Nghiên cứu và đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm metformin sản xuất trong nước

Luận văn nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm metformin sản xuất trong nước, đảm bảo chất lượng và hiệu quả điều trị.

• Tác giả: Th. Phan Quúnh Lan
• Người hướng dẫn: PGS. Hoàng Thị Kim Huyền
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm metformin sản xuất trong nước
• Loại tài liệu: báo cáo nghiên cứu
• Năm xuất bản: 2008
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu

Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học của metformin sản xuất trong nước được thực hiện bởi Trường Đại học Dược Hà Nội dưới sự chủ trì của PGS. Hoàng Thị Kim Huyền. Mục tiêu chính của nghiên cứu là xác định tương đương sinh học giữa chế phẩm Glucofine 850mg (sản xuất bởi Domesco) và Glucophage 850mg (sản xuất bởi Merck Santé). Nghiên cứu này nhằm đảm bảo chất lượng và hiệu quả của thuốc điều trị tiểu đường sản xuất trong nước, đồng thời hỗ trợ chính sách khuyến khích sử dụng thuốc generic.

1.1. Mục tiêu nghiên cứu

Nghiên cứu tập trung vào hai mục tiêu chính: (1) Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng metformin trong huyết tương người bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). (2) Đánh giá tương đương sinh học của Glucofine 850mg so với Glucophage 850mg trên người tình nguyện khỏe mạnh. Kết quả nghiên cứu sẽ giúp xác định liệu Glucofine có thể thay thế Glucophage trong điều trị tiểu đường hay không.

1.2. Ý nghĩa thực tiễn

Nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong việc thúc đẩy sử dụng thuốc sản xuất trong nước, giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân. Đồng thời, kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học để các cơ quan quản lý xây dựng quy định về đánh giá tương đương sinh học cho các dược phẩm generic tại Việt Nam.

II. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp ngẫu nhiên, đơn liều, chéo đôi trên 18 người tình nguyện khỏe mạnh. Các bước nghiên cứu bao gồm: xây dựng phương pháp định lượng metformin trong huyết tương, thẩm định phương pháp theo tiêu chuẩn FDA, và đánh giá tương đương sinh học thông qua các thông số dược động học như Cmax, AUC0-12, và AUC0-inf.

2.1. Xây dựng phương pháp định lượng

Phương pháp định lượng metformin trong huyết tương được xây dựng bằng HPLC, đảm bảo độ chính xác, độ lặp lại, và độ ổn định. Phương pháp này được thẩm định theo các tiêu chuẩn quốc tế, bao gồm độ đặc hiệu, độ đúng, và khoảng tuyến tính. Kết quả thẩm định cho thấy phương pháp đạt yêu cầu để sử dụng trong nghiên cứu.

2.2. Đánh giá tương đương sinh học

Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học bằng cách so sánh các thông số dược động học của Glucofine và Glucophage. Khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ giá trị trung bình các thông số Cmax, AUC0-12, và AUC0-inf nằm trong giới hạn từ 80% đến 125%, chứng tỏ hai chế phẩm là tương đương sinh học.

III. Kết quả và bàn luận

Kết quả nghiên cứu cho thấy Glucofine 850mg đạt tương đương sinh học với Glucophage 850mg. Các thông số dược động học của hai chế phẩm không có sự khác biệt đáng kể, chứng tỏ Glucofine có thể thay thế Glucophage trong điều trị tiểu đường. Nghiên cứu cũng ghi nhận một số tác dụng phụ nhẹ trên đường tiêu hóa, nhưng không ảnh hưởng đến kết quả tổng thể.

3.1. Kết quả dược động học

Các thông số dược động học như Cmax, AUC0-12, và AUC0-inf của Glucofine và Glucophage tương đương nhau. Khoảng tin cậy 90% của các thông số này nằm trong giới hạn cho phép, chứng tỏ hai chế phẩm có sinh khả dụng tương đương.

3.2. Tác dụng phụ

Nghiên cứu ghi nhận một số tác dụng phụ nhẹ trên đường tiêu hóa, bao gồm buồn nôn và chướng bụng. Tuy nhiên, các tác dụng phụ này không ảnh hưởng đến kết quả tổng thể của nghiên cứu và không gây nguy hiểm cho người tham gia.

IV. Kết luận và đề xuất

Nghiên cứu đã đạt được các mục tiêu đề ra, chứng minh Glucofine 850mg đạt tương đương sinh học với Glucophage 850mg. Kết quả nghiên cứu hỗ trợ việc sử dụng Glucofine như một lựa chọn thay thế hiệu quả và tiết kiệm chi phí trong điều trị tiểu đường. Đề xuất tiếp tục nghiên cứu trên quy mô lớn hơn để khẳng định kết quả.

4.1. Kết luận

Nghiên cứu kết luận rằng Glucofine 850mg đạt tương đương sinh học với Glucophage 850mg, mở ra khả năng thay thế nhau trong điều trị tiểu đường với chi phí thấp hơn.

4.2. Đề xuất

Đề xuất tiếp tục nghiên cứu trên quy mô lớn hơn và đa dạng hóa đối tượng nghiên cứu để khẳng định kết quả. Đồng thời, cần xây dựng quy định cụ thể về đánh giá tương đương sinh học cho các dược phẩm generic tại Việt Nam.

