Luận văn thạc sĩ tổng hợp dẫn xuất 2 amino 2 chromen sử dụng xúc tác k2co3 tẩm trên chất mang rắn montmorillonite k10 trong điều kiện không dung môi

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất 2 amino 2 chromen bằng xúc tác K2CO3 trên montmorillonite K10 trong điều kiện không dung môi.

• Tác giả: Mai Thị Mỹ Ngọc
• Người hướng dẫn: ThS. Phạm Đức Dũng
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Tp.HCM
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Dẫn Xuất 2-Amino-2-Chromen Với Xúc Tác K2CO3 Trên Montmorillonite K10
• Loại tài liệu: Luận Văn Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2013
• Địa điểm: Tp. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Giới thiệu chromen
• 1.2. Ứng dụng của một số dẫn xuất 2-amino-2-chromen
• 1.3. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 2-amino-2-chromen
• 1.3.1. Khái niệm Phản ứng đa thành phần
• 1.3.2. Một số phương pháp tổng hợp dẫn xuất 2-amino-2-chromen
• 1.4. Khoáng sét
• 1.4.1. Tấm tứ diện
• 1.4.2. Tấm bát diện
• 1.4.3. Lịch sử – Khái niệm
• 1.4.4. Cơ cấu – Phân loại
• 1.4.5. Tính chất vật lý
• 1.4.6. Tính chất hóa học
• 1.4.6.1. Tính trao đổi ion
• 1.4.6.2. Hấp phụ
• 1.4.6.3. Tính trương nở
• 1.4.6.4. Khả năng xúc tác của MMT
• 1.4.6.5. Đặc tính của MMT K−10
• 1.5. Hóa chất và thiết bị
• 1.5.1. Điều chế xúc tác K2CO3 tẩm trên chất rắn mang Montmorillonite K-10
• 1.5.2. Tổng hợp 2-amino-2-chromen
• 1.5.3. Định danh sản phẩm
• 1.6. Kết quả và thảo luận
• 1.6.1. Phạm vi và mục đích nghiên cứu
• 1.6.2. Phản ứng tổng hợp hợp chất 2-amino-2-chromene
• 1.6.2.1. Phương trình phản ứng
• 1.6.2.2. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng
• 1.6.2.2.1. Thời gian phản ứng
• 1.6.2.2.2. Khảo sát khối lượng xúc tác
• 1.6.2.2.3. Khảo sát tỉ lệ chất benzaldehid
• 1.6.2.2.4. Khảo sát tỉ lệ chất β-naphtol
• 1.6.2.2.5. Khảo sát xúc tác khác nhau
• 1.6.3. Tổng hợp dẫn xuất
• 1.6.4. Định danh sản phẩm
• 1.6.4.1. 2-amino-3-cyano-4-phenyl-4H-benzo[e]chromen (4a)
• 1.6.4.2. 2-amino-3-cyano-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4H-benzo[e]chromen
• 1.6.4.3. 2-amino-3-cyano-4-(4-metylphenyl)-4H-benzo[e]chromen
• 1.7. Kết luận và đề xuất
• Tài liệu tham khảo

Tóm tắt

I. Giới thiệu về 2 amino 2 chromen

2-amino-2-chromen là một hợp chất hữu cơ thuộc nhóm benzopyran, có cấu trúc đa vòng với sự kết hợp giữa vòng benzen và vòng pyran. Hợp chất này có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc mới. Các dẫn xuất của 2-amino-2-chromen đã được chứng minh có hoạt tính sinh học đáng kể, bao gồm khả năng kháng khuẩn, chống ung thư và chống viêm. Việc tổng hợp các dẫn xuất này thường gặp khó khăn do yêu cầu về điều kiện phản ứng và chất xúc tác. Do đó, nghiên cứu về phương pháp tổng hợp hiệu quả và thân thiện với môi trường là rất cần thiết.

1.1 Ứng dụng của 2 amino 2 chromen

Các dẫn xuất của 2-amino-2-chromen đã được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi trong y học. Chúng có khả năng hoạt động như chất chống viêm, kháng khuẩn và kháng virus. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất này có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và có tác dụng tích cực trong điều trị các bệnh lý khác nhau. Sự đa dạng trong cấu trúc của các dẫn xuất này cho phép chúng tương tác với nhiều mục tiêu sinh học khác nhau, mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới có hiệu quả cao.

II. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 2 amino 2 chromen

Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 2-amino-2-chromen thường sử dụng phản ứng đa thành phần (MCR) với sự tham gia của các chất như aldehyd, malononitril và α-naphtol. Việc sử dụng xúc tác K2CO3 trên montmorillonite K10 đã cho thấy hiệu quả cao trong việc tăng cường năng suất và chọn lọc của phản ứng. Phương pháp này không chỉ đơn giản mà còn thân thiện với môi trường, giảm thiểu việc sử dụng dung môi độc hại. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng như thời gian, nhiệt độ và tỷ lệ các chất tham gia có thể nâng cao đáng kể hiệu suất tổng hợp.

