Luận án tiến sĩ nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và nồng độ một số cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu ts

Luận án tiến sĩ phân tích nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và nồng độ một số cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực, xây dựng cơ sở lý luận, kiểm chứng thực nghiệm, đóng

• Tác giả: Ngô Thúy Hà
• Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng
• Trường học: Đại học Thái Nguyên
• Chuyên ngành: Nội Tiêu hóa
• Đề tài: Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Nồng Độ Một Số Cytokin Ở Bệnh Nhân Viêm Loét Đại Trực Tràng Chảy Máu
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Thái Nguyên

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Đại cương và dịch tễ học bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu
• 1.2. Dịch tễ học
• 1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm loét đại trực tràng chảy máu
• 1.3.1. Đặc điểm lâm sàng
• 1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng
• 1.4. Tiến triển và biến chứng
• 1.5. Phân độ bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu
• 1.6. Cơ chế bệnh sinh bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu
• 1.7. Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokin bằng phản ứng miễn dịch huỳnh quang
• 1.8. Điều trị bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu
• 1.8.1. Tại Việt Nam
• 1.8.2. Trên thế giới
• 1.9. Các nghiên cứu cytokin ở bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu trên thế giới và Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.2. Cách chọn mẫu
• 2.2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu
• 2.2.4. Các bước tiến hành
• 2.2.4.1. Chọn bệnh nhân
• 2.2.4.2. Khám lâm sàng
• 2.2.4.3. Xét nghiệm một số chỉ số sinh hóa, huyết học và miễn dịch
• 2.2.4.4. Kỹ thuật nội soi
• 2.2.4.5. Kỹ thuật sinh thiết làm mô bệnh học
• 2.2.5. Các tiêu chuẩn dùng trong nghiên cứu
• 2.2.6. Xử lý và phân tích số liệu
• 2.2.7. Đạo đức nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL1β, IL-6, IL-8, IL-10 ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu
• 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng
• 3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng
• 3.1.3. Nồng độ TNF-α, IL1β, IL-6, IL-8, IL-10
• 3.2. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ nặng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu
• 3.2.1. Mối liên quan với đặc điểm lâm sàng
• 3.2.2. Mối liên quan với đặc điểm cận lâm sàng
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu
• 4.1.1. Đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu
• 4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu
• 4.1.3. Nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 của nhóm bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu
• 4.1.4. Liên quan giữa nồng độ một số cytokin với một số biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu
• 4.1.5. Bàn luận về mối liên quan với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu
• 4.1.6. Bàn luận về mối liên quan với đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Đặc điểm lâm sàng

Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu (VLĐTTCM) được mô tả chi tiết trong nghiên cứu. Các triệu chứng phổ biến bao gồm đau bụng, tiêu chảy liên tục, và sự xuất hiện của máu hoặc chất nhầy trong phân. Đau quặn bụng kèm theo mót rặn thường xảy ra khi tổn thương ở trực tràng. Các triệu chứng này phản ánh mức độ nghiêm trọng của bệnh và sự lan rộng của tổn thương trong đại trực tràng.

1.1 Triệu chứng tiêu hóa

Các triệu chứng tại đường tiêu hóa là dấu hiệu chính của VLĐTTCM. Đau bụng và tiêu chảy là những biểu hiện thường gặp nhất, đặc biệt là khi có máu hoặc chất nhầy trong phân. Đau quặn bụng và mót rặn thường xuất hiện khi tổn thương ở trực tràng, cho thấy sự liên quan trực tiếp giữa vị trí tổn thương và triệu chứng lâm sàng.

1.2 Biểu hiện toàn thân

Ngoài các triệu chứng tiêu hóa, bệnh nhân VLĐTTCM còn có thể gặp các biểu hiện toàn thân như sốt, sút cân, và mệt mỏi. Những triệu chứng này thường xuất hiện ở giai đoạn bệnh nặng, phản ánh tình trạng viêm toàn thân và sự tiến triển của bệnh.

II. Đặc điểm cận lâm sàng

Đặc điểm cận lâm sàng của VLĐTTCM bao gồm các xét nghiệm sinh hóa, huyết học và miễn dịch. Các chỉ số như CRP (C-reactive protein), máu lắng, và nồng độ cytokine (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10) được đo lường để đánh giá mức độ viêm và tiến triển của bệnh. Kết quả nội soi và mô bệnh học cũng được sử dụng để xác định vị trí và mức độ tổn thương.

2.1 Xét nghiệm sinh hóa và huyết học

Các xét nghiệm sinh hóa và huyết học như CRP, máu lắng, và nồng độ hemoglobin được sử dụng để đánh giá mức độ viêm và thiếu máu ở bệnh nhân VLĐTTCM. Những chỉ số này có mối liên quan chặt chẽ với mức độ nghiêm trọng của bệnh và giúp theo dõi hiệu quả điều trị.

2.2 Nồng độ cytokine

Nồng độ các cytokine như TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, và IL-10 được đo lường để đánh giá mức độ viêm và phản ứng miễn dịch trong VLĐTTCM. Các cytokine này có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh và là mục tiêu tiềm năng trong các liệu pháp điều trị.

III. Nồng độ cytokine và mối liên quan

Nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan giữa nồng độ cytokine và các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân VLĐTTCM. Các cytokine như TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, và IL-10 có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh, vị trí tổn thương, và các biểu hiện lâm sàng như sốt, sút cân, và thiếu máu.

3.1 Liên quan với đặc điểm lâm sàng

Nồng độ cytokine có mối liên quan chặt chẽ với các biểu hiện lâm sàng của VLĐTTCM. Ví dụ, nồng độ TNF-α và IL-6 tăng cao thường liên quan đến các triệu chứng nặng như sốt, sút cân, và tiêu chảy nhiều. Điều này cho thấy vai trò của các cytokine trong việc điều hòa phản ứng viêm và tiến triển của bệnh.

3.2 Liên quan với đặc điểm cận lâm sàng

Nồng độ cytokine cũng có mối liên quan với các đặc điểm cận lâm sàng như mức độ viêm (CRP, máu lắng) và thiếu máu (nồng độ hemoglobin). Sự tăng cao của các cytokine tiền viêm như TNF-α và IL-6 thường đi kèm với mức độ viêm nặng và thiếu máu nghiêm trọng, phản ánh sự tiến triển của bệnh.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Viêm loét đại trực tràng chảy máu (VLĐTTCM - Ulcerative Colitis: UC) là một bệnh lý tổn thương mạn tính tại đại tràng nằm trong bệnh cảnh chung của nhóm bệnh viêm ruột (Inflammatory Bowel Disease - IBD). Bệnh mang tính chất tự miễn phức tạp với cơ chế bệnh sinh chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn và chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu triệt để. Tổn thương bệnh lý đặc trưng bởi quá trình viêm, loét lan tỏa ở lớp niêm mạc và dưới niêm mạc, luôn bắt đầu từ trực tràng và có thể mở rộng lên các đoạn đại tràng phía trên. Bệnh có diễn biến phức tạp, hay tái phát, gây nhiều biến chứng nặng nề như chảy máu tiêu hóa ồ ạt, thủng đại tràng, phình giãn đại tràng nhiễm độc hoặc nguy cơ tiến triển thành ung thư đại trực tràng.

