CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. LỊCH SỬ BỆNH WILSON Bệnh Wilson được đặt tên sau khi Samuel Alexander Kinnier Wilson, một bác sĩ chuyên khoa thần kinh sinh ra tại Mỹ, nghiên cứu về căn bệnh này tại Great Britain từ năm 19003. Wilson chứng kiến một số bệnh nhân bị bệnh lý thần kinh đồng thời có tổn thương gan. Ông hồi cứu các trường hợp tương tự từ y văn và phát hiện đây là bệnh có tính gia đình.
Năm 1912 ông mô tả căn bệnh này trên tạp chí Brain, bài báo có tiêu đề: “Thoái hóa nhân đậu tiến triển: một bệnh lý thần kinh có tính gia đình liên quan đến xơ gan”. Tuy nhiên, tác giả chỉ biết tổn thương não được gây ra bởi bệnh gan, chưa rõ cơ chế. Trước đó, Kayser (1902) và Fleischer (1903) đã quan sát thấy vòng màu nâu trên giác mạc của những bệnh nhân bị bệnh thần kinh, sau này đặt tên là vòng Kayser- Fleischer1. Từ thời điểm đó, các nhà khoa học luôn tìm hiểu về nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh, phương pháp điều trị căn bệnh vô cùng phức tạp này.
Sau đây là các cột mốc khám phá bệnh Wilson. Các cột mốc khám phá bệnh Wilson1,3,4,17 Thời gian Tác giả - Thành tựu 1902-1903 Kayser và Fleischer đã phát hiện vòng màu nâu ở giác mạc của những người bị bệnh lý thần kinh, sau này được gọi là vòng Kayser-Fleischer 1912 Bệnh Wilson chính thức được đặt tên sau nghiên cứu, báo cáo của Samuel Alexander Kinnier Wilson 1913 Rumpell ghi nhận có sự tích tụ đồng trong gan của các bệnh nhân Wilson. 4 Thời gian Tác giả - Thành tựu 1945 Glazebrook đã tìm thấy nồng độ đồng tăng cao trong mô gan, não của những bệnh nhân Wilson và vai trò của đồng trong cơ chế bệnh sinh được đề cập 1948 Mandelbrote và cộng sự đã phát hiện hàm lượng đồng gia tăng trong nước tiểu của các bệnh nhân Wilson 1951 Thuốc đầu tiên được sử dụng điều trị là British Antilewisite (BAL). Đây là thuốc dùng đường tiêm, nhiều tác dụng phụ 1952 Hai nhóm nghiên cứu độc lập của Bearn và Scheinberg phát hiện nồng độ ceruloplasmin máu giảm thấp trong hầu hết các trường hợp bệnh Wilson 1956 Penicillamine được Walshe đề xuất sử dụng.
Đây là loại thuốc dùng đường uống, có tác dụng tăng thải đồng qua đường niệu 1960 Bearn khẳng định đây là bệnh di truyền lặn nằm trên mhiễm sắc thể thường 1961 Schouwink đề xuất sử dụng kẽm trong điều trị bệnh Wilson 1968 Sternlieb và Scheinberg nhấn mạnh tầm quan trọng của thuốc thải đồng trong điều trị dự phòng các bệnh nhân Wilson không triệu chứng 1973 Walshe đã dùng trientine để điều trị bệnh Wilson. Đây là thuốc thải đồng đường uống, ít độc tính, được sử dụng đối với các bệnh nhân không dung nạp Penicillamine 1993 Bull và cộng sự phát hiện ra gen có vai trò vận chuyển đồng, đó là gen ATP7B, khi nó bị rối loạn dẫn đến tích lũy đồng gây ra bệnh. 5 Hiện nay các nhà khoa học đi sâu tìm hiểu đột biến gen cũng như phân tích mối liên quan kiểu gen-kiểu hình của bệnh Wilson. Hơn 600 loại đột biến gây bệnh đã được phát hiện, chủ yếu ở vùng xuyên màng của gen ATP7B.
Tần suất, kiểu đột biến gen khác nhau tùy theo quốc gia, chủng tộc3,6. DỊCH TỄ HỌC Tỷ lệ mắc bệnh Wilson thường hay trích dẫn trong y văn là 1/30.000 dân và tỷ lệ người lành mang gen bệnh khoảng 1/90-1/150, đã được công bố vào năm 19842. Tuy nhiên, những ước tính đó dựa trên các dữ liệu còn hạn chế, cần được đánh giá lại. Thực ra, việc ước tính tần suất bệnh gặp nhiều khó khăn do chúng ta không biết được có bao nhiêu bệnh nhân chưa được chẩn đoán.