Nội dung chính

Đánh Giá Tương Đương Sinh Học Của Chế Phẩm Metformin Sản Xuất Trong Nước (Glucofine 850mg): Bằng Chứng Thực Nghiệm và Ý Nghĩa Lâm Sàng

---

Tóm tắt nghiên cứu (200-250 từ)

• Câu hỏi nghiên cứu chính (Research Question): Chế phẩm viên nén Glucofine 850mg (chứa hoạt chất Metformin hydrochloride do Công ty Cổ phần Xuất nhập khẩu Y tế Đồng Tháp - Domesco sản xuất) có đạt tương đương sinh học (in vivo) so với biệt dược gốc phát minh Glucophage 850mg (Merck Santé - Pháp) trên người tình nguyện Việt Nam hay không?
• Phương pháp tiếp cận (Methodology Snapshot): Nghiên cứu tiến hành xây dựng và thẩm định quy trình định lượng metformin trong huyết tương bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC-UV; bước sóng 234 nm, cột VertiSep UPS CN) theo tiêu chuẩn FDA. Đánh giá tương đương sinh học được thiết kế thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, đơn liều, chéo đôi hai giai đoạn (2×2 crossover) trên 18 người tình nguyện nam giới khỏe mạnh, thời gian rửa giải (washout) 1 tuần, lấy mẫu máu tại 13 thời điểm trong vòng 12 giờ.
• Phát hiện cốt lõi (Key Findings): Khoảng tin cậy 90% (90% CI) của tỷ lệ giá trị trung bình giữa Glucofine và Glucophage đối với các thông số dược động học chính đều nằm hoàn hảo trong giới hạn tiêu chuẩn vàng 80,00% – 125,00%: $C_{max}$ đạt 86,8% – 110,8%; $AUC_{0-12}$ đạt 89,1% – 111,0%; và $AUC_{0-\infty}$ đạt 87,5% – 111,1%.
• Ý nghĩa thực tiễn (Implications): Kết quả khẳng định Glucofine 850mg tương đương sinh học và có thể thay thế hoàn toàn Glucophage 850mg trong phác đồ điều trị đái tháo đường type 2, giúp giảm 50% chi phí điều trị cho người bệnh và tối ưu hóa ngân sách bảo hiểm y tế.

---

Bối cảnh và tầm quan trọng (300-350 từ)

Thực trạng và khoảng trống nghiên cứu (Current State & Research Gap)

Đái tháo đường type 2 (ĐTĐ typ 2) là bệnh lý chuyển hóa mạn tính có tốc độ gia tăng nhanh chóng trên toàn cầu và tại Việt Nam. Trong các nhóm thuốc hạ đường huyết đường uống, metformin (nhóm biguanid) là liệu pháp đầu tay (first-line therapy) nhờ hiệu quả kiểm soát glucose huyết vượt trội, bảo vệ tim mạch, cải thiện chuyển hóa lipid và không gây tăng cân hay nguy cơ hạ đường huyết quá mức.

Theo Hệ thống Phân loại Sinh dược học (BCS), metformin thuộc BCS Nhóm III (đặc tính: độ tan cao nhưng tính thấm qua màng ruột kém, hấp thu không hoàn toàn với sinh khả dụng dao động 50–60%). Do đó, sinh khả dụng của metformin chịu sự chi phối rất lớn từ công nghệ bào chế và tá dược. Dù trên thị trường Việt Nam thời điểm nghiên cứu đã có gần 20 biệt dược generic metformin được lưu hành, nhưng phần lớn chưa được thẩm định tương đương sinh học in vivo trên người do thiếu quy định bắt buộc cũng như quy trình phân tích huyết tương chuẩn hóa.

Tính cấp thiết và tác động kỳ vọng (Timeliness & Potential Impact)

Việc sử dụng thuốc generic chất lượng cao là chiến lược trọng tâm nhằm giảm gánh nặng chi phí y tế. Tuy nhiên, tâm lý e ngại của bác sĩ và bệnh nhân đối với thuốc nội vẫn là rào cản lớn do thiếu bằng chứng khoa học đối chứng với thuốc gốc phát minh (innovator drug).

Đề tài cấp Bộ do PGS. Hoàng Thị Kim Huyền (Trường Đại học Dược Hà Nội) chủ trì mang tính tiên phong, giải quyết trực tiếp khoảng trống này:

1. Xác lập phương pháp kiểm nghiệm sinh học hiện đại, có độ tin cậy cao;
2. Cung cấp bằng chứng thực nghiệm minh bạch về chất lượng của thuốc nội địa;
3. Tạo cơ sở khoa học để Bộ Y tế ban hành các chính sách, quy chuẩn kỹ thuật bắt buộc về đánh giá tương đương sinh học (TĐSH) cho thuốc generic tại Việt Nam.