Về mặt cơ chế miễn dịch, sự tiến triển của bệnh có liên quan mật thiết đến các phản ứng miễn dịch bất thường chống lại vi sinh vật đường ruột ở những cá thể có tính nhạy cảm di truyền. Các phân tử cytokine tiền viêm (như TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8) và cytokine kháng viêm (như IL-10) cùng các quần thể tế bào lympho T (Th1, Th2, Th17, Treg) đóng vai trò trung tâm trong quá trình gây viêm, phá hủy tổ chức mô và điều hòa đáp ứng miễn dịch tại niêm mạc ruột. Tại Việt Nam, bệnh đang có xu hướng gia tăng nhưng các nghiên cứu về dịch tễ học còn hạn chế và các công trình đánh giá đồng thời nhiều cytokine huyết thanh để làm rõ mức độ hoạt động của bệnh còn rất ít (chủ yếu mới chỉ có nghiên cứu bước đầu khảo sát riêng lẻ TNF-α). Xuất phát từ khoảng trống nghiên cứu này, tác giả Ngô Thúy Hà đã thực hiện luận án tiến sĩ y học với đề tài: "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu".

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm 2 mục tiêu cụ thể:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 huyết thanh ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu.
2. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ nặng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Gồm 78 bệnh nhân được chẩn đoán xác định mắc bệnh VLĐTTCM (dựa trên sự kết hợp giữa tiêu chuẩn lâm sàng, nội soi đại tràng toàn bộ và mô bệnh học theo Nottingham 2000) và 30 người khỏe mạnh làm nhóm chứng để khảo sát nồng độ cytokine huyết thanh nền.
• Phạm vi không gian: Nghiên cứu được thực hiện tại Khoa Khám bệnh và Khoa Tiêu hóa - Bệnh viện Bạch Mai; phân tích xét nghiệm cytokine được phối hợp tiến hành tại Bộ môn Miễn dịch - Học viện Quân y. Luận án được đào tạo và bảo vệ tại Trường Đại học Y Dược - Đại học Thái Nguyên.
• Phạm vi thời gian: Thời gian thu thập số liệu lâm sàng, cận lâm sàng và mẫu bệnh phẩm diễn ra từ tháng 5 năm 2014 đến tháng 12 năm 2016. Luận án hoàn thành năm 2020.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan y văn trong luận án hệ thống hóa toàn diện các công trình dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị và các nghiên cứu về cytokine trong bệnh VLĐTTCM tại Việt Nam cũng như trên phạm vi quốc tế:

Dịch tễ học bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu

Bệnh VLĐTTCM có tỷ lệ mắc thay đổi tùy theo khu vực địa lý và chủng tộc. Bệnh phổ biến nhất tại Bắc Mỹ và châu Âu (người da trắng mắc nhiều hơn người da màu, người Do Thái có tỷ lệ mắc cao gấp 3 đến 6 lần các chủng tộc khác). Tỷ lệ mới mắc (incidence rate) tại Bắc Mỹ dao động từ 2,2 - 14,3/100.000 dân/năm và tỷ lệ hiện mắc (prevalence rate) từ 37 - 246/100.000 dân. Tại châu Âu, nghiên cứu đầu tiên của Evans (1965) tại Anh ghi nhận tỷ lệ mắc 6,5/100.000 dân. Các nghiên cứu sau đó ghi nhận tỷ lệ mắc tại các nước như: Bernstein (2006, Canada: 9,9 - 19,2/100.000), Gearry (2006, New Zealand: 7,6/100.000), Loftus (2007, Hoa Kỳ: 8,8/100.000), Nerich (2006, Pháp: 8,2/100.000), Abacar-Mahamat (2007, Pháp: 9,5/100.000), Wilson (2010, Úc: 11,2/100.000), Lakatos (2011, Hungary: 11,9/100.000).

Tại châu Á, tỷ lệ mắc bệnh trước đây thấp nhưng gần đây tăng nhanh chóng. Điển hình tại Hong Kong, tỷ lệ mắc tăng gấp 6 lần trong hai thập kỷ qua. Tỷ lệ mắc tại Nhật Bản tăng từ 5,5/100.000 dân (năm 1975) lên 18,2/100.000 dân (năm 1991); Hàn Quốc đạt 14,5/100.000 dân (năm 2001). Tan YM ghi nhận tỷ lệ mắc tại Ấn Độ là 17,9/100.000, Trung Quốc là 11,2/100.000, Malaysia là 3,7/100.000. Về lứa tuổi, các nước phương Tây ghi nhận phân bố tuổi hai đỉnh (20 - 39 tuổi và 50 - 79 tuổi) theo Park SJ và cộng sự (2009), trong khi các nước châu Á chủ yếu tập trung ở nhóm 20 - 39 tuổi. Tỷ lệ giới tính gần đây có xu hướng nam chiếm ưu thế, tỷ suất nam/nữ dao động từ 1,09 đến 2,9:1 qua các nghiên cứu của Park SJ, Ozin Y, Kılıç MY, Camarillo GF, Jiang X, Rana SV, Daniel S, Dinić BR, Islam S, Qureshi M, Eidan A.

Tại Việt Nam, các nghiên cứu công bố về lâm sàng và cận lâm sàng cho thấy độ tuổi trung bình mắc bệnh tập trung từ 40 - 50 tuổi: Khúc Đình Minh (2006: tuổi trung bình 47 ± 15, nam/nữ 2,08), Nguyễn Thị Thu Hiền (2009: tuổi trung bình 42,9 ± 9,1, nam/nữ 1:1), Vũ Văn Khiên và cộng sự (2011: 46,3 ± 15,6 tuổi, nam/nữ 1,19), Lê Thị Kim Liên (2015: 42,9 ± 10,6 tuổi, nam/nữ 1/1,29), Phạm Văn Dũng (2015: 51,2 ± 12,4 tuổi, nam/nữ 1/1,2), Mai Đình Minh (2017: 49 ± 14,6 tuổi, nam/nữ 1:1).

