Tổng quan luận án
Dị tật khe hở môi và/hoặc vòm miệng (KHMVM) là một trong những dị tật bẩm sinh vùng hàm mặt phổ biến nhất ở người, xuất hiện với tần suất biến thiên từ 1/700 đến 1/1000 trẻ sinh sống tùy thuộc vào chủng tộc và khu vực địa lý. Tại Việt Nam, các thống kê dịch tễ học trước đây ghi nhận tỷ lệ mắc dao động khoảng 1/500 đến 1/600 trẻ sơ sinh. Dị tật không chỉ gây tổn hại nghiêm trọng đến giải phẫu, thẩm mỹ vùng mặt mà còn dẫn đến nhiều rối loạn chức năng như khó bú nuốt, suy dinh dưỡng, viêm nhiễm đường hô hấp tái diễn, viêm tai giữa thanh dịch gây giảm thính lực, sai lệch phát âm và ảnh hưởng sâu sắc đến sự phát triển tâm lý - xã hội của trẻ cũng như gia đình.
Về mặt căn nguyên sinh bệnh, KHMVM không nằm trong hội chứng (chiếm khoảng 70% các trường hợp KHMVM và 50% trường hợp khe hở vòm miệng đơn thuần) được xác định là dị tật đa yếu tố, bắt nguồn từ sự tương tác phức tạp giữa các yếu tố môi trường bất lợi trong thai kỳ và các biến đổi di truyền. Trong số các gen ứng viên, gen Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mã hóa cho enzym xúc tác quá trình chuyển hóa folate đóng vai trò then chốt trong quá trình tổng hợp, sửa chữa và methyl hóa DNA. Sự suy giảm hoạt tính enzym MTHFR do các đa hình đơn nucleotide (SNP) như C677T và A1298C đã được nhiều nghiên cứu quốc tế chỉ ra là có liên quan đến nguy cơ hình thành dị tật vùng hàm mặt và ống thần kinh. Tuy nhiên, tại Việt Nam, các nghiên cứu dịch tễ học lâm sàng kết hợp xác định đa hình gen MTHFR và đánh giá kết quả can thiệp phẫu thuật, phục hồi chức năng toàn diện còn hạn chế, chưa có cơ sở dữ liệu đồng bộ tại các trung tâm chuyên khoa đầu ngành.
Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Văn Giáp, chuyên ngành Dịch tễ học (mã số: 9720117), thực hiện tại Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Trung ương dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Lê Ngọc Tuyến và PGS. Nguyễn Thị Trang, được triển khai nhằm giải quyết các khoảng trống nghiên cứu trên thông qua 3 mục tiêu cụ thể:
- Mô tả một số đặc điểm dịch tễ lâm sàng dị tật khe hở môi và/hoặc vòm miệng ở trẻ em điều trị tại Bệnh viện Răng Hàm Mặt Trung ương Hà Nội (2019-2021).
- Xác định đa hình gen Enzyme methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) ở trẻ em dị tật khe hở môi và/hoặc vòm miệng.
- Đánh giá kết quả phẫu thuật và phục hồi chức năng cho trẻ em dị tật khe hở môi và/hoặc vòm miệng.
- Đối tượng nghiên cứu:
- Trẻ em mắc dị tật KHMVM được tiếp nhận và điều trị tại Bệnh viện Răng Hàm Mặt Trung ương Hà Nội trong giai đoạn 2019-2021 cùng cha mẹ của trẻ (quy mô mẫu $n = 196$ trẻ và phụ huynh cho mục tiêu mô tả dịch tễ lâm sàng và đánh giá can thiệp).
- Phân nhóm $n = 25$ trẻ KHMVM được thu thập mẫu máu tĩnh mạch phục vụ tách chiết DNA và phân tích sinh học phân tử xác định đa hình gen MTHFR.
- Phạm vi không gian: Bệnh viện Răng Hàm Mặt Trung ương Hà Nội.
- Phạm vi thời gian: Thu thập số liệu và theo dõi can thiệp lâm sàng từ năm 2019 đến năm 2021.
Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án
Luận án tổng hợp hệ thống các nghiên cứu trong nước và quốc tế về dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh, di truyền học phân tử và các giải pháp can thiệp KHMVM:
- Dịch tễ học quốc tế và khu vực: Tác giả điểm lại các dữ liệu của Bauer và Vicari (1992) ghi nhận tỷ lệ mắc 1/750 ở trẻ da trắng và 1/2000 ở trẻ da đen; Wang S.L và cs (1989) ghi nhận 25,24% khe hở môi (KHM) đơn thuần, 43,76% khe hở môi kèm vòm miệng (KHM-VM) và 30,9% khe hở vòm miệng (KHVM) đơn thuần. Nghiên cứu tổng quan của Margaret E Cooper (2006) tại Châu Á cho thấy tỷ lệ trung bình là 1,33/1000 trẻ. Li Dai và cs (2010) tại Trung Quốc khảo sát trên 4.891.472 trẻ sơ sinh giai đoạn 1996-2005. S Chincharadze và cs (2017) ghi nhận tỷ lệ tại Georgia là 0,95/1000 trẻ giai đoạn 2006-2015. Nghiên cứu tại Thượng Hải (2018) chỉ ra xu hướng giảm tỷ lệ dị tật KHMVM kết hợp nhưng tỷ lệ KHVM đơn thuần lại gia tăng.
- Dịch tễ học tại Việt Nam: Tác giả hệ thống hóa các nghiên cứu qua nhiều giai đoạn như Võ Thế Quang và Trần Minh Tâm (1963) trên 571 ca; Nguyễn Nguyệt Nhã (1996) tại Viện Bảo vệ sức khỏe trẻ em trên 952 ca; Nguyễn Huy Cận (1996); Nguyễn Hồng Lợi (2006) tại Thừa Thiên Huế; Trương Mạnh Dũng và Nguyễn Thanh Hòa (2007) tại Cần Thơ; và Nguyễn Văn Thái cùng cộng sự (2019) khảo sát sức khỏe răng miệng ở bệnh nhân KHMVM tại miền Trung.
- Các yếu tố nguy cơ và căn nguyên di truyền: Tác giả phân tích các nghiên cứu của Yanru Hao và cs (2015), Alfwaress FS (2017), Sima Dabbaghi Galeh (2020), Phumzile Hlongwa và cs (2018) về trình độ học vấn, thu nhập và vị thế kinh tế - xã hội của cha mẹ; Sabbagh và cs (2015), Vũ Hà Điền (Vu Ha Dien) và cs (2019) về việc sử dụng thuốc, hút thuốc lá thụ động, tiêu thụ đồ uống chứa caffeine và vai trò bảo vệ của acid folic, vitamin trong 3 tháng đầu thai kỳ.
- Di truyền học phân tử và gen MTHFR: Vị trí gen MTHFR nằm trên nhiễm sắc thể 1p36.3. Hai đa hình phổ biến nhất là C677T (thay thế Alanin thành Valin tại codon 222, làm giảm 70% hoạt tính enzym) và A1298C (thay thế Glutamic acid thành Alanin tại codon 429, làm giảm 40% hoạt tính enzym). Luận án điểm lại các phân tích gộp và nghiên cứu di truyền của Abdolhamid Amooee (trên 38 nghiên cứu, 6.525 trẻ), Shahin Abdollahi-Fakhim (2015), Mohammad Moslem Imani (2020 trên 31 nghiên cứu, 4.710 ca bệnh), cùng các nghiên cứu về các gen khác như TGFα (Lijia Dong 2015, Xiao-Cheng Lu 2013) và MSX1 (Hooshang Rafighdoost 2013).
- Kỹ thuật sinh học phân tử và điều trị: Tác giả phân tích các phương pháp Real-time PCR, ARMS-PCR, RFLP, Multiplex-PCR, giải trình tự Sanger, giải trình tự thế hệ mới (NGS), Molecular beacons, DASH, Microarrays (dẫn chứng nghiên cứu của Alvaro Mayor-Olea 2008, Sadeghiyeh T 2019). Về can thiệp, tác giả tổng hợp quy trình phẫu thuật tạo hình theo Millard, Tennison cải tiến, phẫu thuật đóng vòm miệng, liệu pháp ngữ âm, chỉnh nha (khí cụ Latham, ghép xương ổ răng) và hỗ trợ tâm lý.
