Chương I TỔNG QUAN ĐỀ TÀI 1. Cấu trúc của da Da là cơ quan lớn nhất trong cơ thể. Ở người 70kg da nặng 5kg và rộng khoảng 2m2 , dầy khoảng 1. Theo phân loại của Fitzpatrick, người ta chia ra 6 loại da từ 1 đến 6.
Loại da Màu sắc Phản ứng với lần phơi nắng Trắng rất sáng, tóc đỏ hoặc 1 Luôn bỏng nắng, không bao giờ rám da vàng, mắt xanh, tàn nhang Trắng sáng, tóc vàng hoặc 2 Thường bỏng nắng, khó rám da đỏ, mắt xanh, hạt dẻ Trắng thường, tóc, mắt màu 3 Đôi khi bỏng nắng nhẹ, rám da trung bình bất kỳ 4 Nâu vừa, da địa trung hải Hiếm khi bỏng nắng, dễ rám da 5 Nâu sẫm, da trung đông Rất hiếm khi bỏng nắng, rất dễ rám da 6 Đen Không bao giờ bỏng nắng, rất dễ rám da Việc phân loại này giúp cho các nhà lâm sàng tiên lượng được một phần các yếu tố nguy cơ biến chứng khi điều trị cũng như nguy cơ mắc các bệnh da khác nhau. Trong đó, những người da trắng (loại da 1,2) có nguy cơ bị ung thư da cao hơn so với người da màu[12]. Người Việt Nam thường có loại da 3, 4, người dân châu Âu thường là loại da 1,2, người Ấn Độ loại da 5 và người châu Phi ở loại da 6. Về cấu trúc vi thể, da được phân chia thành 3 lớp thượng bì (Epidermis), trung bì (Dermis), hạ bì (Sub cutaneous).
Phân cách giữa thượng bì và trung bì là màng đáy (Epidermal- Dermal- Junction) [13]. Thượng bì: Thượng bì là lớp ngoài cùng của da với 4 lớp tế bào luôn đổi mới một chu kỳ 28 ngày. Lớp mỏng nhất khoảng 0.05mm ở mi mắt và dày nhất là 0.1mm ở lòng bàn tay, bàn chân. 4 Các tế bào ở thượng bì bao gồm các tế bào thường trú chủ yếu là các tế bào biểu mô sừng (keratinocyte) chiếm 80% với 3 dòng tế bào khác nhau gồm holoclones có tiềm năng biệt hóa lớn nhất, chiếm hơn 5% số tế bào, paraclones có vòng đời nhân lên ngắn khoảng 15 thế hệ, sau 15 thế hệ tế bào không phát triển và biệt hóa kết thúc, và meroclones dòng tế bào chuyển giao giữa holoclone và paraclone.
Ngoài ra, ở thượng bì còn có tế bào hắc tố, tế bào Langerhans, tế bào Merkel. Các tế bào di trú tạm thời vào thượng bì thường thưa thớt gồm tế bào lympho, bạch cầu đa nhân trung tính. Các lớp của thượng bì Lớp đáy hay còn gọi là lớp cơ bản (basal cells), lớp sinh sản nằm sâu nhất với một hàng các tế bào luôn đổi mới, có hình khối vuông hoặc trụ nằm sát ngay trên màng đáy, nhân hình bầu dục nằm chính giữa, nguyên sinh chất ưa kiềm. Các tế bào đáy liên kết với nhau bởi cầu nối gian bào (Desmosome), và với màng đáy bằng nửa cầu nối gian bào (hemidesmosome).
Các lớp của thương bì Các tế bào lớp đáy gồm 2 dòng tế bào sừng: tế bào sừng gốc có nguồn gốc từ dòng holoclone có rất nhiều p63 và tế bào sừng khuyếch đại thoáng qua (transient amplifying/TA) có nguồn gốc từ dòng paraclone, không chứa p63 [13],[14],[15]. Các tế bào gốc tăng sinh và biệt hóa qua 2 đường: Phân chia đối xứng với 3 bước liên quan đến tế bào TA, những tế bào TA sẽ phân chia khoảng 4- 5 5 lần trước khi rời khỏi lớp đáy để trở thành tế bào gai và phân chia không đối xứng với 2 bước không liên quan đến TA do giảm dấu ấn β1 integrin, tăng biểu hiện của tín hiệu Notch. Lớp sừng Biệt hóa Nocth C/EBP/α/β PPARα AP2α/γ Tế bào hạt Tăng sinh C-Myc β1 integrin p63 TGFα TGFβ (–) Tế bào gai Tế bào mầm Tế bào tăng sinh thượng bì Hình 1. Sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào gốc thượng bì [13] Trong quá trình tăng sinh và biệt hóa có vai trò quan trọng của p63, thành viên trong nhóm gen tiền ung thư, nhưng cơ chế chưa rõ ràng.