2.1 Phản ứng đa thành phần

Phản ứng đa thành phần (MCR) là một phương pháp tổng hợp hiệu quả, cho phép kết hợp nhiều thành phần trong một bước phản ứng duy nhất. Điều này không chỉ tiết kiệm thời gian mà còn giảm thiểu việc tạo ra các chất thải không cần thiết. MCR đã trở thành một công cụ quan trọng trong hóa học tổng hợp, đặc biệt là trong việc phát triển các hợp chất sinh học mới. Việc áp dụng MCR trong tổng hợp 2-amino-2-chromen đã cho thấy khả năng tạo ra các sản phẩm với cấu trúc phức tạp một cách nhanh chóng và hiệu quả.

III. Tính chất và khả năng xúc tác của montmorillonite K10

Montmorillonite K10 là một loại khoáng sét có cấu trúc lớp 2:1, được biết đến với khả năng xúc tác cao trong các phản ứng hữu cơ. Với diện tích bề mặt lớn và khả năng trao đổi ion tốt, montmorillonite K10 có thể hoạt động như một chất xúc tác hiệu quả trong các phản ứng tổng hợp 2-amino-2-chromen. Sự kết hợp giữa montmorillonite K10 và K2CO3 đã tạo ra một hệ xúc tác mạnh mẽ, giúp tăng cường hiệu suất phản ứng và giảm thiểu thời gian cần thiết cho quá trình tổng hợp. Điều này không chỉ mang lại lợi ích về mặt kinh tế mà còn góp phần vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp thân thiện với môi trường.

3.1 Tính chất hóa học của montmorillonite K10

Montmorillonite K10 có tính chất hóa học đặc biệt, bao gồm khả năng trao đổi ion và hấp phụ cao. Điều này cho phép nó tương tác tốt với các chất phản ứng trong quá trình tổng hợp. Khả năng xúc tác của montmorillonite K10 được cải thiện nhờ vào cấu trúc lớp của nó, cho phép các ion và phân tử dễ dàng tiếp cận và phản ứng. Sự thay thế đồng hình của các ion trong cấu trúc của montmorillonite K10 cũng tạo ra điện tích âm, giúp tăng cường khả năng xúc tác của nó trong các phản ứng hóa học.

IV. Kết quả và thảo luận

Kết quả nghiên cứu cho thấy việc sử dụng xúc tác K2CO3 trên montmorillonite K10 trong tổng hợp 2-amino-2-chromen mang lại hiệu suất cao và thời gian phản ứng ngắn. Các thí nghiệm đã chỉ ra rằng việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, thời gian và tỷ lệ các chất tham gia có thể nâng cao đáng kể hiệu suất tổng hợp. Hơn nữa, khả năng tái sử dụng của montmorillonite K10 cũng được chứng minh, cho phép giảm thiểu chi phí và tác động đến môi trường. Những kết quả này không chỉ có giá trị trong nghiên cứu lý thuyết mà còn có ứng dụng thực tiễn trong ngành công nghiệp hóa chất.

4.1 Đánh giá hiệu suất tổng hợp

Hiệu suất tổng hợp 2-amino-2-chromen trong các thí nghiệm đã đạt được mức cao, với nhiều dẫn xuất có hoạt tính sinh học đáng kể. Việc sử dụng montmorillonite K10 như một chất xúc tác không chỉ giúp tăng cường hiệu suất mà còn giảm thiểu việc sử dụng các hóa chất độc hại. Kết quả cho thấy rằng phương pháp này có thể được áp dụng rộng rãi trong việc phát triển các hợp chất mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong cơ sở dữ liệu hóa học SciFinder, cấu trúc 2,2-dimethyl-2H-benzopyran hiện diện trong hơn 4.000 hợp chất tự nhiên lẫn tổng hợp, đóng vai trò nền tảng cho nhiều phân tử có hoạt tính sinh học nổi bật như kháng ung thư, chống oxy hóa, kháng khuẩn và kháng virus. Tuy nhiên, các quy trình điều chế truyền thống thường sử dụng lượng lớn dung môi hữu cơ dễ bay hơi, độc hại và dễ cháy nổ, gây áp lực nặng nề lên môi trường cũng như gia tăng chi phí xử lý sau phản ứng. Nhằm giải quyết thách thức này, đề tài tập trung nghiên cứu phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-amino-2-chromen thông qua phản ứng đa thành phần (MCRs) một bình (one-pot) giữa benzaldehyde, malononitrile và $\beta$-naphthol trong điều kiện không dung môi, sử dụng hệ xúc tác thân thiện môi trường $\text{K}_2\text{CO}_3$ tẩm trên khoáng sét Montmorillonite K-10.