---

Methodology và approach (350-400 từ)

                       THIẾT KẾ THỬ NGHIỆM TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
                     (Ngẫu nhiên, Đơn liều, Chéo đôi, 2 Giai đoạn)
         [Nhóm 1: 9 Tình nguyện viên]                    [Nhóm 2: 9 Tình nguyện viên]
   [Giai đoạn 1] Glucofine 850mg (Test)            [Giai đoạn 1] Glucophage 850mg (Ref)
                     [Giai đoạn rửa giải: 7 ngày]
   [Giai đoạn 2] Glucophage 850mg (Ref)            [Giai đoạn 2] Glucofine 850mg (Test)

1. Thiết kế nghiên cứu lâm sàng (Research Design)

• Đối tượng: 18 người tình nguyện (NTV) nam giới khỏe mạnh, độ tuổi từ 19–24 (trung bình 21,61 ± 0,98 tuổi), cân nặng 55–64 kg (57,00 ± 2,40 kg), BMI từ 19,61–22,23 (20,50 ± 0,90), có chức năng gan, thận, huyết học, glucose máu bình thường và âm tính với HIV/HBsAg.
• Mô hình nghiên cứu: Thử nghiệm ngẫu nhiên, đơn liều, chéo đôi 2 giai đoạn (2×2 crossover design). Hai giai đoạn uống thuốc cách nhau 1 tuần (đảm bảo thải trừ hoàn toàn thuốc của giai đoạn trước).
• Quy trình dùng thuốc và lấy mẫu: NTV nhịn ăn qua đêm (từ 20h), uống 1 viên 850mg kèm 200 ml nước vào sáng hôm sau, được bù glucose 10% tại các thời điểm định kỳ để tránh hạ đường huyết. Lấy 3 ml máu tĩnh mạch tại 13 thời điểm: 0h (trước uống), 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 5,0; 6,0; 8,0 và 12,0 giờ. Nghiên cứu thực hiện tại Bệnh viện Việt Nam – Cuba và đã được Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học thông qua.

2. Kỹ thuật phân tích và xử lý mẫu (Analytical Techniques)

• Xử lý mẫu: Kỹ thuật kết tủa protein huyết tương bằng Acetonitril (ACN) tinh khiết HPLC (tỷ lệ 1 ml huyết tương : 1,5 ml ACN), ly tâm tách chiết nhanh chóng, hiệu suất thu hồi đạt trên 90%.
• Hệ thống HPLC: Hệ thống Agilent 1100 series, cột pha đảo VertiSep UPS CN (4,6 × 150 mm, 5 µm), detector UV ở bước sóng 234 nm. Pha động: Acetonitril : Đệm phosphat pH 6,0 (0,05M) tỷ lệ 70:30 (v/v), lưu lượng 1,0 ml/phút, thể tích tiêm 60 µl. Thời gian chạy sắc ký chỉ 12 phút/mẫu.

3. Đánh giá độ giá trị và độ tin cậy (Validity & Reliability)

Phương pháp phân tích được thẩm định toàn diện theo hướng dẫn của FDA về phân tích dịch sinh học:

• Tính chọn lọc/đặc hiệu: Pic metformin sắc nét ở ~8,8 phút, tách hoàn toàn khỏi nền huyết tương.
• Khoảng tuyến tính: 50 – 3200 ng/ml với hệ số tương quan $R = 0,9997$ ($y = 0,1067x + 7,2144$).
• Giới hạn định lượng dưới (LLOQ): Đạt 50 ng/ml (RSD = 11,53%), đủ độ nhạy phân tích sau 5 lần bán thải ($T_{1/2}$).
• Độ đúng & Độ chính xác: Độ đúng trong ngày 102,27%–110,25% (RSD 1,74%–3,09%); độ đúng khác ngày 109,80%–113,17% (RSD 3,19%–7,17%).
• Độ tìm lại & Độ ổn định: Độ tìm lại đạt 92,6%–99,6%. Mẫu huyết tương ổn định qua 3 chu kỳ đông – rã đông, 4 giờ ở nhiệt độ phòng và 30 ngày ở nhiệt độ -35°C ($p > 0,05$).

---

Phát hiện chính (400-450 từ)

Nghiên cứu mang lại các phát hiện thực nghiệm chuẩn xác về dược động học và tương đương sinh học giữa hai chế phẩm:

1. Sự tương đồng cao giữa các thông số Dược động học (PK Parameters)

Các thông số dược động học của Glucofine 850mg (thuốc thử - T) và Glucophage 850mg (thuốc đối chiếu - R) trên 18 NTV được tính toán chi tiết bằng phần mềm Kinetica 4.4:

Thông số Dược động học	Thuốc thử Glucofine (Mean ± SD)	Thuốc đối chiếu Glucophage (Mean ± SD)	Ý nghĩa sinh học
$C_{max}$ (ng/ml)	$2480 \pm 708$	$2552 \pm 880$	Nồng độ đỉnh trong huyết tương
$T_{max}$ (giờ)	$2,8 \pm 0,7$	$2,6 \pm 0,7$	Thời gian đạt nồng độ đỉnh
$AUC_{0-12}$ (ng.h/ml)	$13787 \pm 2992$	$13890 \pm 3258$	Mức độ hấp thu đến 12h ($>80% AUC_{0-\infty}$)
$AUC_{0-\infty}$ (ng.h/ml)	$14882 \pm 3264$	$15177 \pm 3922$	Mức độ hấp thu toàn phần
$T_{1/2}$ (giờ)	$2,8 \pm 0,4$	$3,0 \pm 0,7$	Thời gian bán thải
$\lambda_z$ ($h^{-1}$)	$0,25 \pm 0,04$	$0,25 \pm 0,06$	Hằng số tốc độ thải trừ