Sự tăng sinh có thể tăng lên khi có các yếu tố kích thích phân bào như quá trình làm lành vết thương, yếu tố gây ung thư hoặc sự biến đổi trong cơ chế điều hòa bình thường [13],[16],[17],[18],[19]. Lớp gai (stratum spinosum) còn gọi là lớp tế bào vảy hay lớp Malpighi. Tùy từng vùng da của cơ thể mà lớp tế bào gai có từ 5-20 hàng tế Phân bào lớn hình đa chia diện đối xứng do các Phân tế bào đáy di chuyển dầnchia lên không đối Càng mà thành. xứng lên 3 bước có tế bào TA 2 bước không có tế bào TA phía trên các tế bào càng dẹt dần có nguyên sinh chất bắt mầu toan, và nhân hình bầu dục có hốc sáng.
Các tế bào gai có khả năng sinh sản, gián phân góp phần làm đổi mới thượng bì. Trong lớp tế bào gai còn có các tế bào Langerhans có chức phận miễn dịch. Các tế bào gai nằm sát nhau, nối với nhau bằng cầu nối gian bào (desmosome). Ở mức siêu hiển vi, các cầu nối thực chất là những chồi bào tương của các tế bào nằm cạnh nhau được liên kết với nhau bởi các thể liên kết làm cho thượng bì vững chắc, và da không bị ngấm nước từ môi trường bên ngoài vào cơ thể cũng như không bị thoát nước từ cơ thể ra ngoài.
Trong số các desmosomes thì plakoglobin có vai trò quan 6 trọng trong việc kết dính tế bào và tín hiệu tế bào liên quan đến ức chế hình thành khối u và di căn [13],[20]. Biệt hóa Tăng sinh Hình 1.3: Biệt hóa và tăng sinh của tế bào gốc thượng bì [13] (SC: stem cell, TA: transit-amplifying cells. SP: spinous layer cell) Vai trò chính xác của plakoglobin trong sinh khối u và di căn không rõ ràng nhưng nhiều bằng chứng gần đây gợi ý rằng nó có thể điều hòa biểu hiện gen, tăng sinh tế bào, chết theo chương trình, xâm lấn và di cư, đặc biệt có vai trò quan trọng trong điều hòa sự kết dính tế bào, khả năng truyền tín hiệu trong điều hòa sinh khối u và di căn. Người ta thấy trong thương tổn khối u thì nồng độ plakoglobin là thấp hoặc không thấy và giảm biểu hiện Plakoglobin liên quan quá trình làm tăng hình thành khối u, tăng kích thước và di căn khối u.
Plakoglobin có mặt sẽ làm tăng biểu hiện của yếu tố ức chế di căn Nm23 – H1, H2 cũng như tương tác với yếu tố phiên mã p53 và điều hòa biểu hiện một số gen đích của p53. Plakoglobin được coi như là chìa khóa trong sự hình thành khối u và di căn và có thể được coi như là điều trị đích trong tương lai [21]. 7 Ngoài ra, các lớp lên dần ra ngoài gồm: lớp hạt, lớp sáng (chỉ có ở gan bàn chân, gan bàn tay), lớp sừng. Trung bì: [13],[20] Trung bì nằm dưới thượng bì và là vùng dầy nhất của da gồm trung bì nông và trung bì sâu.
Trung bì là nơi chứa các mạch máu nuôi dưỡng và hệ thống sợi chun và collagen làm săn chắc da [20]. Các tế bào ở trung bì gồm nguyên bào sợi, dưỡng bào, đại thực bào, lympho bào. Hạ bì: Là mô mỡ liên kết thưa, lỏng lẻo nối da với các cơ quan bên dưới giúp da trượt được trên các cấu trúc nằm ở dưới và có chức năng điều nhiệt. Hệ thống thần kinh và mạch máu của da [7] Da được cung cấp máu bởi các nhánh thuộc động mạch cơ da ở dưới da tạo thành hệ mạch máu lớn ở dưới da làm nhiệm vụ nuôi dưỡng.