Nghiên cứu được triển khai thực nghiệm tại hệ thống phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ của Trường Đại học Sư phạm TP.HCM và Trường Đại học Khoa học Tự nhiên TP.HCM. Mục tiêu cốt lõi là tối ưu hóa hoàn toàn các thông số công nghệ phản ứng bao gồm nhiệt độ, thời gian, khối lượng xúc tác và tỷ lệ mol tác chất ban đầu. Kết quả thực nghiệm đã thiết lập thành công quy trình tổng hợp đạt hiệu suất cực đại 76%, rút ngắn thời gian phản ứng xuống còn 60 phút ở nhiệt độ $120^\circ\text{C}$ mà hoàn toàn không phát sinh chất thải dung môi hữu cơ độc hại. Công trình mở ra hướng tiếp cận kinh tế, an toàn và có khả năng ứng dụng thực tiễn cao trong ngành hóa dược theo đúng định hướng hóa học xanh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng 12 nguyên tắc Hóa học Xanh (Green Chemistry), chú trọng tối đa hóa hiệu quả nguyên tử (Atom Economy) và loại bỏ hoàn toàn việc sử dụng dung môi hữu cơ bay hơi. Bên cạnh đó, lý thuyết phản ứng đa thành phần (Multicomponent Reactions - MCRs) giữ vai trò then chốt trong việc giải thích quá trình ngưng tụ một bình giữa 3 cấu tử: aldehyde thơm, malononitrile và naphthol để tạo thành khung dị vòng ngưng tụ phức tạp mà không cần phân lập các hợp chất trung gian.

Cơ chế xúc tác dị thể được giải thích dựa trên đặc tính cấu trúc tinh thể của khoáng sét Montmorillonite K-10 (MMT K-10) thuộc nhóm smectite. Vật liệu này có cấu trúc lớp 2:1 điển hình gồm một tấm bát diện nhôm nằm xen giữa hai tấm tứ diện silic, sở hữu diện tích bề mặt riêng đạt $213,86\text{ m}^2/\text{g}$, độ acid bề mặt $\text{pH} = 3,43$ và dung lượng trao đổi cation (CEC) đạt $65,2\text{ meq}/100\text{g}$. Khi muối $\text{K}_2\text{CO}_3$ được tẩm lên bề mặt MMT K-10 theo tỷ lệ khối lượng 1:3, vật liệu tạo ra các tâm base Brönsted/Lewis phân tán cao, thúc đẩy phản ứng ngưng tụ Knoevenagel và phản ứng cộng Michael đóng vòng tiếp theo diễn ra thuận lợi.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thực nghiệm được thu thập thông qua chuỗi khảo sát tối ưu hóa đa biến: 5 dải nhiệt độ phản ứng ($100^\circ\text{C} - 140^\circ\text{C}$), 4 mốc thời gian phản ứng (30 - 120 phút), 5 mức khối lượng xúc tác ($0,035\text{g} - 0,20\text{g}$) và 9 tỷ lệ phối trộn mol giữa các tác chất. Mẫu khảo sát dẫn xuất bao gồm 3 aldehyde thơm đặc trưng mang các nhóm thế điện tử khác nhau: benzaldehyde (nhóm thế trung tính), vanillin (nhóm thế đẩy điện tử mạnh $-\text{OH}$, $-\text{OCH}_3$) và 4-methylbenzaldehyde (nhóm thế đẩy điện tử $-\text{CH}_3$). Phương pháp chọn mẫu có chủ đích này cho phép đánh giá toàn diện ảnh hưởng của hiệu ứng điện tử và không gian lên khả năng chuyển hóa của phản ứng.

Phương pháp phân tích cấu trúc sản phẩm sử dụng kỹ thuật đo nhiệt độ nóng chảy trên máy đo điểm chảy chính xác và quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$ và $^{13}\text{C-NMR}$). Việc lựa chọn quang phổ NMR là bắt buộc trong hóa học hữu cơ hiện đại nhằm xác định chính xác từng vị trí tương tác liên kết, độ dịch chuyển hóa học ($\delta$, ppm) và hằng số tương tác spin-spin ($J$, Hz) của các nguyên tử hydro và carbon trong khung dị vòng chromen mà không làm phá hủy mẫu phân tích.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình khảo sát điều kiện phản ứng giữa benzaldehyde ($3\text{ mmol}$), malononitrile ($2\text{ mmol}$) và $\beta$-naphthol ($3\text{ mmol}$) trên $0,05\text{g}$ xúc tác $\text{K}_2\text{CO}_3/\text{MMT K-10}$ ở $120^\circ\text{C}$ trong 60 phút đã xác lập hiệu suất cao nhất đạt 76% (khối lượng sản phẩm thu được đạt $0,455\text{g}$). Khi khảo sát ảnh hưởng của hệ xúc tác, phản ứng không có xúc tác hoặc chỉ sử dụng MMT K-10 đơn thuần đều cho hiệu suất 0%. Khi dùng $\text{K}_2\text{CO}_3$ đơn chất, hiệu suất chỉ đạt 58%, nhưng khi kết hợp $\text{K}_2\text{CO}_3$ tẩm trên MMT K-10, hiệu suất tăng vọt thêm 18%, đạt mức 76%.