Khoảng trống nghiên cứu được lựa chọn: Luận án định vị trọng tâm vào việc thiết lập dữ liệu dịch tễ học lâm sàng chi tiết, khảo sát kiến thức - thái độ của phụ huynh, đánh giá thực trạng đa hình gen MTHFR (C677T và A1298C) bằng kỹ thuật Real-time PCR trên nhóm bệnh nhân tại miền Bắc Việt Nam, đồng thời theo dõi đánh giá kết quả phục hồi hình thái và chức năng (ăn nhai, phát âm, biến chứng, sẹo mổ, hòa nhập xã hội) sau can thiệp phẫu thuật theo mốc thời gian 1 tuần, 1 tháng và 6 tháng.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu
Khung lý thuyết và khái niệm áp dụng
Nghiên cứu dựa trên cơ sở phôi thai học đầu mặt (thuyết "Nụ mầm" và thuyết "Tường chìm"), giải thích sự hình thành KHM và KHVM do sự thiếu hụt hoặc rối loạn quá trình sáp nhập, trung bì hóa của các nụ mũi trán, nụ mũi trong, nụ mũi ngoài và nụ hàm trên (tuần thứ 4 đến tuần thứ 8 của phôi thai).
Về mặt sinh hóa di truyền, nghiên cứu ứng dụng mô hình chuyển hóa folate phụ thuộc enzym 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). Enzym này xúc tác khử 5,10-methylenetetrahydrofolate thành 5-methyltetrahydrofolate, cung cấp nhóm methyl cho quá trình tái tạo methionine từ homocysteine. Khi mang các alen đột biến (677T hoặc 1298C), hoạt tính enzym suy giảm dẫn đến thiếu hụt folate nội bào và ứ đọng homocysteine, gây rối loạn methyl hóa DNA và cản trở sự di cư của các tế bào mào thần kinh sọ mặt trong giai đoạn hình thành vòm miệng và môi tiên phát/thứ phát.
Phân loại giải phẫu lâm sàng sử dụng hệ thống phân loại KHM một bên/hai bên theo 3 mức độ (Độ I - thể màng, Độ II - không toàn bộ, Độ III - toàn bộ) và phân loại KHVM theo Veau (1930) (Độ I: vòm mềm; Độ II: vòm mềm và một phần vòm cứng; Độ IIIa: toàn bộ một bên; Độ IIIb: toàn bộ hai bên) kết hợp sơ đồ chữ Y của Kernahan (1971).
Phương pháp nghiên cứu
Luận án sử dụng thiết kế nghiên cứu dịch tễ học kết hợp:
- Nghiên cứu mô tả cắt ngang: Áp dụng cho Mục tiêu 1 nhằm xác định các đặc điểm dịch tễ, nhân khẩu học, tiền sử thai kỳ, đặc điểm lâm sàng của trẻ và kiến thức, thái độ của cha mẹ ($n = 196$).
- Nghiên cứu phân tích sinh học phân tử: Áp dụng cho Mục tiêu 2 nhằm xác định tần số kiểu gen và tần số alen của hai đột biến điểm C677T và A1298C trên gen MTHFR ($n = 25$).
- Nghiên cứu can thiệp lâm sàng có theo dõi dọc: Áp dụng cho Mục tiêu 3 nhằm đánh giá hiệu quả phẫu thuật tạo hình và phục hồi chức năng sau mổ tại các thời điểm: 1 tuần (đánh giá biến chứng sớm, vạt da), 1 tháng và 6 tháng (đánh giá chỉ số hiệu quả sẹo mổ, phát âm, ăn nhai, tỷ lệ nhiễm trùng, hòa nhập cộng đồng) trên mẫu $n = 196$.
Nguồn tư liệu, công cụ và kỹ thuật phân tích
- Thu thập dữ liệu lâm sàng và dịch tễ: Bộ phiếu phỏng vấn cấu trúc thiết kế sẵn dành cho cha mẹ trẻ, hồ sơ bệnh án ngoại khoa, bộ dụng cụ khám chuyên khoa Răng Hàm Mặt.
- Kỹ thuật sinh học phân tử:
- Lấy 2ml máu tĩnh mạch ngoại vi chống đông bằng EDTA.
