Nghiên cứu và đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm metformin sản xuất trong nước

Luận văn nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm metformin sản xuất trong nước, đảm bảo chất lượng và hiệu quả điều trị.

• Tác giả: Th. Phan Quúnh Lan
• Người hướng dẫn: PGS. Hoàng Thị Kim Huyền
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm metformin sản xuất trong nước
• Loại tài liệu: báo cáo nghiên cứu
• Năm xuất bản: 2008
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu

Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học của metformin sản xuất trong nước được thực hiện bởi Trường Đại học Dược Hà Nội dưới sự chủ trì của PGS. Hoàng Thị Kim Huyền. Mục tiêu chính của nghiên cứu là xác định tương đương sinh học giữa chế phẩm Glucofine 850mg (sản xuất bởi Domesco) và Glucophage 850mg (sản xuất bởi Merck Santé). Nghiên cứu này nhằm đảm bảo chất lượng và hiệu quả của thuốc điều trị tiểu đường sản xuất trong nước, đồng thời hỗ trợ chính sách khuyến khích sử dụng thuốc generic.

1.1. Mục tiêu nghiên cứu

Nghiên cứu tập trung vào hai mục tiêu chính: (1) Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng metformin trong huyết tương người bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). (2) Đánh giá tương đương sinh học của Glucofine 850mg so với Glucophage 850mg trên người tình nguyện khỏe mạnh. Kết quả nghiên cứu sẽ giúp xác định liệu Glucofine có thể thay thế Glucophage trong điều trị tiểu đường hay không.

1.2. Ý nghĩa thực tiễn

Nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong việc thúc đẩy sử dụng thuốc sản xuất trong nước, giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân. Đồng thời, kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học để các cơ quan quản lý xây dựng quy định về đánh giá tương đương sinh học cho các dược phẩm generic tại Việt Nam.

II. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp ngẫu nhiên, đơn liều, chéo đôi trên 18 người tình nguyện khỏe mạnh. Các bước nghiên cứu bao gồm: xây dựng phương pháp định lượng metformin trong huyết tương, thẩm định phương pháp theo tiêu chuẩn FDA, và đánh giá tương đương sinh học thông qua các thông số dược động học như Cmax, AUC0-12, và AUC0-inf.

2.1. Xây dựng phương pháp định lượng

Phương pháp định lượng metformin trong huyết tương được xây dựng bằng HPLC, đảm bảo độ chính xác, độ lặp lại, và độ ổn định. Phương pháp này được thẩm định theo các tiêu chuẩn quốc tế, bao gồm độ đặc hiệu, độ đúng, và khoảng tuyến tính. Kết quả thẩm định cho thấy phương pháp đạt yêu cầu để sử dụng trong nghiên cứu.

2.2. Đánh giá tương đương sinh học

Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học bằng cách so sánh các thông số dược động học của Glucofine và Glucophage. Khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ giá trị trung bình các thông số Cmax, AUC0-12, và AUC0-inf nằm trong giới hạn từ 80% đến 125%, chứng tỏ hai chế phẩm là tương đương sinh học.

III. Kết quả và bàn luận

Kết quả nghiên cứu cho thấy Glucofine 850mg đạt tương đương sinh học với Glucophage 850mg. Các thông số dược động học của hai chế phẩm không có sự khác biệt đáng kể, chứng tỏ Glucofine có thể thay thế Glucophage trong điều trị tiểu đường. Nghiên cứu cũng ghi nhận một số tác dụng phụ nhẹ trên đường tiêu hóa, nhưng không ảnh hưởng đến kết quả tổng thể.

3.1. Kết quả dược động học

Các thông số dược động học như Cmax, AUC0-12, và AUC0-inf của Glucofine và Glucophage tương đương nhau. Khoảng tin cậy 90% của các thông số này nằm trong giới hạn cho phép, chứng tỏ hai chế phẩm có sinh khả dụng tương đương.

3.2. Tác dụng phụ

Nghiên cứu ghi nhận một số tác dụng phụ nhẹ trên đường tiêu hóa, bao gồm buồn nôn và chướng bụng. Tuy nhiên, các tác dụng phụ này không ảnh hưởng đến kết quả tổng thể của nghiên cứu và không gây nguy hiểm cho người tham gia.

IV. Kết luận và đề xuất

Nghiên cứu đã đạt được các mục tiêu đề ra, chứng minh Glucofine 850mg đạt tương đương sinh học với Glucophage 850mg. Kết quả nghiên cứu hỗ trợ việc sử dụng Glucofine như một lựa chọn thay thế hiệu quả và tiết kiệm chi phí trong điều trị tiểu đường. Đề xuất tiếp tục nghiên cứu trên quy mô lớn hơn để khẳng định kết quả.

