CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU NGHIÊN CỨU 1. Tổng quan về bệnh tăng tiểu cầu tiên phát 1. Giới thiệu về bệnh tăng tiểu cầu tiên phát Tăng tiểu cầu tiên phát (Essential Thrombocythemia - ET) là một bệnh nằm trong nhóm Hội chứng tăng sinh tủy được đặc trưng bởi sự tăng sinh tủy tiên phát nghiêng về dòng mẫu tiểu cầu và có tăng số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi [1].
Đây là một bệnh lý tủy xương không rõ nguyên nhân bao gồm các rối loạn về máu, đặc biệt là tình trạng huyết khối và chảy náu. Rối loạn này cũng có thể chuyển thành bệnh u Hình 1.1 Tiểu cầu trong máu ngoại vi nguyên bào tủy, đặc biệt là suy tủy. Hội chứng tăng sinh tủy đã được chứng minh là có liên quan đến một số gene như bcr-abl và JAK2 V617F. Trong đó, bcr-abl là nguyên nhân gây ra bệnh bạch cầu mạn dòng tủy, JAK2 V617F gây bệnh đa hồng cầu, tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy tiên phát.
Việc xác định các đột biến soma của gene JAK2 V617F được tìm thấy ở khoảng 90% bệnh nhân đã cải thiện đáng kể phương pháp chẩn đoán cho rối loạn này. Cho đến nay, việc ngăn ngừa các biến cố về mạch máu là mục tiêu chính của điều trị và quản lý bệnh nhân mắc bệnh ET. Ngoài ra, một số phương pháp điều trị tế bào học chủ yếu được dùng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến chứng mạch máu. Các loại thuốc kích thích tế bào hiện đang được sử dụng bao gồm hydroxyurea, chủ yếu được sử dụng ở bệnh nhân lớn tuổi và interferon α được dùng chủ yếu ở bệnh nhân trẻ tuổi [1].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn 4 Về mặt lâm sàng, ở bệnh nhân mắc bệnh tăng tiểu cầu nguyên phát, số lượng tiểu cầu thường tăng từ 500 đến 1000 G/l. Trên thực tế, số lượng tiểu cầu cao không nhất thiết có bất kỳ dấu hiệu lâm sàng nào và hầu như những trường hợp mắc bệnh thường được phát hiện qua việc xét nghiệm công thức máu. Tuy nhiên, cần khai thác rõ tiền sử để loại trừ khả năng mắc bệnh tăng tiểu cầu thứ phát. Số lượng tiểu cầu tăng cao trong bệnh tăng tiểu cầu nguyên phát thường kèm theo tăng thêm một hoặc một vài yếu tố nguy cơ biến chứng.
Một phần nhỏ số lượng bệnh nhân có xuất hiện triệu chứng đau đỏ đầu chi. Đây là một loại biểu hiện của da, xuất hiện như một biến chứng ở bệnh nhân ET. Bệnh nhân có cảm giác bỏng rát, đau và đỏ ở các đầu ngón tay, ngón chân. Khi kiểm tra tủy xương, có thể thấy xuất hiện các cụm mẫu tiểu cầu dày đặc, trong khi dòng tủy và dòng hồng cầu đều ở mức bình thường, không có sự gia tăng các tế bào Blast hoặc loạn sản.
Theo tiêu chuẩn của Hội nghiên cứu đa hồng cầu nguyên phát thì số lượng tiểu cầu phải trên 600 G/l là tiêu chí bắt buộc để chẩn đoán xác định bệnh tăng tiểu cầu nguyên phát. Từ năm 2001, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã đưa thêm vào tiêu chuẩn chẩn đoán bao gồm sự tăng số lượng các mẫu tiểu cầu lớn, trưởng thành, đồng thời đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán loại trừ với các bệnh khác trong hội chứng tăng sinh tủy và lơ xê mi kinh dòng hạt. Các nguyên nhân gẫy tăng tiểu cầu phản ứng như : thiếu sắt, cắt lách, phẫu thuật, nhiễm khuẩn, viêm, bệnh tự miễn, ung thư di căn, các bệnh tăng sinh lympho cũng được loại trừ. Tiêu chuẩn về biến đổi gene cũng được coi là một yếu tố quan trọng trong chẩn đoán [Error! Reference source not found.], [Error! Reference source not found.], [Error! Reference source not found.