Tác giả công bố	Năm nghiên cứu	Tuổi trung bình	Tỷ lệ nam/nữ
Khúc Đình Minh	2003 - 2006	47 ± 15	2,08
Nguyễn Thị Thu Hiền	2008	42,9 ± 9,1	1 : 1
Vũ Văn Khiên và CS	2005 - 2010	46,3 ± 15,6	1,19
Lê Thị Kim Liên	2013 - 2014	42,9 ± 10,6	1 / 1,29
Phạm Văn Dũng	2014 - 2015	51,2 ± 12,4	1 / 1,2
Mai Đình Minh	2014 - 2016	49 ± 14,6	1 : 1

Tổng quan các nghiên cứu cytokine và liệu pháp điều trị sinh học

Trên thế giới, các tác giả đã đi sâu nghiên cứu vai trò của các cytokine trong cơ chế bệnh sinh:

• Umehara Y và CS (2006) ghi nhận IL-6 và IL-8 giảm đáng kể sau điều trị khi bệnh thuyên giảm, trong khi TNF-α ít biến đổi.
• Olsen T và CS (2007) xác định nồng độ TNF-α và mức biểu hiện mRNA-TNF-α trong mô sinh thiết ruột tăng cao ở bệnh nhân mức độ trung bình và nặng, có tương quan thuận với mức độ hoạt động của bệnh.
• Szkaradkiewicz A (2009) nhận thấy nhóm bệnh nhân VLĐTTCM có nồng độ IL-10 tăng cao hơn người khỏe mạnh; các cytokine tiền viêm TNF-α, IL-1β tăng cao, IL-6 tăng gấp 8 lần và IL-8 tăng gấp 3 lần so với nhóm chứng.
• Takac B và CS (2014) trên 100 bệnh nhân IBD khẳng định IL-6 huyết thanh tương quan chặt chẽ với hoạt động viêm trên lâm sàng.
• Rana SV và CS (2014) trên 120 bệnh nhân ghi nhận nồng độ IL-6, IL-8, TNF-α, IL-10 đều cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê ($p < 0,01$).
• Korolkova OY và CS (2015), Avdagić N và CS (2016), Eidan A và CS (2016) đều ghi nhận sự tăng cao của TNF-α, IL-8 ở bệnh nhân VLĐTTCM so với nhóm chứng.

Về điều trị, y văn tổng kết vai trò của các thuốc cổ điển (5-ASA, corticosteroid, azathioprine, cyclosporine) và các thuốc sinh học kháng cytokine/phân tử kết dính: kháng TNF-α (Infliximab, Adalimumab qua thử nghiệm ULTRA 1, ULTRA 2) và kháng integrin (Vedolizumab qua nghiên cứu GEMINI).

Khoảng trống nghiên cứu luận án giải quyết

Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây về VLĐTTCM chủ yếu dừng lại ở việc mô tả các triệu chứng lâm sàng đơn thuần, hình ảnh nội soi và một số xét nghiệm sinh hóa cơ bản. Nghiên cứu của Mai Đình Minh (2016) mới chỉ bước đầu đánh giá nồng độ TNF-α mà chưa đánh giá đồng thời một hệ thống cytokine gồm các yếu tố tiền viêm chủ chốt (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8) và cytokine kháng viêm (IL-10). Luận án của tác giả Ngô Thúy Hà được thực hiện nhằm lấp đầy khoảng trống này, cung cấp bức tranh hoàn chỉnh về sự biến đổi cytokine huyết thanh và xác lập mối tương quan giữa nồng độ các cytokine với các mức độ tổn thương lâm sàng, cận lâm sàng, nội soi và mô bệnh học.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và cơ chế bệnh sinh

Luận án dựa trên cơ sở lý thuyết về miễn dịch học niêm mạc đường tiêu hóa. Cơ chế bệnh sinh của VLĐTTCM là sự tương tác phức tạp giữa yếu tố nhạy cảm di truyền, hệ vi sinh vật đường ruột và sự kích hoạt quá mức của đáp ứng miễn dịch:

• TNF-α: Do đại thực bào và bạch cầu đơn nhân tiết ra, là chất phát động phản ứng viêm chủ lực, hoạt động hiệp đồng với IL-1 và IL-6, kích thích bộc lộ phân tử kết dính, hoạt hóa tế bào nội mô và thúc đẩy tế bào chết theo chương trình qua thụ thể TNFR1 và TNFR2.
• IL-1 (đặc biệt là IL-1β): Tác động như một chất gây sốt nội sinh, kích hoạt tế bào lympho T, tăng tổng hợp kháng thể bởi tế bào B, kích thích bài tiết prostaglandin, thromboxane và nitric oxide qua cảm ứng COX-2 và iNOS.
• IL-6: Cytokine đa hướng kích thích tế bào gan sản xuất protein pha cấp (như CRP), thúc đẩy biệt hóa tế bào B thành tương bào sản xuất kháng thể, kích thích tăng sinh lympho T.
• IL-8: Chemokine tiêu biểu dòng CXC, có tác dụng hóa ứng động và kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính thâm nhiễm mạnh mẽ vào ổ viêm niêm mạc đại tràng, giải phóng các gốc oxy phản ứng gây phá hủy mô.
• IL-10: Cytokine chống viêm chủ chốt do tế bào Th2, Treg, mono/đại thực bào tiết ra, có vai trò ức chế sản xuất các cytokine tiền viêm (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8) và giảm biểu hiện phân tử MHC lớp II trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên.

Khung phân loại và tiêu chuẩn đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng

Luận án áp dụng các thang điểm và tiêu chuẩn chẩn đoán chuẩn mực quốc tế:

• Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định: Kết hợp triệu chứng lâm sàng bắt buộc (đại tiện phân máu/dây máu), hình ảnh nội soi bắt buộc (mất mạng lưới mạch máu dưới niêm mạc, phù nề xung huyết) và tiêu chuẩn mô bệnh học Nottingham (2000).
• Phân loại mức độ nặng bệnh:
  • Thang điểm Sutherland (1987) / DAI: Đánh giá 4 chỉ số (tần suất đi lỏng, chảy máu trực tràng, niêm mạc trên nội soi, đánh giá chung của thầy thuốc), tính điểm từ 0 - 12 (hồi phục: < 2; nhẹ: 3 - 5; vừa: 6 - 10; nặng: 11 - 12).
  • Phân loại mức độ bệnh theo Langan RC (2007) (sửa đổi từ Truelove và Witts).
  • Chỉ số Mayo Score đánh giá hoạt động bệnh.
• Phân loại tổn thương nội soi:
  • Phân loại giai đoạn tổn thương của Baron (1964): Giai đoạn 0, I, II, III.
  • Phân loại phạm vi tổn thương theo Montreal (2005): E1 (viêm trực tràng), E2 (viêm đại tràng trái), E3 (viêm toàn bộ đại tràng).
• Phân loại mô bệnh học:
  • Tiêu chuẩn chẩn đoán mô bệnh học Nottingham (2000).
  • Phân loại mức độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học theo Geboes K và cộng sự (gồm 7 mức độ hoạt động dựa trên sự xuất hiện của bạch cầu đa nhân trung tính trong biểu mô bề mặt, biểu mô khe tuyến và áp xe khe tuyến).

Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu

• Thiết kế: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, tiến cứu, có nhóm chứng so sánh.

• Phương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện có chủ đích.

• Công thức tính cỡ mẫu: Áp dụng công thức ước tính một giá trị trung bình: $$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \cdot \frac{\sigma^2}{(\epsilon \cdot \mu)^2}$$ Với mức tin cậy 95% ($Z_{1-\alpha/2} = 1,96$), độ chính xác tương đối $\epsilon = 0,2$, $\alpha = 0,05$. Tính toán cỡ mẫu cần thiết dựa trên các nghiên cứu đi trước:

  • TNF-α ($\mu = 17,78; \sigma = 11,62$ theo Eidan A): $n = 42$
  • IL-1β ($\mu = 1,35; \sigma = 1,21$ theo Szkaradkiewicz A): $n = 78$
  • IL-6 ($\mu = 26; \sigma = 10$ theo nghiên cứu trước): $n = 14$
  • IL-8 ($\mu = 204; \sigma = 138,0$ theo Rana SV): $n = 44$
  • IL-10 ($\mu = 4,40; \sigma = 1,55$ theo Szkaradkiewicz A): $n = 12$

  Để đảm bảo cỡ mẫu đủ lớn cho tất cả các chỉ tiêu cytokine, tác giả lựa chọn cỡ mẫu nghiên cứu $n = 78$ bệnh nhân cho nhóm bệnh và 30 người cho nhóm chứng.

Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

• Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm bệnh: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định VLĐTTCM thỏa mãn đồng thời tiêu chuẩn lâm sàng, nội soi và mô bệnh học Nottingham (2000), không có rối loạn đông máu, đồng ý tham gia nghiên cứu.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân mắc ung thư; mắc các bệnh tự miễn kết hợp (viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, bệnh Crohn); bệnh nhân đã sử dụng thuốc corticoid hoặc 5-ASA (pentasa) trong vòng 3 tháng trước khi vào nghiên cứu; mô bệnh học nghi ngờ lao, amip, viêm đại tràng giả mạc, u lympho; bệnh nhân không hợp tác.
• Tiêu chuẩn nhóm chứng: 30 người khỏe mạnh, không có tiền sử bệnh tự miễn, kết quả xét nghiệm công thức máu, men gan (AST, ALT), thận (ure, creatinin), máu lắng, CRP và kết quả nội soi đại tràng toàn bộ hoàn toàn bình thường.

Kỹ thuật xét nghiệm và công cụ thu thập dữ liệu

• Định lượng Cytokine: Sử dụng kỹ thuật hấp phụ miễn dịch vi hạt huỳnh quang (Fluorescence Covalent Microbead Immunosorbent Assay - FCMIA) theo nguyên lý bắt giữ sandwich trên bề mặt hạt từ gắn kháng thể đơn dòng đặc hiệu. Phân tích trên hệ thống máy Luminex Fluaroanalyzer với bộ kit xét nghiệm 10 cytokine của Mỹ tại Bộ môn Miễn dịch - Học viện Quân y.
• Nội soi đại tràng: Thực hiện bằng hệ thống máy nội soi Fujinon - XL4450.
• Điện di protein huyết thanh: Thực hiện trên hệ thống máy điện di Hydrasys 2 scan của hãng Sebia.
• Mô bệnh học: Bệnh phẩm sinh thiết đại tràng qua nội soi được xử lý và đọc kết quả theo tiêu chuẩn Nottingham (2000) và thang điểm Geboes tại Trung tâm Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Bạch Mai.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 trình bày chi tiết về định nghĩa, phân loại, dịch tễ học toàn cầu và tại Việt Nam của bệnh VLĐTTCM. Tác giả phân tích sâu sắc cơ sở sinh lý bệnh miễn dịch, sơ đồ tương tác phức tạp giữa hệ miễn dịch bẩm sinh và thu được, cấu trúc màng niêm mạc ruột và chuỗi phản ứng viêm qua trung gian tế bào Th1, Th2, Th17, Treg.

Chương này cũng tổng hợp các phương pháp chẩn đoán lâm sàng, cận lâm sàng kinh điển (huyết học, sinh hóa, CRP, máu lắng, điện di protein huyết thanh, nồng độ các globulin miễn dịch IgA, IgG, IgM, IgE) và các kỹ thuật hiện đại như định lượng Calprotectin trong phân.

Phần tổng quan điều trị bao gồm các phác đồ điều trị nội khoa tại Việt Nam (theo hướng dẫn điều trị bệnh viện Bạch Mai/Bộ Y tế) và cập nhật các thử nghiệm lâm sàng điều trị sinh học trên thế giới (Infliximab, Adalimumab, Vedolizumab). Cuối chương là tổng quan toàn diện các nghiên cứu về biến đổi nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 trên mô ruột và huyết thanh bệnh nhân VLĐTTCM.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình nghiên cứu trên 78 bệnh nhân VLĐTTCM và 30 người chứng tại Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 5/2014 đến tháng 12/2016. Tác giả trình bày cụ thể:

• Thuật toán và công thức tính cỡ mẫu đại diện cho 5 loại cytokine nghiên cứu.
• Các bước tiến hành thăm khám lâm sàng, ghi nhận số lần đại tiện, tính chất phân (máu, nhầy), đau bụng, sụt cân, sốt và các biểu hiện ngoài ruột (khớp, mắt, da, gan mật).
• Quy trình lấy máu, bảo quản huyết thanh và phân tích xét nghiệm huyết học, sinh hóa, điện di protein (Hydrasys 2 scan), các globulin miễn dịch.
• Quy trình nội soi đại tràng toàn bộ bằng máy Fujinon - XL4450, kỹ thuật sinh thiết niêm mạc làm mô bệnh học.
• Nguyên lý phát hiện cytokine bằng phản ứng miễn dịch huỳnh quang trên hạt từ (hệ thống Luminex Fluaroanalyzer).
• Các tiêu chuẩn phân loại bệnh: Langan RC, Sutherland, Mayo score, Baron, Montreal, Geboes, Nottingham 2000.
• Phương pháp xử lý và phân tích số liệu thống kê y học, các thuật toán kiểm định mối tương quan và đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các số liệu và bảng biểu thống kê chi tiết thu được từ 78 bệnh nhân nhóm bệnh và 30 người nhóm chứng:

• Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi, giới tính, thời gian mắc bệnh; tỷ lệ các triệu chứng cơ năng (đại tiện phân máu, phân nhầy, đau bụng mót rặn, số lần đại tiện trong ngày, mức độ sụt cân, sốt) và các biểu hiện ngoài đường tiêu hóa.
• Đặc điểm cận lâm sàng:
  • Chỉ số huyết học: Số lượng hồng cầu, nồng độ huyết sắc tố (Hb), hematocrit (HCT), phân loại mức độ thiếu máu; số lượng bạch cầu chung và tỷ lệ bạch cầu hạt.
  • Các yếu tố viêm và sinh hóa: Tốc độ máu lắng 1 giờ, nồng độ CRP huyết thanh; nồng độ albumin và nồng độ kali máu; các mức thành phần protein khi điện di ($\alpha_1, \alpha_2, \beta, \gamma$) và nồng độ các globulin miễn dịch.
  • Nội soi và mô bệnh học: Phân loại vị trí tổn thương theo Montreal (E1, E2, E3); hình ảnh tổn thương nội soi (mất mạng mạch máu, phù nề, loét nông/sâu, giả polyp, giả mạc, chảy máu); phân loại giai đoạn hoạt động theo Baron; phân loại mức độ nặng theo Sutherland; đặc điểm mô bệnh học theo Nottingham và mức độ hoạt động viêm theo Geboes (độ 1 đến độ 7).
• Nồng độ các Cytokine: Bảng giá trị nồng độ trung bình của TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 ở nhóm bệnh nhân VLĐTTCM so với nhóm chứng người khỏe mạnh.
• Phân tích mối liên quan giữa cytokine với lâm sàng và cận lâm sàng:
  • Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine với các triệu chứng lâm sàng (số lần đại tiện, phân máu, sốt, sụt cân, mức độ bệnh theo Sutherland).
  • Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine với các chỉ số cận lâm sàng (mức độ thiếu máu, nồng độ Hb, số lượng hồng cầu, bạch cầu, nồng độ CRP, tốc độ máu lắng).
  • Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine với vị trí tổn thương đại tràng theo Montreal, giai đoạn tổn thương trên nội soi theo Baron và mức độ hoạt động viêm trên mô bệnh học theo Geboes.
  • Mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ các cytokine với nhau ở bệnh nhân VLĐTTCM.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung phân tích, biện giải và so sánh các kết quả nghiên cứu với các công trình công bố trong nước và quốc tế:

• Bàn luận về đặc điểm tuổi, giới tính, thời gian phát hiện bệnh và các yếu tố nguy cơ dịch tễ học.
• Phân tích ý nghĩa lâm sàng của các triệu chứng điển hình tại ruột (đại tiện phân nhầy máu, đau bụng dọc khung đại tràng) và các triệu chứng toàn thân (thiếu máu, suy dinh dưỡng, sụt cân, sốt).
• So sánh các chỉ số cận lâm sàng thường quy (CRP, máu lắng, albumin, kali, điện di protein) với các nghiên cứu của Khúc Đình Minh, Nguyễn Thị Thu Hiền, Lê Thị Kim Liên, Mai Đình Minh, Phạm Văn Dũng, Dolar ME, Weeke B.
• Đánh giá giá trị của nội soi và sinh thiết mô bệnh học theo tiêu chuẩn Nottingham và thang điểm Geboes trong việc xác định chẩn đoán và phân biệt với bệnh Crohn, lao ruột hoặc viêm đại tràng do nhiễm khuẩn.
• Biện luận chuyên sâu về sự thay đổi nồng độ các cytokine (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10) ở nhóm bệnh nhân so với người khỏe mạnh: cơ chế tăng tiết, vai trò duy trì phản ứng viêm mạn tính và khuếch đại tổn thương biểu mô.
• Biện luận về mối tương quan có ý nghĩa giữa nồng độ các cytokine tiền viêm (đặc biệt là TNF-α, IL-6, IL-8) với mức độ hoạt động của bệnh theo thang điểm Sutherland, giai đoạn tổn thương nội soi theo Baron và mức độ thâm nhiễm bạch cầu trên mô bệnh học theo Geboes.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt khoa học và lý luận

• Luận án đã xác lập một cách hệ thống cơ sở dữ liệu về nồng độ 5 cytokine quan trọng (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 và IL-10) trong huyết thanh bệnh nhân VLĐTTCM tại Việt Nam, đo lường đồng thời bằng kỹ thuật vi hạt huỳnh quang hiện đại (FCMIA/Luminex).
• Chứng minh rõ nét vai trò của đáp ứng miễn dịch dịch thể và các chất trung gian hóa học trong cơ chế bệnh sinh của VLĐTTCM: sự mất cân bằng giữa các cytokine tiền viêm (tăng cao rõ rệt) và cytokine kháng viêm trong quá trình tiến triển của tổn thương niêm mạc đại tràng.
• Xác định mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ các cytokine với nhau và với các dấu ấn viêm kinh điển (CRP, tốc độ máu lắng), góp phần hoàn thiện mô hình sinh bệnh học miễn dịch của bệnh lý viêm ruột ở bệnh nhân Việt Nam.

Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng

• Cung cấp các bằng chứng khoa học khẳng định giá trị của việc định lượng cytokine huyết thanh (nhất là TNF-α, IL-6, IL-8) như những chỉ dấu sinh học hỗ trợ đánh giá mức độ nặng, giai đoạn hoạt động của bệnh trên nội soi và mức độ thâm nhiễm viêm trên mô bệnh học.
• Đóng góp cơ sở thực tiễn định hướng cho việc áp dụng các phác đồ điều trị miễn dịch và các liệu pháp sinh học mới (thuốc kháng TNF-α như Infliximab, Adalimumab; thuốc kháng thụ thể cytokine; thuốc kháng integrin) tại các trung tâm tiêu hóa lớn ở Việt Nam, giúp nâng cao hiệu quả điều trị, hạn chế biến chứng nặng và giảm tỷ lệ phẫu thuật cắt đại tràng hoặc tử vong.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm y tế duy nhất (Bệnh viện Bạch Mai) với phương pháp chọn mẫu thuận tiện có chủ đích trên 78 bệnh nhân, chưa bao quát được toàn bộ đặc điểm dịch tễ học của quần thể bệnh nhân trên toàn quốc.
• Luận án sử dụng thiết kế mô tả cắt ngang tiến cứu, chỉ định lượng cytokine tại một thời điểm nhập viện mà chưa theo dõi dọc nồng độ cytokine biến đổi theo thời gian sau các đợt can thiệp điều trị nội khoa hoặc điều trị sinh học để đánh giá mức độ lành niêm mạc.
• Nghiên cứu chỉ định lượng cytokine trong huyết thanh ngoại vi, chưa tiến hành định lượng đồng thời nồng độ cytokine và mức độ biểu hiện mRNA cytokine trực tiếp trên các mảnh mô sinh thiết niêm mạc đại tràng tổn thương.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

