qua 3 giai đoạn: 7 Giai đoạn 1: Thuốc được chuyển hóa lần đầu thành một chất chuyển hóa có hoạt tính, liên kết với các enzym tạo ra nó.
Giai đoạn 2: Quá trình liên kết sẽ tạo ra một neoantigen (kháng nguyên tân tạo), trình diện tới hệ thống miễn dịch để từ đó kích hoạt một phản ứng miễn dịch đặc trưng bởi việc sản xuất các kháng thể nhận diện protein ban đầu và/hoặc protein biến đổi. Giai đoạn 3: Tái sử dụng thuốc dẫn đến tăng sản xuất neoantigen, khi đó sẽ xuất hiện các kháng thể, dẫn đến ly giải tế bào gan [14],[15]. - Tổn thương gan do quá liều: một số thuốc được biết chắc là khi dùng liều cao, kéo dài hoặc khi sử dụng chung với một số thuốc khác sẽ gây tương tác thuốc do các thuốc này làm ảnh hưởng đến chức năng chuyển hóa, giải độc của gan như thuốc giảm đau hạ sốt (paracetamol), thuốc kháng lao…[14]. Các hình thức gây tổn thương tế bào gan: Ít nhất 6 hình thức gây tổn thương gan đã được nhận diện: 1.
Thay đổi nội môi calci trong tế bào dẫn tới tách rời hoạt động của các sợi actin trên bề mặt tế bào gan, màng tế bào bị vỡ dẫn tới hiện tượng tiêu tế bào; 2. Sự gãy vỡ sợi actin có thể xuất hiện ở gần các kênh (canaliculus), phần đặc biệt của tế bào gan đảm trách bài tiết mật. Mất quá trình tạo nhung mao và ngừng bơm vận chuyển như MRP3 (multidrug-resistance-associated protein-3) giúp ngăn ngừa bài tiết bilirubin và các phức hợp hữu cơ khác; 3. Nhiều phản ứng của tế bào gan kéo theo hệ cytochrom P-450 chứa hem, sản sinh phản ứng năng lượng cao dẫn tới gắn đồng hóa trị thuốc với enzym, tạo nên các phức hợp mới không có chức năng; 4.
Các phức hợp thuốc - enzym di trú lên bề mặt tế bào trong các bọc nhỏ tác động giống như kháng nguyên đích của tế bào T đến tấn công ly giải, kích thích nhiều dạng đáp ứng miễn dịch (tế bào T và các cytokin); 5. Hoạt hóa con đường chết theo chương trình thông qua receptor TNF-α hoặc Fas dẫn tới chết tế bào theo chương trình; 8 6. Một số thuốc ức chế chức năng ty thể bằng tác động kép lên quá trình p-oxy hóa (tác động sản sinh năng lượng bằng ức chế tổng hợp NAD và FAD, gây giảm sản sinh ATP) và các enzym trong chuỗi hô hấp tế bào. Các acid béo tự do không được chuyển hóa và thiếu hô hấp yếm khí dẫn tới tích tụ lactat và các gốc tự do.
Các gốc ROS có thể làm đứt gãy các DNA của ty thể. Kiểu tổn thương này là đặc trưng của nhiều tác nhân khác nhau bao gồm cả các chất ức chế sao chép ngược nucleosid (nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) - gắn trực tiếp vào DNA của ty thể như acid valproic, tetracyclin và aspirin [16]. * Vai trò của các gốc tự do trong cơ chế bệnh sinh của tổn thương gan: - Hầu hết cơ chế bệnh sinh bệnh gan do các nguyên nhân khác nhau đều liên quan đến sự phát sinh của các gốc tự do độc hại trong cơ thể. Gốc tự do độc hại đã được chứng minh có vai trò trong một loạt các bệnh lý của các cơ quan trong cơ thể [17],[18],[19].
- Gốc tự do có thể là nguyên tử, phân tử, các ion (anion và cation) mà lớp điện tử ngoài cùng có chứa điện tử không cặp đôi (điện tử cô độc hoặc hóa trị tự do). Số lượng điện tử không cặp đôi có thể là một hoặc nhiều. Gốc tự do có thể là nguyên tử (Cl. , O2·⁻), là nhóm nguyên tử (CH3, OH), là phân tử (NO2, NO) [20],[21].
- Hầu như tất cả các trạng thái bệnh lý quan trọng đều do ROS gây ra, bao gồm gốc hydroxyl, gốc superoxid anion, hydro peroxid, hypochlorit, oxy đơn bội, gốc oxid nitric và gốc peroxynitrit [21]. - Các gốc tự do có thể có nguồn gốc nội sinh hoặc ngoại sinh. Trong cơ thể luôn có sự cân bằng nội môi giữa ROS và các chất chống oxy hóa. Khi cơ thể nhiễm chất độc, stress tâm lý, viêm, nhiễm khuẩn… làm tăng cao số lượng các ROS trong cơ thể dẫn đến sự mất cân bằng giữa các chất chống oxy hóa với các ROS gọi là stress oxy hóa [22],[23].