Một vấn đề được đặt ra đó là tuổi thọ trung bình của bệnh nhân có trường hợp nào có thể sống thọ như một người bình thường hay không, thì việc phát hiện ra những bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ thấp của bệnh và có tiên lượng tốt sẽ có thời gian sống thêm gần với người bình thường cùng lứa Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc. Ngoài ra, có một số trường hợp vẫn có tuổi thọ thấp chủ yếu là do tắc mạch, hoặc bị chuyển hoá thành lơ xê mi cấp. Cơ chế bệnh tăng tiểu cầu tiên phát Các bệnh tăng sinh tủy được coi là rối loạn về dòng tế bào. Rối loạn về dòng tế bào xảy ra khi DNA của một tế bào gốc trong tủy xương có nhiều thay đổi.
Các tế bào gốc tạo máu là loại tế bào máu non có khả năng phát triển thành một trong ba dòng tế bào máu chính: hồng cầu, bạch cầu hay tiểu cầu. Các thay đổi ở tế bào gốc (tế bào tạo máu) khiến cho tế bào này sinh sản liên tục, tạo ra các tế bào bất thường , từ đó chúng phát triển thành một hay nhiều loại tế bào máu. Bệnh tăng sinh tủy thường tiến triển nặng hơn qua thời gian do số lượng tế bào máu dư thừa tích lũy ở tủy xương và máu ngoại vi. Trong hầu hết trường hợp, nguyên nhân khiến cho tế bào gốc bị biến đổi không được tìm ra.
Tuy nhiên, một số nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh được mối liên quan giữa các bất thường về gene và bệnh tăng sinh tủy. Các đột biến có thể xảy ra do các yếu tố môi trường hoặc phát sinh trong quá trình phân chia tế bào. Theo số liệu báo cáo của Hội Leukiamia và Lymphoma Society, tỉ lệ mắc bệnh tăng tiểu cầu nguyên phát ở Hoa Kỳ trung bình từ 0.7 người trên 100.000 người mỗi năm. Phụ nữ có nguy cơ mắc cao hơn nam giới.
Bệnh có thể gặp ở nhiều lứa tuổi, bao gồm phụ nữ ở độ tuổi sinh sản cho tới trung niên. Hầu hết các trường hợp tăng tiểu cầu tiên phát có liên quan đến một hoặc nhiều đột biến gene mắc phải ở tế bào gốc tạo máu dẫn đến tình trạng sản xuất quá nhiều tế bào nhân khổng lồ, là tế bào tiền thân của tiểu cầu trong tủy xương. Phần lớn các đột biến này không do di truyền mà phát sinh trong đời sống của bệnh nhân. Có những trường hợp ít gặp hơn là do di truyền trong gia đình.
Khi được di truyền, bệnh này được gọi là “tăng tiểu cầu tiên phát có tính gia đình”. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn 6 Đa số bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát có đột biến gene JAK2, MPL hay CALR. Theo ước tính, tần suất xảy ra đột biến gene JKA2 là 60%, khoảng 10% bệnh nhân không có các đột biến gene trên. Với những trường hợp như vậy cần được thực hiện thêm các xét nghiệm khác để xác định gene đột biến.