• Triển khai các nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để xây dựng bức tranh dịch tễ học toàn diện về bệnh VLĐTTCM tại Việt Nam.
• Thiết kế các nghiên cứu can thiệp tiến cứu theo dõi dọc nồng độ cytokine huyết thanh và cytokine tại mô ruột trước và sau các liệu pháp điều trị (5-ASA, corticoid, thuốc ức chế miễn dịch và thuốc sinh học) để đánh giá giá trị tiên lượng đáp ứng điều trị và dự báo nguy cơ tái phát.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo chuyên sâu, có giá trị học thuật và thực tiễn cao cho:

• Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và bác sĩ chuyên khoa Nội Tiêu hóa: Tham khảo quy trình chẩn đoán toàn diện kết hợp lâm sàng, các thang điểm nội soi (Baron, Mayo, Montreal), thang điểm mô bệnh học (Nottingham 2000, Geboes) và các chỉ số sinh học miễn dịch.
• Các nhà nghiên cứu Miễn dịch học lâm sàng: Tham khảo phương pháp ứng dụng kỹ thuật hấp phụ miễn dịch vi hạt huỳnh quang (Luminex/FCMIA) trong định lượng đồng thời nhiều cytokine từ mẫu huyết thanh.
• Các nhà quản lý y tế và bác sĩ lâm sàng: Cung cấp bằng chứng thực tiễn về cơ chế bệnh sinh để xây dựng hướng dẫn chẩn đoán, phân tầng nguy cơ và chỉ định hợp lý các liệu pháp điều trị thuốc sinh học nhắm trúng đích trong bệnh lý viêm ruột tự miễn.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu trong luận án được xây dựng như thế nào?

Chẩn đoán xác định dựa trên sự kết hợp đồng thời của 3 yếu tố:

• Lâm sàng: Có triệu chứng bắt buộc là đại tiện phân máu hoặc phân có dây máu, có thể kèm theo rối loạn phân (phân lỏng, táo thất thường, có nhầy, đi nhiều lần trong ngày), đau bụng, mót rặn.
• Nội soi đại tràng toàn bộ: Có 2 tiêu chuẩn bắt buộc gồm mất cấu trúc mạng lưới mạch máu bình thường dưới niêm mạc và niêm mạc phù nề xung huyết; kèm theo các tổn thương loét nông/sâu, giả polyp, giả mạc hoặc chảy máu tự phát.
• Mô bệnh học: Thỏa mãn các tiêu chuẩn chẩn đoán mô bệnh học theo Hội nghị Quốc tế Nottingham năm 2000.

2. Các cytokine nào được lựa chọn định lượng trong luận án và nhằm mục đích gì?

Luận án lựa chọn định lượng 5 cytokine trong huyết thanh gồm:

• 4 cytokine tiền viêm: TNF-α, IL-1β, IL-6 và IL-8 (chemokine dòng CXC).
• 1 cytokine kháng viêm: IL-10. Mục đích nhằm đánh giá toàn diện trạng thái hoạt hóa miễn dịch, mức độ mất cân bằng giữa phản ứng gây viêm và kháng viêm, đồng thời xác định mối tương quan giữa nồng độ các chất này với mức độ nặng trên lâm sàng, tổn thương nội soi và mức độ thâm nhiễm viêm trên mô bệnh học.

3. Kỹ thuật xét nghiệm nào được sử dụng để định lượng đồng thời các cytokine trong nghiên cứu?

Nghiên cứu sử dụng kỹ thuật hấp phụ miễn dịch vi hạt huỳnh quang (Fluorescence Covalent Microbead Immunosorbent Assay - FCMIA). Kỹ thuật này sử dụng các vi hạt từ huỳnh quang phủ kháng thể đơn dòng đặc hiệu kết hợp phản ứng bắt giữ kiểu sandwich, đọc tín hiệu kép trên hệ thống máy phân tích Luminex Fluaroanalyzer với bộ kit chuyên dụng 10 cytokine của Mỹ tại Bộ môn Miễn dịch - Học viện Quân y.

4. Cỡ mẫu nghiên cứu 78 bệnh nhân được tính toán dựa trên cơ sở nào?

Cỡ mẫu được tính toán bằng công thức ước tính một giá trị trung bình với độ tin cậy 95% ($\alpha = 0,05$) và độ chính xác tương đối $\epsilon = 0,2$. Dựa trên nồng độ trung bình và độ lệch chuẩn của các cytokine từ các y văn đi trước, tác giả tính được cỡ mẫu yêu cầu cho TNF-α là $n = 42$, IL-1β là $n = 78$, IL-6 là $n = 14$, IL-8 là $n = 44$, IL-10 là $n = 12$. Tác giả đã chọn cỡ mẫu $n = 78$ bệnh nhân để đảm bảo đáp ứng yêu cầu thống kê cho tất cả các cytokine nghiên cứu.

---

Kết luận

Luận án Tiến sĩ Y học của tác giả Ngô Thúy Hà là một công trình nghiên cứu chuyên sâu về bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu, kết hợp chặt chẽ giữa triệu chứng lâm sàng, hình ảnh nội soi, giải phẫu bệnh học và các dấu ấn miễn dịch học hiện đại. Bằng việc định lượng đồng thời 5 cytokine huyết thanh (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10) qua kỹ thuật vi hạt huỳnh quang Luminex trên 78 bệnh nhân và 30 người chứng, luận án đã làm sáng tỏ mối liên quan giữa nồng độ các chất trung gian tiền viêm với mức độ hoạt động và độ nặng của tổn thương đại tràng. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học và thực tiễn vững chắc cho công tác tiên lượng, phân tầng bệnh và định hướng ứng dụng các liệu pháp điều trị sinh học trúng đích đối với bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN 1. Đại cương và dịch tễ học bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 1. Đại cương Viêm loét đại trực tràng chảy máu là một bệnh mạn tính được đặc trưng bởi tình trạng viêm lan tỏa niêm mạc đại tràng và luôn liên quan đến trực tràng (tức là viêm trực tràng) và nó có thể viêm mở rộng đến đại tràng sigma, đại tràng xuống (tức viêm đại tràng bên trái) hoặc viêm toàn bộ đại tràng (tức viêm đại tràng nặng) [33]. Hiện nay, chẩn đoán VLĐTTCM được dựa trên sự kết hợp lâm sàng, nội soi và mô bệnh học [84].