2. Kết quả phân tích thống kê và Khoảng tin cậy 90% (90% Confidence Interval)

Phân tích phương sai (ANOVA) trên dữ liệu logarit tự nhiên chứng minh không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về hiệu ứng chế phẩm, giai đoạn và trình tự thử nghiệm. Tỷ lệ giá trị trung bình nhân và khoảng tin cậy 90% đạt kết quả như sau:

$$\begin{aligned} \text{Tỷ lệ } C_{max} \text{ (T/R)} &= 98,10% \quad \longrightarrow \quad \mathbf{90% \text{ CI}: [86,8% - 110,8%]} \ \text{Tỷ lệ } AUC_{0-12} \text{ (T/R)} &= 99,48% \quad \longrightarrow \quad \mathbf{90% \text{ CI}: [89,1% - 111,0%]} \ \text{Tỷ lệ } AUC_{0-\infty} \text{ (T/R)} &= 98,57% \quad \longrightarrow \quad \mathbf{90% \text{ CI}: [87,5% - 111,1%]} \end{aligned}$$

Tất cả các khoảng tin cậy 90% đều nằm hoàn toàn bên trong giới hạn quy chuẩn quốc tế 80% – 125%. Điều này khẳng định Glucofine 850mg đạt tương đương sinh học in vivo so với Glucophage 850mg.

3. Tương đồng về tính an toàn và khả năng dung nạp

Cả hai chế phẩm đều được dung nạp tốt trên người tình nguyện. Các biến cố bất lợi (ADE) ghi nhận đều ở mức độ nhẹ, thoáng qua trên hệ tiêu hóa (4 trường hợp đau bụng/đi ngoài ở nhóm Glucofine và 3 trường hợp ở nhóm Glucophage; 1 trường hợp khó chịu ở bụng ở mỗi nhóm). Các triệu chứng tự hết sau 2–4 giờ mà không cần can thiệp y tế. Không xuất hiện hiện tượng hạ đường huyết hay nhiễm toan lactic.

---

Đóng góp khoa học (250-300 từ)

                            CÁC ĐÓNG GÓP CỦA ĐỀ TÀI
[Khoa học & Học thuật]       [Phương pháp & Công nghệ]       [Kinh tế & Chính sách Y tế]
• Dữ liệu PK trên người VN   • Quy trình HPLC cột CN tối ưu  • Thuốc nội thay thế thuốc ngoại
• Bằng chứng BCS Nhóm III    • Tiết kiệm, 12 phút/mẫu        • Tiết kiệm 50% chi phí điều trị
• Đào tạo 01 Tiến sĩ         • Chuẩn hóa theo tiêu chuẩn FDA • Căn cứ xây dựng Thông tư TĐSH

• Đóng góp về mặt lý thuyết và học thuật (Theoretical Contributions): Công trình cung cấp bộ dữ liệu hoàn chỉnh đầu tiên về các thông số dược động học của metformin liều 850mg trên người Việt Nam. Kết quả đóng góp bằng chứng thực nghiệm quan trọng khẳng định rằng hoạt chất thuộc BCS nhóm III hoàn toàn có thể đạt tương đương sinh học nếu quy trình bào chế và lựa chọn tá dược được kiểm soát chặt chẽ.
• Đổi mới về phương pháp phân tích (Methodological Innovations): Xây dựng thành công quy trình chiết tách tủa protein bằng acetonitril kết hợp HPLC sử dụng cột VertiSep Cyano (CN) với bước sóng 234 nm. Phương pháp có thời gian lưu hợp lý (12 phút/mẫu), độ chính xác cao, chi phí rẻ, khắc phục khó khăn kinh điển trong việc tách chiết metformin (vốn là hợp chất cực kỳ phân cực) từ dịch sinh học mà không cần dùng hệ dung môi phức tạp hay kỹ thuật cặp ion đắt tiền.
• Ứng dụng thực tiễn và chính sách y tế (Practical & Policy Implications): Chứng minh thuốc generic sản xuất trong nước có chất lượng tương đương biệt dược gốc của tập đoàn đa quốc gia nhưng giá thành chỉ bằng một nửa. Nghiên cứu tạo tiền đề thực tiễn giúp Bộ Y tế và Cục Quản lý Dược xây dựng các quy định, thông tư kỹ thuật về thử nghiệm tương đương sinh học bắt buộc tại Việt Nam; đồng thời hỗ trợ đào tạo 01 luận án Tiến sĩ Dược học.