Nhìn chung cơ chế bệnh sinh của tặng tiểu cầu tiên phát cũng liên quan với các bệnh khác trong hội chứng tăng sinh tủy. Trên thực tế, rất nhiều bệnh nhân có thể chuyển từ dạng này sang dạng khác trong hội chứng tăng sinh tủy trong thời gian điều trị. Từ năm 2005, trên thế giới đã biết đến vai trò của gene JAK2 (Janus- associated Ip; kinase 2) với điểm đột biến V617F trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng tăng sinh tủy. Hình ảnh đột biến gene JAK2 V617F Đột biến gene JAK2 V617F gây bệnh tăng sinh tủy gặp hầu hết ở bệnh đa hồng cầu thực, khoảng 50% ở tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy.
Bình thường gene JAK2 có vai trò trong sự phát triển dòng tủy bình thường do truyền các tín hiệu từ các receptor của các Cytokin và các yếu tố phát triển như Interleukin 3 (IL- 3), các yếu tố tạo máu như Erythropoietin, yếu tố kích thích tạo cụm đồng hạt và mô nô (GM- CSF, G- CS.F) và Thrombopoetin (yếu tố kích thích tạo dòng mẫu tiểu cầu) [Error! Reference source not found.], [Error! Reference source not found. Đột biến gene JAK2 V617F làm mất vai trò tự điều hòa của JAK2 gây tăng sinh không kiểm soát các tế bào máu. Tuy nhiên tại sao từ một đột biến có thể gây các bệnh tăng sinh tủy các dòng khác nhau thì vẫn chưa rõ ràng. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn 7 Hiện nay, có rất nhiều báo cáo đã được công bố góp phần chẩn đoán bệnh di truyền hoặc định hướng chữa bệnh trong lâm sàng, Từ những phát hiện về cấu trúc và chức năng sinh học của các thành phần cấu tạo nên DNA, nhân loại đã từng bước khám phá được nhiều vấn đề khác nhau, đặt nền tảng cho nhiều nghiên cứu khác.
Các acid deoxyribonucleic tạo nên gene, giúp duy trì các chức năng của tế bào dưới mức độ phân tử, cũng như quy định cấu trúc di truyền sinh học của tế bào. Cần phân biệt thường biến và biến dị di truyền, thường biến là các biến dị biểu hiện ra ở kiểu hình do tác động của điều kiện môi trường, nó thể hiện mức phản ứng của kiểu gene đối với điều kiện môi trường, thường biến không di truyền. Biến dị di truyền là các biến đổi trong kiểu gene có thể được biểu hiện hoặc không ra kiểu hình, nguyên nhân có thể do ngẫu nhiên hoặc do cơ chế tái tổ hợp trong hệ gene hoặc do tác nhân đột biến lên ADN hay Nhiễm sắc thể như tác nhân hoá học, vật lý, sinh học. Đột biến gene là những biến đổi trong cấu trúc của gene, những biến đổi này có thể xảy ra trong quá trình giảm phân tạo giao tử ở tế bào sinh dục hoặc đột biến trong quá trình phát triển của tế bào sinh dưỡng, hay còn gọi là đột biến soma.
Đột biến soma gây nên các biến đổi kiểu hình thể hiện ở mức độ mô hoặc cơ quan trong thế hệ một cá thể chứ không di truyền cho thế hệ sau qua giao tử, thông thường những đột biến gene ít khi tạo ưu thế tiến hoá vì khả năng phá vỡ tính ổn định của bộ gene sinh vật, thay vào đó đột biến thường trung tính hoặc có hại, đối với động vật và con người các đột biến soma thường gây nên các hư hỏng ở mức độ tế bào, mô hoặc cơ quan nào đó ví dụ như ung thư. Qua giao tử đột biến soma được ứng dụng nhiều nhất trong ghép cành, chiết cành ở thực vật, đặc biệt là những cây ăn quả, để đạt giống tốt, chống chịu sâu bệnh và các điều kiện khắc nghiệt khác. Nếu đột biến gene trội và được biểu hiện ra ngoài cơ thể thì được gọi là thể khảm. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.
Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng bệnh tăng tiểu cầu tiên phát 1.
