ĐẶT VẤN ĐỀ Giảm tiểu cầu miễn dịch (GTCMD) là một bệnh lí mắc phải, làm giảm tiểu cầu (TC) lưu hành trong máu ngoại vi do sự phá hủy sớm bởi tự kháng thể, đây là một trong những rối loạn tự miễn thường gặp nhất. Theo Nhóm hành động Quốc tế về bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch (International Working Group - IWG), GTCMD được định nghĩa là khi số lượng TC dưới 100 G/L (Giga/Lít) và không có bất cứ nguyên nhân khác gây giảm TC [58], [55]. Bệnh do tự kháng thể gắn với kháng nguyên màng TC, làm TC bị tăng bắt giữ thực bào bởi đại thực bào đơn nhân ở lách, từ đó gây giảm TC ở máu ngoại biên và xuất hiện tình trạng xuất huyết. GTCMD bao gồm GTCMD nguyên phát (thường gọi là GTCMD) khi không có bất cứ bằng chứng hoặc yếu tố đặc hiệu nào khác, ngược lại GTCMD thứ phát thì liên quan đến nguyên nhân nền [58].
Trong GTCMD nguyên phát, người ta thấy rằng tế bào lympho B của bệnh nhân (BN) sản xuất ra kháng thể chống lại glycoprotein trên màng TC, kết quả dẫn đến sự phá hủy TC qua trung gian kháng thể [23]. Như chúng ta đã biết, GTCMD là một bệnh gây ra do tự kháng thể. Khi đã loại trừ hết những nguyên nhân giảm TC khác bao gồm bệnh tự miễn khác chúng ta mới chẩn đoán bệnh là GTCMD nguyên phát. Vậy thực sự GCTMD có liên quan đến bệnh tự miễn khác, hay với các xét nghiệm (XN) tầm soát bệnh tự miễn.
Những bệnh nhân nghi ngờ GTCMD lúc chẩn đoán được thực hiện các XN liên quan miễn dịch dựa theo đặc điểm lâm sàng gợi ý. Trong các XN được thực hiện, tỉ lệ BN có kết quả kháng thể kháng nhân - Antinuclear Antibodies (ANA) dương tính là cao nhất, lên đến 33% ở người lớn qua các nghiên cứu [55]. Những BN này mặc dù ANA dương tính nhưng không đủ tiêu chuẩn để chẩn đoán GTCMD thứ phát do không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán Lupus ban đỏ hệ thống (LPBĐHT). Hiệu quả việc thực hiện XN ANA thường quy trong tìm nguyên nhân giảm TC vẫn còn đang tranh cãi ở nhóm người lớn và trẻ em theo hướng dẫn của IWG năm 2011 về GTCMD [51].
Hướng dẫn năm 2019 của IWG tuy không đưa ANA vào XN cơ bản. 2 để đánh giá GTCMD nhưng vẫn được xem như là một XN nên làm vì mang lại lợi ích trên BN. Về vai trò của ANA trong nhóm bệnh GTCMD vẫn đang được tìm hiểu thông qua các kết quả nghiên cứu. BN hiện diện ANA dương tính đã được báo cáo có đáp ứng không hoàn toàn với điều trị.
Một nghiên cứu được tiến hành bởi Abbasi và cộng sự từ năm 2004 đến năm 2006 đã cho thấy BN GTCMD người lớn có kết quả ANA dương tính có đáp ứng kém với điều trị với steroid, những BN này nên được theo dõi sát hơn [12]. Bên cạnh đó, Khellaf đã đề xuất sử dụng hydroxychloroquine như là thuốc điều trị bước hai ở BN GTCMD có ANA dương tính. Đề xuất này dựa trên kết quả 50% BN GTCMD ANA dương tính đã dung nạp và đáp ứng tốt với thuốc [40]. Hơn nữa, Hazzan và cộng sự cũng đã nghiên cứu nguy cơ tiến triển thành LPBĐHT ở BN GTCMD và phát hiện rằng tất cả BN phát triển thành LPBĐHT đều là phụ nữ và có ANA dương tính [33].