Nghiên cứu đã tổng hợp thành công 3 dẫn xuất 2-amino-2-chromen dạng tinh thể trắng với hiệu suất và độ tinh khiết cao:

• Dẫn xuất 4a (2-amino-3-cyano-4-phenyl-4H-benzo[f]chromen): hiệu suất đạt 76%, nhiệt độ nóng chảy $278-280^\circ\text{C}$.
• Dẫn xuất 4b (2-amino-3-cyano-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4H-benzo[f]chromen): hiệu suất đạt 63%, nhiệt độ nóng chảy $158-160^\circ\text{C}$.
• Dẫn xuất 4c (2-amino-3-cyano-4-(4-methylphenyl)-4H-benzo[f]chromen): hiệu suất đạt 75%, nhiệt độ nóng chảy $273-276^\circ\text{C}$.

Phổ $^1\text{H-NMR}$ và $^{13}\text{C-NMR}$ chứng minh sự tạo thành khung dị vòng mong muốn. Cụ thể trên phổ của hợp chất 4a, tín hiệu singlet đặc trưng của proton C4-H xuất hiện tại $\delta = 5,30\text{ ppm}$, tín hiệu nhóm $-\text{NH}_2$ xuất hiện dạng singlet với 2 proton tại $\delta = 6,95\text{ ppm}$, và tín hiệu carbon $\text{C}-2$ liên kết trực tiếp với dị tố oxy và nhóm amino dịch chuyển về vùng trường thấp $\delta = 158,98\text{ ppm}$.

Thảo luận kết quả

Khả năng xúc tác vượt bậc của hệ $\text{K}_2\text{CO}_3/\text{MMT K-10}$ bắt nguồn từ diện tích bề mặt riêng lớn ($213,86\text{ m}^2/\text{g}$) của khoáng sét, giúp phân tán đều các vi tinh thể muối kiềm, ngăn ngừa hiện tượng vón cục trong môi trường không dung môi và tạo ra mật độ tâm phản ứng cao tiếp xúc trực tiếp với tác chất nóng chảy. Khi nhiệt độ vượt quá $120^\circ\text{C}$ (ở mức $130^\circ\text{C}$ và $140^\circ\text{C}$), hiệu suất giảm mạnh từ 62% xuống lần lượt 51% và 41% do xảy ra quá trình phân hủy nhiệt của hợp chất trung gian và sự dịch chuyển cân bằng nhiệt động theo chiều nghịch.

Sự biến thiên của các thông số kỹ thuật được minh họa rõ nét qua đồ thị động học dạng parabol đối xứng, phản ánh mối quan hệ phi tuyến tính giữa hiệu suất tổng hợp với nhiệt độ, thời gian và lượng xúc tác. So với các công trình sử dụng oxit nano magie trong methanol (đòi hỏi dung môi hữu cơ) hay xúc tác chất lỏng ion $[\text{bmim}]\text{OH}$ đắt tiền, phương pháp xúc tác khoáng sét rắn tẩm kiềm này sở hữu ưu thế vượt trội: thao tác xử lý sau phản ứng vô cùng tinh gọn bằng cách hòa tan sản phẩm trong acetone nóng, lọc tách thu hồi xúc tác rắn và kết tinh tinh thể tinh khiết ở nhiệt độ phòng.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các phát hiện thực nghiệm, nghiên cứu đề xuất 4 giải pháp trọng tâm nhằm nâng cao khả năng ứng dụng thực tiễn của quy trình:

• Tái sinh và đánh giá chu kỳ sống của xúc tác: Tiến hành rửa sạch pha rắn $\text{K}_2\text{CO}_3/\text{MMT K-10}$ bằng ethanol, sấy khô ở $110^\circ\text{C}$ trong 2 giờ và tái sử dụng liên tục qua 5 đến 7 chu kỳ phản ứng; đặt mục tiêu duy trì hiệu suất chuyển hóa trên 68% (độ suy giảm hoạt tính dưới 10%), do nhóm nghiên cứu vật liệu xúc tác thực hiện trong 6 tháng tới.
• Tích hợp kỹ thuật hỗ trợ năng lượng tiên tiến: Áp dụng nguồn vi sóng (Microwave-assisted) hoặc chiếu xạ siêu âm (Ultrasound irradiation) vào hệ phản ứng không dung môi nhằm giảm thời gian tổng hợp từ 60 phút xuống dưới 15 phút, đồng thời hướng tới target hiệu suất đạt trên 85%, giao cho phòng thí nghiệm tổng hợp hữu cơ triển khai trong quý 3.
• Mở rộng sàng lọc hoạt tính dược lý chuyên sâu: Triển khai các thử nghiệm sinh học in-vitro đánh giá khả năng ức chế tế bào ung thư vú và kiểm tra khả năng kích hoạt caspase của các dẫn xuất 4a, 4b, 4c để xác định chỉ số $\text{IC}_{50}$ dưới ngưỡng $10\ \mu\text{M}$, do Viện Hóa sinh và Dược liệu phối hợp thực hiện trong 12 tháng.
• Chuẩn hóa quy trình mở rộng quy mô (Scale-up): Thiết kế mô hình phản ứng quy mô pilot từ $10\text{g}$ lên $1\text{ kg}$ sản phẩm, tối ưu hóa hệ thống sấy trộn cơ học không dung môi nhằm tiết kiệm ít nhất 40% chi phí vận hành và nâng hiệu quả nguyên tử lên trên 92%, do các doanh nghiệp sản xuất hóa dược đảm nhiệm trong năm tiếp theo.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình này cung cấp nguồn tư liệu học thuật và kỹ thuật thực nghiệm có giá trị cao cho 4 nhóm đối tượng cụ thể:

• Giảng viên và nhà nghiên cứu chuyên ngành Hóa hữu cơ - Hóa dược: Dùng làm tài liệu tham khảo chuyên sâu về cơ chế phản ứng ngưng tụ đa thành phần một bình và phương pháp phân tích, quy kết chi tiết dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ của dị vòng chromen.
• Học viên cao học và sinh viên ngành Hóa học, Công nghệ Hóa học: Tiếp cận quy trình thực nghiệm chuẩn mực về biến tính chất mang khoáng sét tự nhiên, phương pháp bố trí thí nghiệm tối ưu hóa điều kiện phản ứng không dung môi và kỹ năng cô lập, kết tinh chất rắn hữu cơ.
• Kỹ sư R&D tại các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm và hóa chất tinh khiết: Khai thác công nghệ tổng hợp xanh không phát thải dung môi để thiết kế các quy trình điều chế chất trung gian kháng u, kháng khuẩn với chi phí nguyên liệu thấp và hiệu suất chuyển hóa cao.
• Chuyên gia phát triển công nghệ Hóa học Xanh và Môi trường: Tham khảo mô hình điển hình về việc thay thế xúc tác lỏng ăn mòn và dung môi bay hơi độc hại bằng vật liệu sét khoáng Montmorillonite thân thiện với hệ sinh thái tự nhiên.

Câu hỏi thường gặp

Khoáng sét Montmorillonite K-10 đóng vai trò gì trong hệ xúc tác?
MMT K-10 đóng vai trò là chất mang rắn xốp có diện tích bề mặt riêng lớn ($213,86\text{ m}^2/\text{g}$) và cấu trúc lớp 2:1. Khi tẩm $\text{K}_2\text{CO}_3$ lên MMT K-10 theo tỷ lệ 1:3, vật liệu giúp phân tán tối đa các tâm base, tăng cường diện tích tiếp xúc với tác chất trong trạng thái nóng chảy, giúp nâng hiệu suất phản ứng từ 0% lên 76%.

Tại sao phản ứng tổng hợp chromen lại cần thực hiện trong điều kiện không dung môi?
Điều kiện không dung môi triệt tiêu hoàn toàn sự phụ thuộc vào các dung môi hữu cơ độc hại, dễ cháy nổ và bay hơi. Phương pháp này rút ngắn thời gian phản ứng xuống còn 60 phút ở $120^\circ\text{C}$, đơn giản hóa công đoạn chiết tách chỉ bằng việc hòa tan - kết tinh sản phẩm và giảm thiểu tối đa phát thải ô nhiễm ra môi trường.

Làm thế nào để xác định chính xác cấu trúc của các dẫn xuất 2-amino-2-chromen?
Cấu trúc phân tử được khẳng định thông qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ và nhiệt độ nóng chảy. Ví dụ ở hợp chất 4a, mũi singlet đặc trưng của proton C4-H xuất hiện tại $\delta = 5,30\text{ ppm}$, tín hiệu nhóm $-\text{NH}_2$ tại $\delta = 6,95\text{ ppm}$ và điểm nóng chảy đo được chính xác ở $278-280^\circ\text{C}$.

Những yếu tố thực nghiệm nào ảnh hưởng lớn nhất đến hiệu suất của phản ứng?
Bốn thông số then chốt gồm: nhiệt độ ($120^\circ\text{C}$ cho hiệu suất tối đa 62%), thời gian (60 phút đạt 62%), lượng xúc tác ($0,05\text{g}$ đạt 61%) và tỷ lệ mol tác chất (3:2:3 đạt 76%). Nếu nhiệt độ vượt quá $120^\circ\text{C}$ hoặc thời gian kéo dài trên 90 phút, hiệu suất sẽ suy giảm do sản phẩm bị phân hủy nhiệt.

Dẫn xuất 2-amino-2-chromen có tiềm năng ứng dụng thực tế nào trong y dược?
Cấu trúc 2-amino-2-chromen hiện diện trong hơn 4.000 hợp chất có hoạt tính sinh học. Trong y dược thực tế, các dẫn xuất này được ứng dụng làm tác nhân kháng u, kích hoạt caspase tiêu diệt tế bào ung thư vú, kháng khuẩn, chống virus, chống co thắt và bảo vệ tế bào gan.