Thần kinh ở da được tạo thành từ đám rối ở hạ bì, sau đó phân nhánh chạy thẳng góc tới các đầu nhú bì rồi tận cùng ở lớp hạt gồm thần kinh não tủy có vỏ myelin, đi riêng lẻ và thần kinh giao cảm không có vỏ myelin chạy trong các bao mạch máu. Các thành phần phụ của da [7] Bao gồm tuyến mồ hôi làm nhiệm vụ điều hòa thân nhiệt với số lượng khác nhau tùy vùng cơ thể. Đơn vị nang lông-tuyến bã bao gồm một nang lông và tuyến bã có ở khắp nơi trên cơ thể trừ lòng bàn tay, bàn chân. Móng là một tấm sừng mỏng dày khoảng 0.75 mm nằm gọn trong một rãnh ở mặt mu đầu ngón có tác dụng bảo vệ.
Ung thư biểu mô vảy: 1. Tình hình ung thư biểu mô vảy 8 Ung thư da biểu mô vảy (UTDBMV) là loại ung thư da thâm nhiễm tiên phát xuất phát từ tế bào sừng của da hay niêm mạc, thường xuất hiện trên một thương tổn tiền ung thư trước đó. Nếu phát hiện muộn UTDBMV có thể di căn hạch hay nội tạng. UTDBMV được biết đến lần đầu tiên vào năm 1775 khi bác sỹ người Anh, Percival Pott, nhận ra bồ hóng có thể gây ung thư da bìu ở thợ nạo ống khói.
Năm 1828 bác sĩ Pháp, Jean Nicholas Marjolin, lần đầu mô tả một UTDBMV xuất hiện trên sẹo chấn thương và sẹo bỏng và được gọi là loét Marjolin [2]. Trên thế giới UTDBMV hay gặp ở những người da trắng với tỷ lệ mới mắc ở Pháp là 30/100. Tỷ lệ UTDBMV ngày càng tăng như ở New Mexico tỷ lệ tăng gấp đôi trong vòng 20 năm [23], ở Thụy Điển tỷ lệ UTDBMV tăng lên ở nam là 42% và ở nữ là 146% trong giai đoạn 1961- 1995 [4], ở Úc tăng 50% với tỉ lệ mới mắc từ 166/100.000 dân trong thời gian 5 năm[5]. Còn tại Slovakia, tỷ lệ tăng lên của UTDBMV ở tay là 12% với nam và 12.
UTDBMV ít gặp hơn ở những người có loại da IV-V theo phân loại của Fitzpatrick như người châu Á với tỷ lệ 7,4/100.000 dân theo nghiên cứu tại Singapore năm 2006 [25]. Các yếu tố nguy cơ chủ yếu là ánh sáng mặt trời, đặc biệt là khi bệnh nhân phơi nắng trong thời gian nhiều năm. Do đó, tỷ lệ UTDBMV ngày càng tăng lên ở những người cao tuổi [2] với tuổi trung bình của UTDBMV da là 76 tuổi [26]. Trong một số nghiên cứu tại Việt Nam cũng cho thấy tỷ lệ UTDBMV chiếm trên 20% của các ung thư da [9],[27].
Tỷ lệ UTDBMV tại bệnh viện U bướu Hà Nội từ năm 2001 đến năm 2005 là 27,78% trong các ung thư da đến điều trị [27]. Tại Bệnh viện U bướu thành phố Hồ Chí Minh trong 633 trường hợp ung thư da đến khám và điều trị từ năm 1994 đến 1999 tỷ lệ UTDBMV là 24% [9]. Tại Bệnh viện Da liễu Trung ương theo số liệu có được trên phần mềm thấy số lượng bệnh nhân ung thư da tại năm 2009 gấp đôi so với 2007. 9 Thực tế cho thấy ở Việt Nam có nhiều trường hợp mắc ung thư da, đặc biệt là nông dân, những người tiếp xúc ánh sáng mặt trời nhiều.