Để khắc phục điều này, các nhà nghiên cứu đã khảo sát gen trong quần thể. Hơn nữa, tỷ lệ mắc bệnh còn tùy thuộc vào phương pháp, hệ thống khảo sát. Hiện nay, nhờ vào chẩn đoán lâm sàng và đột biến gen, độ lưu hành bệnh Wilson đã có nhiều thay đổi. Để minh họa điều này, chúng ta xem lại kết quả nghiên cứu tần suất mắc bệnh Wilson trong quần thể dân cư ở Sardinia.
Sardinia là một hòn đảo có nhiều người mắc bệnh Wilson, tỷ lệ mắc bệnh ước tính theo chẩn đoán lâm sàng là 1/16.000 nhưng tỷ lệ ước tính theo nghiên cứu đột biến gen là 1/2. Giải trình tự gen ATP7B 1000 người tham gia nghiên cứu tại vương quốc Anh, phát hiện tỷ lệ đột biến khoảng 1/7. Một số quần thể dân cư sống biệt lập có độ lưu hành bệnh rất cao đã được ghi nhận: Crete (1/15 trẻ sinh ra), Kalymnos, Greece (1/740) và một vùng núi xa ở Romania (1/1130). Những bệnh nhân Wilson ở các vùng này thường có kiểu đột biến gen mang tính đặc trưng của quần thể2.
Theo Ngọc Hiếu Trần và cộng sự, tỷ lệ người lành mang gen bệnh Wilson (carrier) của người Việt Nam là 1/100 20. Chuyển hóa đồng trong cơ thể Đồng là một nguyên tố vi lượng cần thiết cho sự phát triển cơ thể con người. Đồng liên quan đến nhiều con đường chuyển hóa trong tế bào, đóng vai trò là một cofactor của các loại enzyme. Đồng tham gia trong cấu tạo một số enzyme quan trọng như hydroxylase, oxydase… Trong trường hợp thiếu đồng (bệnh Menkes, cắt ruột non hoặc chế độ ăn không thích hợp…) thì sự phát triển của hệ thần kinh, hệ miễn dịch, cấu trúc mô liên kết có thể bị ảnh hưởng nghiêm trọng.
Ngược lại, nếu lượng đồng quá dư thừa (bệnh Wilson) sẽ lắng đọng và làm tổn thương các cơ quan, dẫn đến tử vong. Đồng còn có vai trò như chất bảo vệ chống lại các stress oxi hóa trong nhiều cơ quan, bao gồm cả hệ thần kinh trung ương. Ngoài ra, đồng còn có vai trò quan trọng trong chuyển hóa sắt, là một cofactor của ceruloplasmin, oxi hóa Fe2+ thành Fe3+ 21. Tổng lượng đồng trong máu được cân bằng bởi quá trình hấp thu từ ruột non và thải trừ qua đường mật.
Hàng ngày, đồng được hấp thu với một lượng cố định từ thức ăn, trung bình 1-1,6 mg. Đồng được hấp thu tại ruột non, sau đó vào máu gắn với albumin và được vận chuyển đến gan22. 7 Đồng từ thức ăn Đồng hấp thu ở ruột Đồng không được hấp thu Ceruloplasmin Thải trừ x GAN X qua mật Giảm trong Giảm trong bệnh Wilson bệnh Wilson Đồng không kết hợp ceruloplasmin (Đồng tự do) Lắng đọng ngoài gan Thải trừ qua đường niệu Thải trừ qua phân Sơ đồ 1. Hấp thu, chuyển hóa đồng trong cơ thể “Nguồn: Schilsky M.
Độc tính của đồng tự do Câu hỏi đặt ra là có phải tình trạng quá tải đồng gây ra bệnh Wilson. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh điều đó là sự thật. Khi nuôi dưỡng động vật thí nghiệm với chế độ ăn hàm lượng đồng cao, kéo dài đã gây tổn hại tế bào gan1. Các ion đồng tự do sẽ tạo ra các gốc hydroxyl, gây phản ứng oxi hóa lan tỏa, làm tổn hại tế bào24.