Kết luận

• Xây dựng thành công quy trình xanh tổng hợp dẫn xuất 2-amino-2-chromen thông qua phản ứng đa thành phần 3 cấu tử trong điều kiện hoàn toàn không dung môi.
• Chế tạo và ứng dụng hiệu quả hệ xúc tác dị thể rắn $\text{K}_2\text{CO}_3/\text{MMT K-10}$ (tỷ lệ 1:3 w/w) với diện tích bề mặt tiếp xúc cao, thân thiện môi trường và dễ dàng thu hồi.
• Xác lập bộ thông số công nghệ tối ưu: nhiệt độ $120^\circ\text{C}$, thời gian 60 phút, lượng xúc tác $0,05\text{g}$ và tỷ lệ mol tác chất 3:2:3.
• Tổng hợp và chứng minh cấu trúc thành công 3 dẫn xuất 4a, 4b, 4c với hiệu suất chuyển hóa cao từ 63% đến 76%.
• Đóng góp quan trọng vào sự phát triển của Hóa học Xanh thông qua việc giảm thiểu chi phí dung môi, tiết kiệm năng lượng và hạn chế tối đa phát thải hóa chất độc hại.

Kế hoạch tiếp theo cần tập trung khảo sát khả năng tái sử dụng xúc tác qua 5 chu kỳ và thử nghiệm hoạt tính sinh học in-vitro trong vòng 6-12 tháng tới. Các viện nghiên cứu, doanh nghiệp dược phẩm và nhà khoa học quan tâm có thể khai thác trực tiếp quy trình này để phát triển các khung phân tử hoạt tính mới phục vụ ngành y dược.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1. Tổng quan Luan van 1.1 Giới thiệu chromen[2] Benzopyran là một hợp chất hữu cơ đa vòng là kết quả từ sự hợp nhất của một vòng benzen vào một cái vòng pyran dị vòng. Theo danh pháp IUPAC nó được gọi là chromene. Có hai chất đồng phân của benzopyran mà thay đổi tùy theo sự định hướng của sự hợp nhất của hai vòng so với oxy, dẫn đến 1-benzopyran (chromene) và 2-benzopyran (isochromene)-số biểu thị nơi các nguyên tử oxy được đặt theo tiêu chuẩn như danh pháp naphthalen.

Cấu trúc isome của chromen. O O 2H-chromene (2H-1-benzopyran) 4H-chromene (4H-1-benzopyran) Cấu trúc isome của isochromen.1: cấu trúc đồng phân của benzopyran 1.2 Ứng dụng của một số dẫn xuất 2-amino-2-chromen[1] Từ nhiều năm các nhà nghiên cứu đã được làm việc trên các gốc như chromene, coumarin, quinolines cũng như dihydropyridin và dihydropyrimidine. Thu được một số kết quả trong Anti-TB, chống tiểu đường, chống ung thư , chống HIV và đa kháng hoàn hoạt động. Chromene và các dẫn xuất của chúng được biết đến một cách tự nhiên xảy ra các hợp chất dị vòng chứa oxy thực hiện chức năng sinh học quan trọng trong thiên nhiên.

Một số dẫn xuất chromene trong tự nhiên và tổng hợp có các hoạt động sinh học quan trọng như kháng u, chống độc cho gan, chất chống oxy hóa, chống viêm, chống co thắt, hoạt động estrogen và kháng khuẩn. Những ứng dụng đã kích thích sự tìm kiếm liên Luan van tục cho quá trình tổng hợp các hợp chất mới trong lĩnh vực này và dẫn đầu đã đến sự xuất hiện của một số loại thuốc trên thị trường. 2-amin-chromene đại diện cho một phần quan trọng của các hợp chất là thành phần chính của nhiều sản phẩm xảy ra tự nhiên và được sử dụng rộng rãi như mỹ phẩm, bột màu, hóa chất nông nghiệp có khả năng phân hủy sinh học. Hợp nhất chromene có hoạt tính sinh học với khả năng hoạt động nhiều như: kháng khuẩn, kháng virus, Đột biến, chống tăng sinh, pheromone giới tính, kháng u,và hoạt động của hệ thần kinh trung ương.

Một số dẫn xuất có ứng dụng trong y học như: O N O Br CN CN N O NH2 N O NH2 2-amino-4-(3-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)-3- 2-amin-cyano-7-(dimetylamino)-4-(5- cyano-7-(dimetylamino)-4H-chromene (A) methyl-3-pyridyl)-4H-chromene (B) Dẫn xuất (A), (B) có khả năng kích hoạt caspase trong các tế bào ung thư vú. CN N O NH2 2-amino-4-aryl-3-cyano-7-(dimetylamino)-4H-chromenes đánh giá cao hoạt động trong sự phát triển ức chế MTT.2 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 2-amino-2-chromen 1.1 Khái niệm Phản ứng đa thành phần[3] Một phản ứng đa thành phần (multi–component reaction, MCR) là một quá trình mà trong đó ba hoặc nhiều thành phần dễ dàng phản ứng với nhau trong một bình phản ứng Luan van duy nhất để tạo ra một sản phẩm cuối cùng hiển thị đặc điểm của tất cả các nguyên liệu đầu vào và do đó tạo khả năng lớn hơn cho sự đa dạng phân tử mỗi bước với tối thiểu tổng thời gian và công sức. Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dễ dàng thu được sản phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối.2 Một số phương pháp tổng hợp dẫn xuất 2-amino-2-chromen • Tổng hợp 2-amino-2-chromen trong metanol và nước sử dụng xúc tác MgO[4] Tổng hợp 2-amino-2-chromen với sự tham gia của aldehid, malononitril, α-napthol sử dụng nano oxit magie như một xúc tác không đồng nhất ở đun hồi lưu khoảng 1 giờ, sau khi phản ứng hoàn thành lọc bỏ MgO bằng metanol, sản phẩm thu được đã được kết tinh lại trong metanol.