4.1. Kết luận

Nghiên cứu kết luận rằng Glucofine 850mg đạt tương đương sinh học với Glucophage 850mg, mở ra khả năng thay thế nhau trong điều trị tiểu đường với chi phí thấp hơn.

4.2. Đề xuất

Đề xuất tiếp tục nghiên cứu trên quy mô lớn hơn và đa dạng hóa đối tượng nghiên cứu để khẳng định kết quả. Đồng thời, cần xây dựng quy định cụ thể về đánh giá tương đương sinh học cho các dược phẩm generic tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Bé Y tÕ b¸o c¸o KÕt qu¶ nghiªn cøu ®Ò tµi cÊp bé nghiªn cøu §¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña chÕ phÈm metformin s¶n xuÊt trong n−íc Chñ nhiÖm ®Ò tµi: PGS. Hoµng ThÞ Kim HuyÒn C¬ quan chñ tr× ®Ò tµi: Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ Néi 6889 06/6/2008 Hµ néi - 2008 Bé Y tÕ b¸o c¸o KÕt qu¶ nghiªn cøu ®Ò tµi cÊp bé nghiªn cøu §¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña chÕ phÈm metformin s¶n xuÊt trong n−íc Chñ nhiÖm ®Ò tµi: PGS. Hoµng ThÞ Kim HuyÒn C¬ quan chñ tr× ®Ò tµi: Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ Néi CÊp qu¶n lý : Bé Y tÕ Thêi gian thùc hiÖn: tõ th¸ng 09/2006 ®Õn th¸ng 03/2008 Tæng kinh phÝ thùc hiÖn ®Ò tµi: 200 triÖu ®ång Trong ®ã : kinh phÝ sù nghiÖp khoa häc: 0 ®ång Nguån kh¸c: 200 triÖu ®ång Hµ néi 2008 b¸o c¸o KÕt qu¶ nghiªn cøu ®Ò tµi cÊp bé 1. Tªn ®Ò tµi: Nghiªn cøu ®¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña chÕ phÈm metformin s¶n xuÊt trong n−íc 2.

Chñ nhiÖm ®Ò tµi: PGS. Hoµng ThÞ Kim HuyÒn 3. C¬ quan chñ tr× ®Ò tµi: Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ Néi 4. C¬ quan qu¶n lý ®Ò tµi: Bé Y tÕ 5.

Th− ký ®Ò tµi: Phan Quúnh Lan 6. Danh s¸ch nh÷ng ng−êi thùc hiÖn chÝnh: Hä vµ tªn N¬i c«ng t¸c Th. Phan Quúnh Lan Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi Th. NguyÔn Liªn H−¬ng Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi ThS.

Ph¹m ThÞ Thóy V©n Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi ThS. NguyÔn ThÞ H−¬ng Giang Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi ThS. Vò §×nh Hoµ Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi BS. TrÇn ThÞ Thanh HuyÒn Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi DS.

NguyÔn Tø S¬n Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi DS. TrÞnh Trung HiÕu Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi TS. Lª ThÞ LuyÕn Vô Khoa häc §µo t¹o - Bé Y tÕ DS. Lª Thuý H−¬ng Côc Qu¶n lý D−îc- Bé Y tÕ 7.