Bệnh VLĐTTCM có thể ở giai đoạn ổn định hoặc giai đoạn hoạt động. Các triệu chứng bệnh đi từ mức độ nhẹ, trung bình và đến nặng. Các triệu chứng thường nghèo nàn và không điển hình ở mức độ nhẹ. Ngược lại, ở mức độ nặng thì các dấu hiệu lâm sàng biểu hiện rõ.

Nói chung mức độ nặng của triệu chứng phản ánh mức độ lan rộng của tổn thương và cường độ viêm hay các biểu hiện lâm sàng nặng thường gắn liền với tổn thương viêm đại tràng nặng [15]. Dịch tễ học * Trên Thế giới Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM tăng theo thời gian, khác nhau tuỳ từng vùng địa lý và thay đổi theo chủng tộc người. Người da trắng có tỷ lệ mắc nhiều hơn người da mầu. Người Do Thái có tỷ lệ mắc bệnh gấp 3 tới 6 lần so với các chủng tộc khác.

Bệnh phổ biến nhất ở châu Âu với mới mắc là từ 1,5- 20,3 người /100. Tại Bắc Mỹ, số người mới mắc hàng năm (Incidence rate) là từ 2,2-14,3 người /100.000 dân và số người đã mắc bệnh VLĐTTCM trong cộng đồng (Prevalence rate) là từ 37-246 người/100. Tại châu Á như Nhật Bản, Trung Quốc, Bắc Triều Tiên, Singapore, Bắc Ấn độ, và Mỹ La Tinh trước đây tỷ lệ mắc bệnh thấp nhưng gần đây cũng tăng lên nhiều. Tỷ lệ bệnh VLĐTTCM tại Hong Kong tăng gấp sáu lần trong hai thập kỷ qua [61].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn 4 Tại Mỹ, năm 1960 cứ 100.000 dân thì có 3 người mới mắc bệnh VLĐTT chảy máu [52].000 dân thì có 11 người mới mắc bệnh [65]. Hiện nay con số này đã tăng lên rất nhiều, cứ 100.000 dân thì có tới 100 người mắc bệnh và 20 người mới mắc bệnh hàng năm [82]. Ở Bắc Âu, từ 1991 - 1993 tỷ lệ mới mắc là 11. Tại châu Âu, tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM được Evans lần đầu tiên nghiên cứu tại Anh (1965) với tỷ lệ mắc bệnh là 6,5/100.000 dân [81], sau đó hàng năm đều có số liệu cụ thể báo cáo của các nước về tỷ lệ mắc bệnh này được trình bày ở một số năm gần đây như sau: Bảng 1.

Tỷ lệ mắc bệnh của các nghiên cứu ở châu Âu [81] Tác giả Năm công bố Khu vực Năm nghiên cứu Tỷ lệ mắc Bernstein 2006 Canada 1998 - 2000 9,9 - 19,2 Gearry 2006 Newzealand 2004 7,6 Loftus 2007 USA 1990 - 2000 8,8 Nerich 2006 France 2000 - 2002 8,2 Abacar- Corsica, 2007 2002 - 2003 9,5 Mahamat France Wilson 2010 Australia 2007 - 2008 11,2 Lakatos 2011 Hungary 2002 - 2006 11,9 Các nghiên cứu ở châu Mỹ, tỷ lệ mắc mới VLĐTTCM ở bắc Mỹ là 10 - 12 trường hợp/ 100.000 người với tỷ lệ cao nhất xảy ra ở độ tuổi 15-25, xảy ra ở nữ cao hơn so với nam giới với tỷ lệ mắc mới cao hơn ở các vùng phía Bắc so với vùng phía Nam [47]. Ở châu Á, tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM là thấp hơn so với châu Âu và tỷ lệ bệnh đang tăng lên rất nhanh tại Nhật Bản, Bắc Triều Tiên, Singapore, Hong Kong, bắc Ấn độ những vùng mà trước đây cho rằng có tỷ lệ bệnh thấp. Tại Hong Kong, tỷ lệ tăng gấp 6 lần trong hai thập kỷ qua [5]. Điều này, cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tăng dần và khác nhau theo mỗi quốc gia, phụ thuộc vào chủng tộc người và được minh họa trong bảng dưới đây: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.

Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM ở các quốc gia châu Á - trích dẫn [5]. Khu vực Năm Tỷ lệ 1975 5,5/100.000 dân Nhật Bản 1991 18,2/100.000 dân Hàn Quốc 2001 14,5/100.000 dân Tan YM ghi nhận số bệnh nhân nhập viện tại Ấn Độ có tỷ lệ mắc cao nhất là 17,9/100.000, tiếp đến là Trung Quốc với tỷ lệ 11,2/100. Malaysia có tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn là 3,7/100. Về lứa tuổi mắc bệnh, Park SJ và CS cho thấy bệnh VLĐTTCM ở các nước phương Tây có đặc điểm mắc bệnh liên quan đến mô hình phân bố tuổi hai chiều (đỉnh điểm ở tuổi từ 20 - 39 và đỉnh điểm ở tuổi 50 - 79).