---

Đối tượng quan tâm (200-250 từ)

• Bác sĩ lâm sàng và Dược sĩ: Có đầy đủ căn cứ khoa học vững chắc để tự tin kê đơn, tư vấn thay thế biệt dược gốc bằng thuốc generic Glucofine 850mg trong điều trị ngoại trú và nội trú, giúp nâng cao tuân thủ điều trị của bệnh nhân đái tháo đường.
• Doanh nghiệp sản xuất Dược phẩm (Domesco và các đơn vị trong nước): Khẳng định năng lực nghiên cứu phát triển (R&D) và làm chủ công nghệ bào chế hiện đại, đáp ứng các tiêu chuẩn khắt khe về sinh dược học tương đương với các hãng dược phẩm quốc tế.
• Nhà quản lý y tế và Cơ quan Bảo hiểm Xã hội (BHXH): Cung cấp cơ sở khoa học để tối ưu hóa danh mục thuốc đấu thầu bảo hiểm y tế, gia tăng tỷ lệ sử dụng thuốc nội đạt chuẩn, tiết kiệm hàng trăm tỷ đồng cho quỹ bảo hiểm y tế quốc gia.
• Người bệnh đái tháo đường: Tiếp cận được nguồn thuốc điều trị chất lượng cao, an toàn, hiệu quả bền vững với chi phí điều trị giảm đáng kể (giảm 50% chi phí tiền thuốc hàng tháng).

---

FAQ - Câu hỏi thường gặp (250-300 từ)

1. Phát hiện quan trọng nhất của nghiên cứu là gì?

Glucofine 850mg (Domesco) đạt tương đương sinh học in vivo so với thuốc phát minh Glucophage 850mg (Merck Santé), với khoảng tin cậy 90% của $C_{max}$ và $AUC$ đều nằm gọn trong biên độ chuẩn 80% – 125%.

2. Phương pháp định lượng HPLC trong nghiên cứu có ưu điểm gì nổi bật?

Phương pháp sử dụng kỹ thuật tủa protein đơn giản bằng Acetonitril kết hợp cột VertiSep CN, cho hiệu suất thu hồi $>90%$, giới hạn định lượng LLOQ đạt 50 ng/ml và thời gian chạy chỉ 12 phút/mẫu, cực kỳ tối ưu cho các nghiên cứu TĐSH có cỡ mẫu lớn.

3. Kết quả nghiên cứu có thể khái quát hóa (generalize) không?

Có. Quy trình nghiên cứu tuân thủ nghiêm ngặt hướng dẫn GCP, tiêu chuẩn FDA và ASEAN. Kết quả khẳng định tính khả thi của việc đánh giá TĐSH cho các chế phẩm metformin giải phóng tức thời trên người Việt Nam.

4. Hướng nghiên cứu tiếp theo (Next Steps) là gì?

Mở rộng thử nghiệm tương đương sinh học trên các dạng bào chế phức tạp hơn như viên nén giải phóng kéo dài (Metformin XR/SR) và khảo sát tương đương sinh học ở trạng thái no (fed state).

5. Lợi ích thực tế lớn nhất đối với cộng đồng là gì?

Cho phép thay thế thuốc ngoại nhập đắt tiền bằng thuốc sản xuất trong nước với chất lượng tương đương nhưng giá chỉ bằng khoảng 50%, giúp giảm gánh nặng tài chính lâu dài cho bệnh nhân đái tháo đường.

---

Kết luận (150 từ)

Đề tài nghiên cứu cấp Bộ do PGS. Hoàng Thị Kim Huyền chủ nhiệm đã hoàn thành xuất sắc mục tiêu kép: thiết lập quy trình định lượng HPLC-UV chuẩn hóa theo FDA và chứng minh viên nén Glucofine 850mg tương đương sinh học in vivo với biệt dược gốc Glucophage 850mg.

Công trình không chỉ khẳng định chất lượng vượt trội của nền công nghiệp dược Việt Nam mà còn mở đường cho việc ứng dụng rộng rãi thuốc generic đạt chuẩn trong điều trị lâm sàng. Đây là minh chứng mẫu mực cho sự kết hợp hiệu quả giữa viện - trường - doanh nghiệp, thúc đẩy chính sách sử dụng thuốc nội an toàn, hiệu quả và kinh tế.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Bé Y tÕ b¸o c¸o KÕt qu¶ nghiªn cøu ®Ò tµi cÊp bé nghiªn cøu §¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña chÕ phÈm metformin s¶n xuÊt trong n−íc Chñ nhiÖm ®Ò tµi: PGS. Hoµng ThÞ Kim HuyÒn C¬ quan chñ tr× ®Ò tµi: Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ Néi 6889 06/6/2008 Hµ néi - 2008 Bé Y tÕ b¸o c¸o KÕt qu¶ nghiªn cøu ®Ò tµi cÊp bé nghiªn cøu §¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña chÕ phÈm metformin s¶n xuÊt trong n−íc Chñ nhiÖm ®Ò tµi: PGS. Hoµng ThÞ Kim HuyÒn C¬ quan chñ tr× ®Ò tµi: Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ Néi CÊp qu¶n lý : Bé Y tÕ Thêi gian thùc hiÖn: tõ th¸ng 09/2006 ®Õn th¸ng 03/2008 Tæng kinh phÝ thùc hiÖn ®Ò tµi: 200 triÖu ®ång Trong ®ã : kinh phÝ sù nghiÖp khoa häc: 0 ®ång Nguån kh¸c: 200 triÖu ®ång Hµ néi 2008 b¸o c¸o KÕt qu¶ nghiªn cøu ®Ò tµi cÊp bé 1. Tªn ®Ò tµi: Nghiªn cøu ®¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña chÕ phÈm metformin s¶n xuÊt trong n−íc 2.