§Ò tµi nh¸nh: kh«ng cã 8. Thêi gian thùc hiÖn: tõ th¸ng 09/2006 ®Õn th¸ng 03/2008 Danh môc ch÷ viÕt t¾t ANOVA : Ph©n tÝch ph−¬ng sai (Analysis of Varian) AUC0-12 : DiÖn tÝch d−íi ®−êng cong nång ®é - thêi gian tõ thêi ®iÓm ban ®Çu tíi 12h (Area Under the Curve of Concentration versus Time from time 0 to 12) AUC0-inf : DiÖn tÝch d−íi ®−êng cong nång ®é - thêi gian tõ thêi ®iÓm ban ®Çu tíi v« cïng (Area Under the Curve of Concentration versus Time to infinity) BMI : ChØ sè khèi c¬ thÓ (Body Mass Index) Cmax : Nång ®é tèi ®a §T§ : §¸i th¸o ®−êng FDA : C¬ quan qu¶n lý Thùc phÈm – D−îc phÈm (Food And Drug Administration) HPLC : S¾c ký láng hiÖu n¨ng cao (High Performance Liquid Chromatography) HQC : MÉu kiÓm chøng nång ®é cao (High Quality Control sample) LLOQ : Giíi h¹n ®Þnh l−îng d−íi (Lower Limit of Quantification) LQC : MÉu kiÓm chøng nång ®é thÊp (Lower Quanlity Control Sample) MQC : MÉu kiÓm chøng nång ®é trung b×nh (Middle Quanlity Control Sample ) RSD : §é lÖch chuÈn t−¬ng ®èi (Relative Standard Deviation) SD : §é lÖch chuÈn (Standard Deviation) T1/2 : Nöa ®êi th¶i trõ cña thuèc Tmax : Thêi gian thuèc ®¹t nång ®é tèi ®a trong huyÕt t−¬ng kÓ tõ khi ®−a thuèc ULOQ : Giíi h¹n ®Þnh l−îng trªn (Upper Limit of Quantification) WHO : Tæ chøc y tÕ thÕ giíi (World Health Organization) λz : H»ng sè tèc ®é th¶i trõ pha cuèi. Môc lôc Trang B¶n tù ®¸nh gi¸ 1 B¸o c¸o tãm t¾t 3 Néi dung b¸o c¸o chi tiÕt kÕt qu¶ nghiªn cøu 4 1. Tæng quan s¬ l−îc vÒ metformin 5 2.

Một số nghiên cứu trong và ngoài nước có liên quan 5 2. §èi t−îng vµ ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu 8 3.1 §èi t−îng nghiªn cøu 8 3. Ng−êi t×nh nguyÖn 8 3. VËt liÖu vµ ph−¬ng tiÖn nghiªn cøu 9 3.

Ho¸ chÊt thÝ nghiÖm 9 3. Ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu 9 3. X©y dùng vµ thÈm ®Þnh ph−¬ng ph¸p ®Þnh l−îng metformin trong huyÕt t−¬ng 10 3. Nghiªn cøu ®¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña chÕ phÈm metformin s¶n xuÊt 12 trong n−íc 4.

KÕt qu¶ nghiªn cøu vµ bµn luËn 16 4. X©y dùng vµ thÈm ®Þnh ph−¬ng ph¸p ®Þnh l−îng metformin trong huyÕt 16 t−¬ng 4. X©y dùng ph−¬ng ph¸p ®Þnh l−îng Metformin trong huyÕt t−¬ng 16 4. ThÈm ®Þnh ph−¬ng ph¸p ®Þnh l−îng Metformin trong huyÕt t−¬ng 17 4.

§¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc trªn ng−êi t×nh nguyÖn khoÎ m¹nh 26 4. §Æc ®iÓm ng−êi t×nh nguyÖn trong mÉu nghiªn cøu 26 4. Nång ®é metformin trong huyÕt t−¬ng 26 4. C¸c th«ng sè d−îc ®éng häc cña 2 chÕ phÈm nghiªn cøu 30 4.

Ph©n tÝch c¸c sè liÖu thu ®−îc vµ ®¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc 33 4. C¸c t¸c dông bÊt lîi cña thuèc gÆp trong nghiªn cøu 35 5. §Ò xuÊt 39 Tµi liÖu tham kh¶o 40 Phô lôc 1: Quy tr×nh ph©n tÝch metformin trong huyÕt t−¬ng Phô lôc 2: B¶ng ph©n tÝch ph−¬ng sai vµ kho¶ng tin cËy 90% Phô lôc 3: B¶ng m· ho¸ vµ ph©n nhãm ngÉu nhiªn Phô lôc 4: B¶ng theo dâi thêi ®iÓm lÊy mÉu m¸u ng−êi t×nh nguyÖn Phô lôc 5: PhiÕu theo dâi søc khoÎ ng−êi t×nh nguyÖn Phô lôc 6: §¬n t×nh nguyÖn tham gia nghiªn cøu Phô lôc 7: PhiÕu kiÓm nghiÖm thuèc thö vµ ®èi chiÕu Phô lôc 8: Biªn b¶n häp héi ®ång ®¹o ®øc trong nghiªn cøu y sinh häc Phô lôc 9: Mét sè s¾c ®å cña ng−êi t×nh nguyÖn B¶n tù ®¸nh gi¸ VÒ t×nh h×nh thùc hiÖn vµ nh÷ng ®ãng gãp míi cña ®Ò tµi khoa häc vµ c«ng nghÖ cÊp bé 1. Tªn ®Ò tµi: Nghiªn cøu ®¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña chÕ phÈm metformin s¶n xuÊt trong n−íc 2.