OH CN MgO O NH2 RCHO CN CN R Hình 1.2: Phương trình tổng hợp dẫn xuất 2-amino-2-chromen Bảng 1.1: Kết quả tổng hợp STT R Hiệu suât (%) Metanol Nước 1 C6H5 96 86 2 4-NO 2 C 6 H 4 97 93 3 4-OCH 3 C 6 H 4 95 85 4 3-NO 2 C 6 H 5 96 92 5 4-ClC 6 H 4 89 86 6 2-Furyl 87 84 Luan van • Tổng hợp 2-amino-2-chromen trong môi trường nước sử dụng [bmim]OH làm xúc tác[5] Hỗn hợp của aldehid (5mmol), malononitril (5mmol), phenol (5mmol) và [bmim]OH (5mmol) trong H 2 O (2ml) được hồi lưu trong thời gian nhất định, sản phẩm phản ứng lọc và rửa sạch bằng nước, được kết tinh từ DMF-H 2 O OH O NH2 CN CN [bmim]OH Ar H2O, ref lux ArCHO OH Ar CN CN O NH2 Hình 1.3: Phương trình tổng hợp dẫn xuất 2-amino-2-chromen Bảng 1.2: Kết quả tổng hợp STT Ar RC 6 H 5 OH Thời gian (phút) Hiệu suất (%) 1 C6H5 β-Naphthol 60 90 2 2-ClC 6 H 5 β-Naphthol 20 94 3 3-NO 2 C 6 H 5 α-Naphthol 5 93 4 4-NO 2 C 6 H 5 β-Naphthol 4 97 5 2-Furyl β-Naphthol 20 88 • Tổng hợp 2-amino-2-chromen trong không dung môi sử dụng Na 2 CO 3 làm xúc tác [6] Hỗn hợp aldehid ,malononitril, naphtol (mỗi 1mmol), natri cacbonat (0,1mmol) pha trộn với nhau sử dụng cối và chày. Hỗn hợp được nung trong lò sấy ở 125oC, sau dó làm mát và rửa sạch bằng nước nóng, sản phẩm có thể kết tinh lại bằng etanol nóng. Luan van Cl O OH CN CN CN O NH2 Cl Hình 1.4: Phương trình tổng hợp dẫn xuất 2-amino-2-chromen Bảng 1.3: kết quả tổng hợp STT Ar Thời gian (phút) Hiệu suất (%) 1 C6H5 40 100 2 p–ClC 6 H 4 60 100 3 p–NO 2 C 6 H 4 120 90 4 p–OMeC 6 H 4 120 88 5 p–BrC 6 H 4 30 99 6 o–ClC 6 H 4 40 94 Ngoài ra còn có một số bài báo nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất 2-amino-2-chromen sử dụng các xúc tác biến đổi như cetyltrimethylammoni clorua, cetyltrimethylamoni bromide dưới chiếu xạ siêu âm, KFS, KF/Al 2 O 3 , I 2 /K 2 CO 3 …tuy nhiên có một vài xúc tác chỉ phù hợp với phản ứng của aldehid thơm, malononitril với α-naphtol hoạt động mạnh còn không thích hợp cho β-naphtol kém hoạt động hơn, trong khi đó một số khác phản ứng lâu hơn, quy trình xử lý khó khăn vì vậy chúng tôi nghiên cứu khả năng sử dụng xúc tác xanh cho phản ứng đa thành phần này.3 Khoáng sét[7] Các khoáng vật sét là những vật chất kết tinh rất nhỏ bền vững, được tạo ra chủ yếu từ quá trình phong hóa hóa học các khoáng vật tạo đá có trước xác định. Về mặt hóa học, chúng là các aluminosilicat ngậm nước kết hợp với các ion kim loại khác.