Chñ nhiÖm ®Ò tµi: PGS. Hoµng ThÞ Kim HuyÒn 3. C¬ quan chñ tr× ®Ò tµi: Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ Néi 4. C¬ quan qu¶n lý ®Ò tµi: Bé Y tÕ 5.

Th− ký ®Ò tµi: Phan Quúnh Lan 6. Danh s¸ch nh÷ng ng−êi thùc hiÖn chÝnh: Hä vµ tªn N¬i c«ng t¸c Th. Phan Quúnh Lan Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi Th. NguyÔn Liªn H−¬ng Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi ThS.

Ph¹m ThÞ Thóy V©n Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi ThS. NguyÔn ThÞ H−¬ng Giang Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi ThS. Vò §×nh Hoµ Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi BS. TrÇn ThÞ Thanh HuyÒn Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi DS.

NguyÔn Tø S¬n Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi DS. TrÞnh Trung HiÕu Tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi TS. Lª ThÞ LuyÕn Vô Khoa häc §µo t¹o - Bé Y tÕ DS. Lª Thuý H−¬ng Côc Qu¶n lý D−îc- Bé Y tÕ 7.

§Ò tµi nh¸nh: kh«ng cã 8. Thêi gian thùc hiÖn: tõ th¸ng 09/2006 ®Õn th¸ng 03/2008 Danh môc ch÷ viÕt t¾t ANOVA : Ph©n tÝch ph−¬ng sai (Analysis of Varian) AUC0-12 : DiÖn tÝch d−íi ®−êng cong nång ®é - thêi gian tõ thêi ®iÓm ban ®Çu tíi 12h (Area Under the Curve of Concentration versus Time from time 0 to 12) AUC0-inf : DiÖn tÝch d−íi ®−êng cong nång ®é - thêi gian tõ thêi ®iÓm ban ®Çu tíi v« cïng (Area Under the Curve of Concentration versus Time to infinity) BMI : ChØ sè khèi c¬ thÓ (Body Mass Index) Cmax : Nång ®é tèi ®a §T§ : §¸i th¸o ®−êng FDA : C¬ quan qu¶n lý Thùc phÈm – D−îc phÈm (Food And Drug Administration) HPLC : S¾c ký láng hiÖu n¨ng cao (High Performance Liquid Chromatography) HQC : MÉu kiÓm chøng nång ®é cao (High Quality Control sample) LLOQ : Giíi h¹n ®Þnh l−îng d−íi (Lower Limit of Quantification) LQC : MÉu kiÓm chøng nång ®é thÊp (Lower Quanlity Control Sample) MQC : MÉu kiÓm chøng nång ®é trung b×nh (Middle Quanlity Control Sample ) RSD : §é lÖch chuÈn t−¬ng ®èi (Relative Standard Deviation) SD : §é lÖch chuÈn (Standard Deviation) T1/2 : Nöa ®êi th¶i trõ cña thuèc Tmax : Thêi gian thuèc ®¹t nång ®é tèi ®a trong huyÕt t−¬ng kÓ tõ khi ®−a thuèc ULOQ : Giíi h¹n ®Þnh l−îng trªn (Upper Limit of Quantification) WHO : Tæ chøc y tÕ thÕ giíi (World Health Organization) λz : H»ng sè tèc ®é th¶i trõ pha cuèi. Môc lôc Trang B¶n tù ®¸nh gi¸ 1 B¸o c¸o tãm t¾t 3 Néi dung b¸o c¸o chi tiÕt kÕt qu¶ nghiªn cøu 4 1. Tæng quan s¬ l−îc vÒ metformin 5 2.

Một số nghiên cứu trong và ngoài nước có liên quan 5 2. §èi t−îng vµ ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu 8 3.1 §èi t−îng nghiªn cøu 8 3. Ng−êi t×nh nguyÖn 8 3. VËt liÖu vµ ph−¬ng tiÖn nghiªn cøu 9 3.

Ho¸ chÊt thÝ nghiÖm 9 3. Ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu 9 3. X©y dùng vµ thÈm ®Þnh ph−¬ng ph¸p ®Þnh l−îng metformin trong huyÕt t−¬ng 10 3. Nghiªn cøu ®¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña chÕ phÈm metformin s¶n xuÊt 12 trong n−íc 4.

KÕt qu¶ nghiªn cøu vµ bµn luËn 16 4. X©y dùng vµ thÈm ®Þnh ph−¬ng ph¸p ®Þnh l−îng metformin trong huyÕt 16 t−¬ng 4. X©y dùng ph−¬ng ph¸p ®Þnh l−îng Metformin trong huyÕt t−¬ng 16 4. ThÈm ®Þnh ph−¬ng ph¸p ®Þnh l−îng Metformin trong huyÕt t−¬ng 17 4.

§¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc trªn ng−êi t×nh nguyÖn khoÎ m¹nh 26 4. §Æc ®iÓm ng−êi t×nh nguyÖn trong mÉu nghiªn cøu 26 4. Nång ®é metformin trong huyÕt t−¬ng 26 4. C¸c th«ng sè d−îc ®éng häc cña 2 chÕ phÈm nghiªn cøu 30 4.