Đối với các nước châu Á tỷ lệ mắc bệnh chưa được xác định chính xác từ tập hợp các nghiên cứu. Các tác giả cho rằng người châu Á có tính nhạy cảm về mặt di truyền nên có thể phát bệnh VLĐTTCM trong lứa tuổi 20 - 39, tuy nhiên đỉnh tuổi thứ hai mắc bệnh có thể nhỏ hơn so các nước ở phương Tây [80]. Về tỷ lệ giới tính mắc bệnh, các nghiên cứu ở châu Âu, bắc Mĩ và châu Á trước kia cho thấy bệnh VLĐTTCM ở nam và nữ như nhau nhưng thời gian gần đây cho thấy tỷ lệ nam giới chiếm ưu thế (60%). Các nghiên cứu gần đây tại Hàn Quốc, Nhật Bản cho thấy tỷ suất nam/nữ dao động từ 1,67:1 đến 2,9:1 và cũng trong một nghiên cứu dựa vào quần thể gần đây từ khu vực Châu Á Thái Bình Dương cho thấy tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM của nam giới là vượt trội [80].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc. Tỷ lệ giới tính và độ tuổi mắc bệnh ở một số nghiên cứu Tuổi Tỷ lệ Tỷ lệ Tuổi Tác giả trung bình nam/nữ nữ/nam dao động Park SJ và CS [80] 44 ± 15,1 1,09 20-79 Ozin Y và CS [79] 46,2 ± 14 1,2 14-88 KILIÇ MY và CS [60] 41,5 ± 12 1,4 Camarillo GF [22] 40,0 ± 2,0 2,4 18-65 Jiang X và CS[54] 40,7 1,09 6-80 Rana SV và CS [85] 45,6 ± 17,5 1,6 Daniel S và CS [28] 45,6 ± 1,6 8,9 Dolar ME [35] 39,0 ± 18,0 Dinić BR [34] 41,25 1,13 21-70 Islam S và CS [50] 1,45 Qureshi M và CS [84] 38,7 ± 11,8 1:1 18-64 Eidan A và CS [36] 41,0 ± 15,475 1,7 18-75 * Tại Việt Nam Trước đây, bệnh VLĐTTCM hiếm gặp nhưng gần đây bệnh có xu hướng gia tăng. Hiện nay vẫn chưa có tài liệu nào công bố có tính hệ thống. Điều này, cho thấy việc nghiên cứu bệnh VLĐTTCM tại Việt Nam chưa được quan tâm nhiều và vấn đề dịch tễ học về bệnh VLĐTTCM cần phải được điều tra nghiên cứu cụ thể về tỷ lệ hiện mắc trong những năm tới.

Về lứa tuổi mắc bệnh và giới tính, các nghiên cứu cho thấy bệnh thường gặp ở lứa tuổi trẻ và tỷ lệ nam nữ là tương đương. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hiền gặp thấp nhất ở lứa tuổi 23 và cao nhất là 58 [9]. Nguyễn Văn Dũng là 32 - 74 tuổi [12]. Tuy nhiên, cũng có nghiên cứu ghi nhận nữ mắc bệnh chiếm ưu thế hơn nam [10].

Kết quả nghiên cứu về tuổi và giới của một số nghiên cứu bệnh VLĐTTCM được trình bày ở bảng sau: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc. Tỷ lệ tuổi và giới mắc bệnh qua một số nghiên cứu Tác giả Năm Năm nghiên Tuổi trung Tỷ lệ công bố cứu bình nam/nữ Khúc Đình Minh [4] 2006 2003-2006 47±15 2,08 Nguyễn Thị Thu Hiền [9] 2009 2008 42,9 ± 9,1 1:1 Vũ Văn Khiên và CS [13] 2011 2005-2010 46,3± 15,6 1,19 Lê Thị Kim Liên [5] 2015 2013-2014 42,9±10,6 1/1,29 Phạm Văn Dũng [12] 2015 2014-2015 51,2± 12,4 1/1,2 Mai Đình Minh [2] 2017 2014-2016 49 ± 14,6 1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm loét đại trực tràng chảy máu 1. Đặc điểm lâm sàng * Các triệu chứng tại đường tiêu hóa: Thường gặp nhất là triệu chứng đau bụng, tiêu chảy liên tục, có máu và/hoặc chất nhầy trong phân [34], [50].

Đau quặn bụng kèm theo mót rặn nếu tổn thương ở trực tràng, đau hố chậu trái nếu tổn thương ở đại tràng sigma hoặc đại tràng xuống nhưng cũng có khi đau lan tỏa khắp bụng hoặc đau dọc khung đại tràng. Đại tiện phân máu là triệu chứng chính. Đối với bệnh nhẹ, có thể có đại tiện phân lỏng hoặc phân bán lỏng 1 hoặc 2 lần trong ngày kèm theo có ít máu. Trái lại, những bệnh nhân bị bệnh nặng có thể đại tiện nhiều lần phân lỏng có máu, mủ và đau bụng nhiều [14].

Một số nghiên cho thấy ở bệnh nhân VLĐTTCM biểu hiện rối loạn phân kèm theo có máu và nhày trong phân chiếm tỷ lệ cao. Kết quả đánh giá mức độ bệnh và vị trí tổn thương được trình bày trong bảng dưới đây: Bảng 1. Biểu hiện triệu chứng lâm sàng qua một số nghiên cứu Triệu chứng (%) Sút Đau Phân Phân Sốt Tác giả cân bụng máu nhày Ozin Y và CS [79] 2,2 6,0 14,0 91,2 Qureshi M và CS [84] 27,7 74,1 77,8 90,7 Islam S và CS [50] 0,0 18,52 77,78 92,59 88,89 Khúc Đình Minh [4] 25,0 32,5 82,5 90,0 Nguyễn Thị Thu Hiền [9] 30,0 55,0 80,0 95,0 90,0 Lê Thị Kim Liên [5] 10,3 51,3 64,1 79,5 76,9 Phạm Văn Dũng [12] 39,3 92,9 85,7 75,0 92,9 Mai Đình Minh [2] 47,1 54,9 66,7 80,39 68,6 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc. Đánh giá mức độ bệnh thông qua một số nghiên cứu Mức độ (%) Nhẹ Vừa Nặng Tác giả Qureshi M và CS [84] 9,2 42,6 48,7 Islam S và CS [50] 0,0 37,04 44,44 Ozin Y và CS [79] 31,7 29,6 38,7 Camarillo GF [22] 3,0 37,0 60,0 Jiang X [54] 70,2 22,50 7,50 Daniel S và CS [28] 56,3 37,5 6,2 Khúc Đình Minh [4] 42,5 32,5 25,5 Nguyễn Thị Thu Hiền [9] 30,0 30,0 40,0 Lê Thị Kim Liên [5] 10,3 51,2 38,5 Phạm Văn Dũng [12] 10,7 46,4 42,9 Mai Đình Minh [2] 25,5 29,4 45,1 * Các triệu chứng ngoài đường tiêu hóa: Ngoài các triệu chứng được trình bày ở trên, thì ở bệnh nhân VLĐTTCM có thể có phối hợp với bệnh lý của một số cơ quan khác được gọi là các triệu chứng ngoài ruột, tần số biểu hiện lâm sàng ngoài ruột từ 6 - 47% [65].

Có tới 40% bệnh nhân VLĐTTCM có biểu hiện ngoài ruột [68]. Các bệnh lý ngoài ruột bao gồm: viêm khớp, loét miệng,loãng xương, viêm xơ đường mật tiên phát, viêm màng bồ đào, viêm mủ da hoại thư, huyết khối tĩnh mạch sâu,.