Thuéc ch−¬ng tr×nh : kh«ng 3. Chñ nhiÖm ®Ò tµi: PGS. Hoµng ThÞ Kim HuyÒn 4. C¬ quan chñ tr× ®Ò tµi: Tr−êng §¹i häc D−îc Hµ Néi 5.

Thêi gian thùc hiÖn: tõ th¸ng 09/2006 ®Õn th¸ng 03/2008 6. Tæng kinh phÝ thùc hiÖn ®Ò tµi: 200 triÖu ®ång Trong ®ã : Kinh phÝ tõ ng©n s¸ch nhµ n−íc: 0 ®ång Nguån kh¸c: 200 triÖu ®ång 7. T×nh h×nh thùc hiÖn ®Ò tµi so víi ®Ò c−¬ng nghiªn cøu ®· ®−îc phª duyÖt 7. VÒ møc ®é hoµn thµnh khèi l−îng c«ng viÖc §· ®¹t ®−îc môc tiªu nghiªn cøu ®Ò ra: + §¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña metformin.

+ Rót ra kÕt luËn vÒ chÊt l−îng cña metformin trong lùa chän thuèc ®iÒu trÞ. VÒ c¸c yªu cÇu khoa häc vµ chØ tiªu c¬ b¶n cña c¸c s¶n phÈm khoa häc c«ng nghÖ C¸c s¶n phÈm t¹o ra so víi dù kiÕn: - Ph−¬ng ph¸p chiÕt xuÊt vµ ®Þnh l−îng metformin tõ huyÕt t−¬ng ng−êi. - ChÊt l−îng cña s¶n phÈm thö (Glucofine) §¸nh gi¸ viÖc sö dông kinh phÝ: Sö dông hîp lý, tiÕt kiÖm. VÒ tiÕn ®é thùc hiÖn: Lu«n hoµn thµnh ®óng tiÕn ®é 8.

VÒ nh÷ng ®ãng gãp míi cña ®Ò tµi: 1 Trªn c¬ së so s¸nh víi nh÷ng th«ng tin ®· ®−îc c«ng bè trªn c¸c Ên phÈm trong vµ ngoµi n−íc cho ®Õn thêi ®iÓm kÕt thóc ®Ò tµi, ®Ò tµi cã nh÷ng ®iÓm míi sau ®©y: 8. VÒ gi¶i ph¸p khoa häc c«ng nghÖ: LÇn ®Çu tiªn x¸c ®Þnh sinh kh¶ dông vµ T§SH cña Glucofine 850mg (metformin cña Domesco s¶n xuÊt). Sè liÖu thu ®−îc cho phÐp kÕt luËn vÒ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña Glucofine so víi biÖt d−îc cña h·ng ph¸t minh (Glucophage), më ra kh¶ n¨ng thay thÕ nhau trong ®iÒu trÞ víi gi¸ c¶ chØ b»ng mét nöa. VÒ ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu: - Gióp cho c¸c c¬ së kiÓm nghiÖm mét ph−¬ng ph¸p ®Þnh l−îng metformin tõ huyÕt t−¬ng ng−êi cã ®é æn ®Þnh vµ ®é chÝnh x¸c cao; mét quy tr×nh ®¸nh gi¸ sinh kh¶ dông vµ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña metformin.

- Gãp thªm kiÕn thøc, kinh nghiÖm vÒ thö T§SH, cô thÓ lµ thö T§SH mét chÕ phÈm h¹ ®−êng huyÕt. Nh÷ng kiÕn thøc nµy sÏ lµ tµi liÖu tham kh¶o thªm ®Ó Bé Y tÕ x©y dùng quy ®Þnh vÒ ®¸nh gi¸ T§SH sau nµy. - Më ra h−íng míi trong c¸c nghiªn cøu ®¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc: sù phèi hîp gi÷a c¸c ®¬n vÞ nghiªn cøu trong ®ã cã ViÖn kiÓm nghiÖm thuèc Trung −¬ng vµ tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi. Nh÷ng ®ãng gãp kh¸c: - §µo t¹o: 1 luËn ¸n tiÕn sü Hµ néi ngµy 01 th¸ng 3 n¨m 2008 Chñ nhiÖm ®Ò tµi PGS.