Ph©n tÝch c¸c sè liÖu thu ®−îc vµ ®¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc 33 4. C¸c t¸c dông bÊt lîi cña thuèc gÆp trong nghiªn cøu 35 5. §Ò xuÊt 39 Tµi liÖu tham kh¶o 40 Phô lôc 1: Quy tr×nh ph©n tÝch metformin trong huyÕt t−¬ng Phô lôc 2: B¶ng ph©n tÝch ph−¬ng sai vµ kho¶ng tin cËy 90% Phô lôc 3: B¶ng m· ho¸ vµ ph©n nhãm ngÉu nhiªn Phô lôc 4: B¶ng theo dâi thêi ®iÓm lÊy mÉu m¸u ng−êi t×nh nguyÖn Phô lôc 5: PhiÕu theo dâi søc khoÎ ng−êi t×nh nguyÖn Phô lôc 6: §¬n t×nh nguyÖn tham gia nghiªn cøu Phô lôc 7: PhiÕu kiÓm nghiÖm thuèc thö vµ ®èi chiÕu Phô lôc 8: Biªn b¶n häp héi ®ång ®¹o ®øc trong nghiªn cøu y sinh häc Phô lôc 9: Mét sè s¾c ®å cña ng−êi t×nh nguyÖn B¶n tù ®¸nh gi¸ VÒ t×nh h×nh thùc hiÖn vµ nh÷ng ®ãng gãp míi cña ®Ò tµi khoa häc vµ c«ng nghÖ cÊp bé 1. Tªn ®Ò tµi: Nghiªn cøu ®¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña chÕ phÈm metformin s¶n xuÊt trong n−íc 2.

Thuéc ch−¬ng tr×nh : kh«ng 3. Chñ nhiÖm ®Ò tµi: PGS. Hoµng ThÞ Kim HuyÒn 4. C¬ quan chñ tr× ®Ò tµi: Tr−êng §¹i häc D−îc Hµ Néi 5.

Thêi gian thùc hiÖn: tõ th¸ng 09/2006 ®Õn th¸ng 03/2008 6. Tæng kinh phÝ thùc hiÖn ®Ò tµi: 200 triÖu ®ång Trong ®ã : Kinh phÝ tõ ng©n s¸ch nhµ n−íc: 0 ®ång Nguån kh¸c: 200 triÖu ®ång 7. T×nh h×nh thùc hiÖn ®Ò tµi so víi ®Ò c−¬ng nghiªn cøu ®· ®−îc phª duyÖt 7. VÒ møc ®é hoµn thµnh khèi l−îng c«ng viÖc §· ®¹t ®−îc môc tiªu nghiªn cøu ®Ò ra: + §¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña metformin.

+ Rót ra kÕt luËn vÒ chÊt l−îng cña metformin trong lùa chän thuèc ®iÒu trÞ. VÒ c¸c yªu cÇu khoa häc vµ chØ tiªu c¬ b¶n cña c¸c s¶n phÈm khoa häc c«ng nghÖ C¸c s¶n phÈm t¹o ra so víi dù kiÕn: - Ph−¬ng ph¸p chiÕt xuÊt vµ ®Þnh l−îng metformin tõ huyÕt t−¬ng ng−êi. - ChÊt l−îng cña s¶n phÈm thö (Glucofine) §¸nh gi¸ viÖc sö dông kinh phÝ: Sö dông hîp lý, tiÕt kiÖm. VÒ tiÕn ®é thùc hiÖn: Lu«n hoµn thµnh ®óng tiÕn ®é 8.

VÒ nh÷ng ®ãng gãp míi cña ®Ò tµi: 1 Trªn c¬ së so s¸nh víi nh÷ng th«ng tin ®· ®−îc c«ng bè trªn c¸c Ên phÈm trong vµ ngoµi n−íc cho ®Õn thêi ®iÓm kÕt thóc ®Ò tµi, ®Ò tµi cã nh÷ng ®iÓm míi sau ®©y: 8. VÒ gi¶i ph¸p khoa häc c«ng nghÖ: LÇn ®Çu tiªn x¸c ®Þnh sinh kh¶ dông vµ T§SH cña Glucofine 850mg (metformin cña Domesco s¶n xuÊt). Sè liÖu thu ®−îc cho phÐp kÕt luËn vÒ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña Glucofine so víi biÖt d−îc cña h·ng ph¸t minh (Glucophage), më ra kh¶ n¨ng thay thÕ nhau trong ®iÒu trÞ víi gi¸ c¶ chØ b»ng mét nöa. VÒ ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu: - Gióp cho c¸c c¬ së kiÓm nghiÖm mét ph−¬ng ph¸p ®Þnh l−îng metformin tõ huyÕt t−¬ng ng−êi cã ®é æn ®Þnh vµ ®é chÝnh x¸c cao; mét quy tr×nh ®¸nh gi¸ sinh kh¶ dông vµ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña metformin.

- Gãp thªm kiÕn thøc, kinh nghiÖm vÒ thö T§SH, cô thÓ lµ thö T§SH mét chÕ phÈm h¹ ®−êng huyÕt. Nh÷ng kiÕn thøc nµy sÏ lµ tµi liÖu tham kh¶o thªm ®Ó Bé Y tÕ x©y dùng quy ®Þnh vÒ ®¸nh gi¸ T§SH sau nµy. - Më ra h−íng míi trong c¸c nghiªn cøu ®¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc: sù phèi hîp gi÷a c¸c ®¬n vÞ nghiªn cøu trong ®ã cã ViÖn kiÓm nghiÖm thuèc Trung −¬ng vµ tr−êng ®¹i häc D−îc Hµ néi. Nh÷ng ®ãng gãp kh¸c: - §µo t¹o: 1 luËn ¸n tiÕn sü Hµ néi ngµy 01 th¸ng 3 n¨m 2008 Chñ nhiÖm ®Ò tµi PGS.