Tất cả các khoáng vật sét là các tinh thể cỡ hạt keo, rất nhỏ (đường kính nhỏ hơn 1µm) và chỉ được nhìn thấy dưới kính hiển vi điện tử.1 Cơ cấu[8a],[8b] Khoáng sét là philosilicat tạo thành từ sự ghép tấm tứ diện (tetrahedral, T) với tấm bát diện (octahedral, O) theo một tỷ lệ nhất định.1 Tấm tứ diện Mỗi tứ diện chứa một cation T liên kết với bốn nguyên tử oxigen, và liên kết với các tứ diện kế cận bằng ba oxigen đáy (O b , the basal oxigen atom) tạo thành một mô hình mạng lưới vòng sáu cạnh hai chiều vô tận. Cation tứ diện thường là Si4+, Al3+ và Fe3+.5: Tấm tứ diện của lớp khoáng sét (a) : Tứ diện [TO 4 ]; (b) : Tấm tứ diện (T) O a và O b lần lượt là oxigen đỉnh và oxigen đáy 1.2 Tấm bát diện Mỗi bát diện chứa một cation T liên kết với sáu nhóm hidroxil. Trong tấm bát diện, sự liên kết giữa mỗi bát diện O và các bát diện kế cận là bởi các cạnh trải rộng theo hai chiều trong mặt phẳng. Cation bát diện thường là Al3+, Fe3+, Mg2+ và Fe2+.

Ngoài ra còn có một số ion khác như Li+, Mn2+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, V3+, Cr3+ và Ti4+. Nguyên tử oxigen tự do ở mỗi tứ diện (O a , the tetrahedral apical oxigen atom) trong tấm tứ diện cùng hướng về một phía so với tấm và liên kết với các tấm bát diện tạo thành mặt phẳng chứa O oct (O oct = OH, F, Cl, O). O oct là anion của tấm bát diện, nằm ở trung tâm của vòng sáu tứ diện và không liên kết với tấm tứ diện, nguyên tử oxigen này liên kết với nguyên tử hidrogen tạo thành nhóm –OH trong cơ cấu của đất sét. Bát diện có hai dạng hình học khác nhau phụ thuộc vào vị trí nhóm –OH : định hướng cis (2 O oct nằm cùng phía) và trans (2 nhóm O oct nằm khác phía).

Luan van Hình 1.6: Tấm bát diện của một lớp khoáng sét (a): sự định hướng O oct (OH, F, Cl) trong cis-bát diện và trans-bát diện (b): Vị trí tâm cis và tâm trans trong tấm bát diện O a và O b lần lượt là oxigen đỉnh và oxigen đáy 1.2 Phân loại[8b] Sự sắp xếp giữa tấm tứ diện và tấm bát diện thông qua các nguyên tử oxigen một cách liên tục tạo nên mạng tinh thể của khoáng sét. Có 2 kiểu sắp xếp chính: 1.1 Lớp 1:1 Cơ cấu của lớp 1:1 là sự sắp xếp trật tự tuần hoàn của một tấm bát diện và một tấm tứ diện (TO). Trong cơ cấu của lớp 1:1, mỗi ô mạng bao gồm 6 bát diện (4 bát diện định hướng cis và 2 bát diện định hướng trans) và 4 tứ diện.7: Cơ cấu lớp 1:1 O: Cation bát diện; T: Cation tứ diện; O a : oxigen tại đỉnh tứ diện Ob : oxigen tại đáy tứ diện; O oct : tâm anion bát diện 1.2 Lớp 2:1 Cơ cấu của lớp 2:1 bao gồm một tấm bát diện nằm giữa hai tấm tứ diện, mỗi ô mạng bao gồm 6 bát diện và 8 tứ diện, 2/ 3 nhóm hidroxil của tấm bát diện được thay thế bởi các oxigen đỉnh của tấm tứ diện. Luan van Hình 1.8: Cơ cấu lớp 2:1 O: Cation bát diện; T: Cation tứ diện; O a : oxigen tại đỉnh tứ diện Ob : oxigen tại đáy tứ diện; O oct : tâm anion bát diện 1.1 Lịch sử – Khái niệm[9] Montmorillonite (MMT) là một khoáng sét phillosilicat rất mềm, là thành phần chính của bentonit (khoảng 80–90 % theo khối lượng) – sản phẩm phong hóa tro núi lửa.

MMT được phát hiện vào năm 1847 tại Montmorillon trong tỉnh Vienne của Pháp, sau đó được tìm thấy ở nhiều nơi khác trên thế giới và được biết đến với các tên gọi khác nhau.2 Cơ cấu – Phân loại[10] MMT thuộc nhóm smectite, có cơ cấu lớp 2:1 bao gồm hai tấm tứ diện và một tấm bát diện, mỗi lớp có độ dày khoảng 1 nm và có thể mở rộng theo hai hướng khác nhau đến vài trăm nm. Cơ cấu của MMT được minh họa như sau: Luan van Hình 1.9: Mô hình cơ cấu không gian của MMT.1 Tính chất vật lý[11] MMT là dạng đơn khoáng, gần giống sáp nến, màu trắng, xám, vàng nhạt, nâu, nâu đỏ, có thể màu xám xanh hoặc xanh lục…khi sờ cảm thấy nhờn và trơn. Tỷ trọng MMT trong khoảng 2.6, độ cứng Mohs tương đối khoảng 1.