Hoµng ThÞ Kim HuyÒn 2 b¸o c¸o Tãm t¾t §Ò tµi “Nghiªn cøu t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña chÕ phÈm metformin s¶n xuÊt trong n−íc” ®−îc tiÕn hµnh víi c¸c môc tiªu: (1) X©y dùng vµ thÈm ®Þnh ph−¬ng ph¸p ®Þnh l−îng metformin trong huyÕt t−¬ng ng−êi (2) §¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña Glucofine 850mg- mét chÕ phÈm chøa ho¹t chÊt lµ metformin do c«ng ty cæ phÇn xuÊt nhËp khÈu Y tÕ §ång th¸p Domesco s¶n xuÊt; chÕ phÈm ®èi chøng lµ Glucophage 850mg- thuèc cña h·ng ph¸t minh Merck SantÐ (Ph¸p). Ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu: - TiÕn hµnh x©y dùng ph−¬ng ph¸p ®Þnh l−îng metformin trong huyÕt t−¬ng ng−êi b»ng s¾c ký láng hiÖu n¨ng cao (HPLC); - ThÈm ®Þnh ph−¬ng ph¸p theo c¸c chØ tiªu cña FDA vÒ thÈm ®Þnh ph−¬ng ph¸p ph©n tÝch trong dÞch sinh häc bao gåm ®é ®Æc hiÖu- chän läc, ®é ®óng, ®é lÆp l¹i, kho¶ng tuyÕn tÝnh, giíi h¹n ®Þnh l−îng d−íi, ®é t×m l¹i vµ ®é æn ®Þnh cña mÉu. - Nghiªn cøu t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña viªn nÐn Glucofine 850mg so víi Glucophage 850mg trªn 18 ng−êi t×nh nguyÖn theo ph−¬ng ph¸p ngÉu nhiªn, ®¬n liÒu, chÐo ®«i, hai giai ®o¹n. Cho ng−êi t×nh nguyÖn uèng thuèc, lÊy mÉu m¸u ®Þnh l−îng nång ®é thuèc, tÝnh c¸c th«ng sè d−îc ®éng häc cña hai chÕ phÈm, ph©n tÝch ph−¬ng sai vµ tÝnh kho¶ng tin cËy 90% cña tØ lÖ gi¸ trÞ trung b×nh c¸c th«ng sè Cmax, AUC0-12, AUC0-inf cña 2 chÕ phÈm ®Ó ®¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc.

KÕt qu¶ nghiªn cøu: - §· x©y dùng ®−îc ph−¬ng ph¸p ®Þnh l−îng metformin trong huyÕt t−¬ng b»ng HPLC ®¹t c¸c chØ tiªu thÈm ®Þnh ph−¬ng ph¸p ph©n tÝch trong dÞch sinh häc. - §· cã kÕt luËn vÒ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña viªn nÐn Glucofine 850mg do Domesco s¶n xuÊt so víi viªn nÐn Glucophage 850mg do Merck SantÐ (Ph¸p) s¶n xuÊt: kho¶ng tin cËy 90% cña tØ lÖ gi¸ trÞ trung b×nh c¸c th«ng sè Cmax, AUC0-12, AUC0-inf cña chÕ phÈm thö vµ chÕ phÈm ®èi chøng ®Òu n»m trong giíi h¹n tõ 80%- 125% chøng tá hai chÕ phÈm lµ t−¬ng ®−¬ng sinh häc in vivo. KÕt luËn: §Ò tµi ®· ®¹t ®−îc c¸c môc tiªu ®Ò ra thÓ hiÖn qua kÕt qu¶ nghiªn cøu. §Ò tµi thùc hiÖn ®óng tiÕn ®é vµ tiÕt kiÖm kinh phÝ.

3 Néi dung b¸o c¸o chi tiÕt kÕt qu¶ nghiªn cøu 1. §Æt vÊn ®Ò Metformin lµ thuèc h¹ ®−êng huyÕt nhãm biguanid. Metformin ®−îc chØ ®Þnh cho bÖnh §T§ typ 2 (§T§ kh«ng phô thuéc insulin). Metformin cã thÓ sö dông ®¬n trÞ liÖu hoÆc sö dông phèi hîp víi c¸c thuèc ®iÒu trÞ §T§ kh¸c.

Ngoµi t¸c dông g©y h¹ ®−êng huyÕt, metformin cã ¶nh h−ëng tèt trªn chuyÓn ho¸ lipoprotein, rèi lo¹n th−êng gÆp ë ng−êi bÖnh §T§ typ 2, v× vËy rÊt thÝch hîp khi ®iÒu trÞ §T§ cho bÖnh nh©n bÐo ph×.