Hoµng ThÞ Kim HuyÒn 2 b¸o c¸o Tãm t¾t §Ò tµi “Nghiªn cøu t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña chÕ phÈm metformin s¶n xuÊt trong n−íc” ®−îc tiÕn hµnh víi c¸c môc tiªu: (1) X©y dùng vµ thÈm ®Þnh ph−¬ng ph¸p ®Þnh l−îng metformin trong huyÕt t−¬ng ng−êi (2) §¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña Glucofine 850mg- mét chÕ phÈm chøa ho¹t chÊt lµ metformin do c«ng ty cæ phÇn xuÊt nhËp khÈu Y tÕ §ång th¸p Domesco s¶n xuÊt; chÕ phÈm ®èi chøng lµ Glucophage 850mg- thuèc cña h·ng ph¸t minh Merck SantÐ (Ph¸p). Ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu: - TiÕn hµnh x©y dùng ph−¬ng ph¸p ®Þnh l−îng metformin trong huyÕt t−¬ng ng−êi b»ng s¾c ký láng hiÖu n¨ng cao (HPLC); - ThÈm ®Þnh ph−¬ng ph¸p theo c¸c chØ tiªu cña FDA vÒ thÈm ®Þnh ph−¬ng ph¸p ph©n tÝch trong dÞch sinh häc bao gåm ®é ®Æc hiÖu- chän läc, ®é ®óng, ®é lÆp l¹i, kho¶ng tuyÕn tÝnh, giíi h¹n ®Þnh l−îng d−íi, ®é t×m l¹i vµ ®é æn ®Þnh cña mÉu. - Nghiªn cøu t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña viªn nÐn Glucofine 850mg so víi Glucophage 850mg trªn 18 ng−êi t×nh nguyÖn theo ph−¬ng ph¸p ngÉu nhiªn, ®¬n liÒu, chÐo ®«i, hai giai ®o¹n. Cho ng−êi t×nh nguyÖn uèng thuèc, lÊy mÉu m¸u ®Þnh l−îng nång ®é thuèc, tÝnh c¸c th«ng sè d−îc ®éng häc cña hai chÕ phÈm, ph©n tÝch ph−¬ng sai vµ tÝnh kho¶ng tin cËy 90% cña tØ lÖ gi¸ trÞ trung b×nh c¸c th«ng sè Cmax, AUC0-12, AUC0-inf cña 2 chÕ phÈm ®Ó ®¸nh gi¸ t−¬ng ®−¬ng sinh häc.

KÕt qu¶ nghiªn cøu: - §· x©y dùng ®−îc ph−¬ng ph¸p ®Þnh l−îng metformin trong huyÕt t−¬ng b»ng HPLC ®¹t c¸c chØ tiªu thÈm ®Þnh ph−¬ng ph¸p ph©n tÝch trong dÞch sinh häc. - §· cã kÕt luËn vÒ t−¬ng ®−¬ng sinh häc cña viªn nÐn Glucofine 850mg do Domesco s¶n xuÊt so víi viªn nÐn Glucophage 850mg do Merck SantÐ (Ph¸p) s¶n xuÊt: kho¶ng tin cËy 90% cña tØ lÖ gi¸ trÞ trung b×nh c¸c th«ng sè Cmax, AUC0-12, AUC0-inf cña chÕ phÈm thö vµ chÕ phÈm ®èi chøng ®Òu n»m trong giíi h¹n tõ 80%- 125% chøng tá hai chÕ phÈm lµ t−¬ng ®−¬ng sinh häc in vivo. KÕt luËn: §Ò tµi ®· ®¹t ®−îc c¸c môc tiªu ®Ò ra thÓ hiÖn qua kÕt qu¶ nghiªn cøu. §Ò tµi thùc hiÖn ®óng tiÕn ®é vµ tiÕt kiÖm kinh phÝ.

3 Néi dung b¸o c¸o chi tiÕt kÕt qu¶ nghiªn cøu 1. §Æt vÊn ®Ò Metformin lµ thuèc h¹ ®−êng huyÕt nhãm biguanid. Metformin ®−îc chØ ®Þnh cho bÖnh §T§ typ 2 (§T§ kh«ng phô thuéc insulin). Metformin cã thÓ sö dông ®¬n trÞ liÖu hoÆc sö dông phèi hîp víi c¸c thuèc ®iÒu trÞ §T§ kh¸c.

Ngoµi t¸c dông g©y h¹ ®−êng huyÕt, metformin cã ¶nh h−ëng tèt trªn chuyÓn ho¸ lipoprotein, rèi lo¹n th−êng gÆp ë ng−êi bÖnh §T§ typ 2, v× vËy rÊt thÝch hîp khi ®iÒu trÞ §T§ cho bÖnh nh©n bÐo ph×.