Hơn nữa, các phương pháp điều trị bệnh Wilson hiện nay đều nhằm mục tiêu làm giảm lượng đồng trong máu, giúp cải thiện và phục hồi tình trạng bệnh1. Thêm vào đó, hiện nay người ta đã khám phá ra sự khiếm khuyết gen mã hóa enzyme vận chuyển đồng, gây ra bệnh Wilson3. Các bằng chứng thuyết phục trên đã khẳng định sự tích lũy đồng là nguyên nhân căn bản, then chốt dẫn đến tổn thương cơ quan trong bệnh Wilson. Tuy nhiên, đồng gây tổn hại tế bào theo cơ chế nào? 8 Đồng là yếu tố rất cần thiết cho cuộc sống nhưng vô cùng độc hại nếu ở trạng thái tự do hay ion1.
Bình thường, hơn 70% lượng đồng tồn tại trong phân tử ceruloplasmin, 20% được gắn kết với albumin, 7-15% gắn kết với transcuprein và 2-5% gắn kết với amino acid23. Khi ở dạng kết hợp, đồng không có độc tính. Gần đây, người ta đã phát hiện 54 loại protein gắn kết hoặc chuyên chở đồng, có ý nghĩa quan trọng trong chuyển hóa và bảo vệ tế bào24. Trong bệnh Wilson, tổng lượng đồng huyết thanh giảm (do ceruloplasmin giảm) nhưng đồng tự do lại tăng.
Đây là lượng đồng không kết hợp trong phân tử ceruloplasmin mà ở trạng thái ion. Chính lượng đồng tự do này sẽ gây tổn thương tế bào nếu tình trạng quá tải kéo dài22,25. Đồng là một nguyên tố có tính oxi hóa-khử, có khả năng dịch chuyển từ dạng Cu2+ thành Cu1+ và ngược lại. Có nhiều tranh cãi về cơ chế gây tổn thương tế bào do đồng, gần đây một giả thuyết được chấp nhận là phản ứng giữa đồng và sắt tạo thành gốc hydroxyl24.
Fe3+/Cu2+ + O2 ↔ Fe2+/Cu1+ + O2 Fe2+/Cu1+ + H2O2 → Fe3+/Cu2+ + OH+ + OH- (Phản ứng Fenton) O2 + H2O2 ↔ OH+ + OH- + O2 (Phản ứng Haber-Weiss) Các ion đồng tự do sẽ tạo ra các gốc hydroxyl, gây phản ứng oxi hóa lan tỏa, làm tổn hại tế bào. Stress oxi hóa do gốc hydroxyl tấn công trực tiếp các amino acid, gây tổn thương ty thể, hủy hoại màng bào tương, phá vỡ cấu trúc DNA. Những tổn thương này không chỉ gây viêm, kích thích quá trình xơ hóa mà còn dẫn đến loạn sản hoặc hủy hoại tế bào gan. Cơ chế tác động thứ hai là đồng tự do ức chế một số protein chức năng, làm suy giảm hoạt độ các enzyme chống oxi hóa1.
Các nghiên cứu đánh giá quá trình stress oxi hóa ở bệnh nhân Wilson cho thấy có sự suy giảm các chất chống oxi hóa như glutathione và vitamin E cùng với sự gia tăng quá trình peroxy hóa lipid. Trong các bệnh nhân Wilson nặng như suy gan cấp, quá trình peroxy hóa lipid thay đổi rõ rệt và hoạt 9 tính các enzyme chống oxi hóa suy giảm trầm trọng24. Thêm vào đó, lượng đồng tự do tăng cao đã làm suy giảm protein X - chất ức chế hiện tượng tế bào chết theo chương trình, kết quả gây hủy hoại hàng loạt tế bào26. Gan là cơ quan đầu tiên bị tích tụ và tổn thương bởi đồng tự do.
Trong giai đoạn đầu, đồng bị cô lập bởi metallothionein. Theo thời gian, lượng đồng tăng dần, các tổn thương bắt đầu xuất hiện. Đầu tiên, ion đồng khuếch tán vào trong bào tương, cũng như gắn kết với metallothionein. Quá trình này tiếp diễn cho đến khi các vị trí kết nối đồng trong gan được bão hòa.
Trong giai đoạn này các xét nghiệm hóa mô để tìm đồng có thể dương hoặc âm tính, tùy thuộc vào sự hiện diện đồng trong bào quan của tế bào gan. Giai đoạn này thường không có triệu chứng lâm sàng. Sau đó là sự tích lũy mỡ trong tế bào gan, viêm gan thoái hóa mỡ, cuối cùng là tăng transminase máu và có biểu hiện tổn thương gan mật1. Lượng đồng trong nhu mô gan được phân bố không đồng đều, khác nhau từ thùy gan này đến thùy gan khác; từ nốt xơ này đến nốt xơ khác27.