Một số báo cáo khác cũng đã cho thấy GTCMD hiện diện ANA có TC lúc nhập viện thấp hơn, đáp ứng điều trị kém với corticoid và các thuốc hàng hai như Rituximab và Eltrombopag. ANA còn là yếu tố liên quan đến tỉ lệ bệnh mạn tính và tăng nguy cơ biểu hiện bệnh lí tự miễn [44], [37], [18], [13], [67]. Chúng tôi chưa ghi nhận được những nghiên cứu tìm kiếm mối liên quan của XN ANA ảnh hưởng đến đặc điểm lâm sàng, tiên lượng và đáp ứng điều trị của BN GTCMD ở dân số Việt Nam. Do đó chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học, đáp ứng điều trị ở bệnh nhân giảm tiểu cầu miễn dịch người lớn có xét nghiệm ANA tại bệnh viện Chợ Rẫy” để trả lời cho câu hỏi ảnh hưởng của XN ANA như thế nào đến BN GTCMD người lớn mới chẩn đoán ở Việt Nam.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi sẽ thống kê và phân tính những BN GTCMD người lớn mới chẩn đoán, tập trung vào phân tích dựa trên kết quả ANA và các ảnh hưởng của nó đến lâm sàng, điều trị và theo dõi đáp ứng điều trị của bệnh. 3 MỤC TIÊU TỔNG QUÁT: Đánh giá đặc điểm lâm sàng, sinh học và đáp ứng điều trị ở hai nhóm bệnh nhân giảm tiểu cầu miễn dịch người lớn có xét nghiệm ANA dương tính và âm tính. MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT: 1. Mô tả đặc điểm sinh học, lâm sàng, xét nghiệm miễn dịch ở nhóm bệnh nhân GTCMD mới chẩn đoán có xét nghiệm ANA.
Khảo sát sự khác biệt về đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm ở hai nhóm bệnh nhân GTCMD mới chẩn đoán có ANA dương và ANA âm. Khảo sát sự khác biệt về đáp ứng điều trị ở hai nhóm bệnh nhân GTCMD mới chẩn đoán có ANA dương và ANA âm. 4 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Lịch sử Ban xuất huyết “purpura” được mô tả lần đầu tiên vào thời cổ đại, sau đó được định nghĩa thành những hội chứng lâm sàng vào thế kỉ 16, 17 và 18.
Với những tiến bộ về khoa học vi thể ở thế kỷ 19 người ta biết được giảm TC trong bệnh cảnh GTCMD. Nửa cuối của thế kỷ 20 tập trung nghiên cứu cơ chế miễn dịch của bệnh, phát triển các cận lâm sàng chẩn đoán, ứng dụng các phương pháp điều trị mới [26], [56]. Từ thế kỷ 17, 18, người ta đã quan sát được tế bào nhỏ trong máu, liên quan đến quá trình ngưng tụ fibrin nhưng mãi đến năm 1883, Guilio Bizzozero mới mô tả đầy đủ cấu trúc, vai trò của TC. Năm 1889, Geogres Hayem lần đầu tiên đếm được số lượng TC trong máu bệnh nhân và năm 1890, Howell mô tả mẫu TC.
Minot và Boston mô tả chi tiết bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn năm 1916. Năm 1949, Evans và Duane phát hiện tính miễn dịch khi có thiếu máu và giảm TC. Từ năm 1950 có nhiều chứng cớ về lâm sàng ủng hộ cơ chế miễn dịch của bệnh [56]. Năm 1951, Harringtin tự truyền huyết tương của những bệnh nhân GTCMD cho mình và cho những người tự nguyện thấy xuất hiện giảm TC thoáng qua minh chứng cho cơ chế bệnh sinh tự miễn của GTCMD.
Hai năm sau, giả thiết này được khẳng định hơn với nghiên cứu của Stefanini [23]. Năm 1972, Mc Millan và cộng sự đã phát hiện Lymphocyte từ lách bệnh nhân sản xuất ra tự kháng thể chống lại TC, vị trí là Fab và có kết định bổ thể. Từ năm 1976, những tiến bộ về XN chứng minh có sự tăng IgG liên quan với TC ở hầu hết BN. Năm 1982, Van Leeuven cung cấp những bằng chứng đầu tiên về tự kháng thể trong GTCMD mạn tính.
Về điều trị, năm 1916 ở Prague ca cắt lách đầu tiên có kết quả nâng TC lên 500 G/L sau cắt lách, lúc đó cắt lách trở thành điều trị chính. Những năm 1951 người ta. 5 thấy được tác dụng nâng TC của corticoid, adrenocorticotropic hormon và các thuốc ức chế miễn dịch khác. Năm 1980, điều trị GTCMD có những tiến bộ vượt bậc.
Năm 1981, Imbach và cộng sự đã sử dụng immunoglobulin để điều trị GTCMD. Sau đó việc sử dụng anti-D cũng được ứng dụng từ những năm 1984. Đặc điểm của tiểu cầu TC là một mảnh tế bào không có nhân được tạo ra từ mẫu TC trưởng thành trong tủy xương, nó được mô tả đầu tiên vào những năm 1800 bởi Bizzozero. TC có hình dạng giống hình đĩa, đường kính khoảng 2 – 4 µm, dày khoảng 0,5 – 1µm [65].
Màng của TC là màng phospholidpid kép có chứa rất nhiều thụ thể bề mặt. Bên trong bào tương có các hạt chứa chất liên quan đến quá trình ngưng tập TC và đông cầm máu [1]. TC đóng góp vai trò quan trọng trong quá trình bao gồm đông cầm máu (tạo cục máu đông, co cục máu đông, co mạch), sửa chữa thành mạch, miễn dịch và quá trình viêm. Trong số các chức năng của TC thì chức năng chủ yếu nhất là liên quan đến quá trình đông cầm máu.
Sự hình thành và phát triển của tiểu cầu 1. Khái quát về tủy tạo máu Mỗi ngày, tủy xương sản xuất khoảng 6 tỷ tế bào máu (gồm 2,5 tỷ hồng cầu; 2,5 tỷ TC và 1 tỷ bạch cầu hạt) cho mỗi kiligram cân nặng cơ thể. Tốc độ tạo máu thay đổi tùy thuộc nhu cầu của cơ thể, có thể rất thấp hoặc tăng cao nhiều lần so với bình thường [1]. - Tế bào gốc vạn năng (pluripotential stem cell): Đây là tế bào mẹ của tất cả các dòng tế bào máu trong cơ thể.
Tế bào gốc vạn năng sinh ra các tế bào gốc khác theo nhu cầu của cơ thể. Tế bào này vừa có khả năng tự tái sinh để duy trì nguồn tế bào đầu dòng, vừa có khả năng biệt hóa thành bất kỳ một dòng tế bào gốc đa năng định hướng dòng nào. - Các tế bào gốc đa năng định hướng sinh tủy (multipotential steam cells): Là tế bào gốc sớm nhất có thể phát hiện trên nuôi cấy tế bào tủy xương. Trên đĩa nuôi cấy tạo cụm, các tế bào gốc này sẽ phát triển tạo thành cụm hỗn hợp và từ đó các.
6 cụm tế bào của từng dòng sẽ được hình thành. Các tế bào này vẫn còn khả năng tự tái sinh để duy trì nguồn tế bào gốc đa năng, nhưng không thể quay trở lại thành tế bào gốc vạn năng được. - Quá trình sinh tiểu cầu [45]: Nguyên mẫu tiểu cầu → Mẫu tiểu cầu ưa kiềm → Mẫu tiểu cầu hạt → Mẫu tiểu cầu sinh tiểu cầu → Tiểu cầu. - Sự tạo TC được điều hòa bởi chất thrombopoietin (TPO), có nguồn gốc từ gan, thận.
TPO có tác dụng [34]: o Tăng số lượng mẫu TC được hình thành từ những tế bào tiền thân. o Tăng tốc độ trưởng thành của bào tương và tăng tốc độ giải phóng TC. - Bình thường số lượng TC được sản xuất và bị phá hủy là tương đương nhau, khoảng 30 G/L – 40 G/L được thay đổi mỗi ngày. Khi cần, sản xuất TC có thể tăng lên gấp 8 lần mỗi ngày.
Một mẫu TC có thể tạo ra 1000 – 4000 TC [16]. - Khác với các dòng tế bào khác, mẫu TC có quá trình phân chia nội bào nên khi mẫu TC càng trưởng thành càng có kích thước lớn, đường kính đạt tới hàng trăm µm. Khi tạo TC: Nhân trở nên già, đông đặc lại và phồng lên.