- Tách chiết DNA bộ gen bằng bộ kit thương mại DNA-express.
- Định lượng và kiểm tra độ tinh sạch của DNA bằng máy đo quang phổ hấp thụ Nanodrop 2000 (tỷ lệ $A_{260}/A_{280}$).
- Kỹ thuật Real-time PCR khuếch đại đoạn gen đích và định dạng kiểu gen bằng mẫu dò huỳnh quang đặc hiệu cho alen C/T (tại vị trí 677) và alen A/C (tại vị trí 1298).
- Xử lý số liệu: Nhập liệu và phân tích thống kê y học bằng phần mềm chuyên dụng (tính toán tần số, tỷ lệ %, so sánh tỷ lệ bằng kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$), xác định nguy cơ tương đối OR, KTC 95%). Kiểm soát sai số thông qua chuẩn hóa quy trình phỏng vấn, thẩm định chất lượng phản ứng PCR bằng chứng âm, chứng dương và kiểm chuẩn máy đo.
- Đạo đức nghiên cứu: Đề tài được thông qua hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học; sự đồng thuận tham gia của người giám hộ hợp pháp được lập bằng văn bản.
Nội dung chính theo từng chương
Chương 1 - Tổng quan
Chương 1 hệ thống hóa toàn diện các kiến thức nền tảng về dị tật KHMVM. Tác giả trình bày chi tiết về:
- Cơ sở phôi thai học: Quá trình hình thành môi và vòm miệng tiên phát (tuần thứ 4) và vòm miệng thứ phát (tuần thứ 8). Giải thích cơ chế sinh dị tật theo thuyết nụ mầm và thuyết tường chìm khi có sự thất bại trong việc tiếp xúc và hòa nhập giữa nụ trán mũi, nụ hàm trên và các nụ khẩu cái.
- Phân loại lâm sàng: Hệ thống hóa các hình thái KHM (thể màng, không toàn bộ, toàn bộ; một bên hoặc hai bên) và KHVM theo Veau (1930) (từ độ I đến độ IV/độ IIIb) và sơ đồ chữ Y của Kernahan (1971).
- Dịch tễ học và các yếu tố liên quan: Tần suất mắc bệnh trên thế giới và tại Việt Nam; phân bố theo giới tính (nam mắc KHM-VM nhiều hơn nữ, nữ mắc KHVM đơn thuần cao hơn nam); các yếu tố nguy cơ từ cha mẹ (tuổi mẹ <20 hoặc >40, tình trạng kinh tế, dinh dưỡng, sử dụng thuốc hạ sốt, giảm đau, chống nôn, hút thuốc lá thụ động, thiếu acid folic trong 3 tháng đầu thai kỳ).
- Di truyền học và đa hình gen MTHFR: Cấu trúc gen MTHFR tại 1p36.3, cơ chế chuyển hóa folate, vai trò của các SNP C677T và A1298C; điểm lại các gen liên quan khác như TGFα, MSX1, IRF6, VAX1.
- Kỹ thuật sinh học phân tử: Nguyên lý, ưu nhược điểm của Real-time PCR, ARMS-PCR, RFLP, Multiplex-PCR, giải trình tự Sanger, NGS, Molecular beacons và DASH.
- Điều trị toàn diện KHMVM: Quy trình đa chuyên khoa phối hợp từ chỉnh hình tiền phẫu (khí cụ Latham), phẫu thuật tạo hình môi (Millard, Tennison cải tiến lúc 3-6 tháng tuổi), phẫu thuật đóng vòm miệng (18-24 tháng tuổi), phẫu thuật vạt thành hầu (khoảng 5 tuổi), ghép xương ổ răng (8-12 tuổi), nắn chỉnh nha khoa, âm ngữ trị liệu, kiểm soát viêm tai giữa (đặt ống thông khí màng nhĩ - grommets), hướng dẫn dinh dưỡng (bình bú Haberman) và hỗ trợ tâm lý dài hạn cho đến 21 tuổi.
Chương 2 - Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Chương 2 mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm và phương pháp thu thập dữ liệu:
- Cỡ mẫu và chọn mẫu: $n = 196$ trẻ KHMVM và cha mẹ tham gia nghiên cứu dịch tễ lâm sàng và đánh giá kết quả can thiệp; chọn ngẫu nhiên $n = 25$ trẻ trong nhóm nghiên cứu để làm xét nghiệm sinh học phân tử xác định đa hình gen.
- Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ: Tiêu chuẩn chọn bao gồm trẻ được chẩn đoán xác định KHMVM không kèm hội chứng toàn thân nặng, được điều trị tại viện và có sự đồng ý của cha mẹ. Tiêu chuẩn loại trừ gồm các trường hợp KHMVM trong bệnh cảnh đa dị tật phức tạp hoặc gia đình từ chối tham gia.
- Quy trình xét nghiệm gen: Trình bày chi tiết các bước tách chiết DNA bằng dung dịch phân giải tế bào, đo mật độ quang trên máy Nanodrop 2000, thiết lập chu trình nhiệt của phản ứng Real-time PCR, xác định các kiểu gen đồng hợp tử bình thường, dị hợp tử và đồng hợp tử đột biến dựa trên tín hiệu huỳnh quang.
- Tiêu chí đánh giá sau phẫu thuật: Đánh giá liền vết mổ, tình trạng vạt da, biến chứng sớm (chảy máu, nhiễm trùng, bục chỉ) sau 1 tuần; đánh giá thẩm mỹ sẹo mổ, chức năng ăn nhai, phát âm giọng mũi, tần suất nhiễm khuẩn hô hấp/tai giữa và mức độ tự tin hòa nhập cộng đồng sau 1 tháng và 6 tháng theo các thang điểm chuẩn hóa.
- Quản lý và phân tích số liệu: Kiểm soát sai số điều tra, mã hóa biến số, xử lý thống kê trên máy tính.
Chương 3 - Kết quả nghiên cứu
Chương 3 trình bày các phát hiện định lượng thông qua hệ thống bảng và biểu đồ số liệu:
Bảng 1: Phân bố hình thái dị tật khe hở môi và/hoặc vòm miệng theo giới tính (n = 196)
| Hình thái dị tật | Nam (n) | Nữ (n) | Tổng số (n) | Tỷ lệ (%) |
|---|---|---|---|---|
| Khe hở môi đơn thuần (KHM) | 48 | 32 | 80 | 40,82 |
| Khe hở vòm miệng đơn thuần (KHVM) | 18 | 26 | 44 | 22,45 |
| Khe hở môi và vòm miệng kết hợp (KHM-VM) | 46 | 26 | 72 | 36,73 |
| Tổng cộng | 112 | 84 | 196 | 100,0 |
(Ghi chú: Tỷ lệ trẻ nam mắc dị tật chiếm 57,14%, cao hơn trẻ nữ chiếm 42,86%; ở nhóm KHM-VM kết hợp, trẻ nam chiếm đa số, trong khi KHVM đơn thuần ghi nhận tỷ lệ trẻ nữ cao hơn).
- Đặc điểm dịch tễ và yếu tố gia đình:
- Phần lớn các gia đình có mức thu nhập trung bình hoặc thấp; trình độ học vấn của cha mẹ chủ yếu là trung học cơ sở và trung học phổ thông.
- Khảo sát tiền sử mang thai của người mẹ ghi nhận tỷ lệ mẹ không được bổ sung đầy đủ acid folic trước và trong 3 tháng đầu thai kỳ, phơi nhiễm với khói thuốc lá thụ động và sử dụng thuốc không có chỉ định trong giai đoạn ốm nghén.
- Khó khăn chức năng hàng đầu của trẻ trước mổ: Trẻ gặp trở ngại khi bú mẹ/bú bình (sặc sữa, trào ngược mũi), chậm tăng cân, dễ mắc các bệnh viêm đường hô hấp trên và viêm tai giữa.
- Kiến thức của cha mẹ: Tỷ lệ cha mẹ hiểu đúng về thời điểm phẫu thuật và quy trình can thiệp toàn diện còn hạn chế; nhiều gia đình gặp áp lực tâm lý và cảm nhận sự kỳ thị từ cộng đồng xung quanh.
Bảng 2: Kết quả phân tích kiểu gen MTHFR C677T và A1298C (n = 25)
| Vị trí SNP | Kiểu gen | Trạng thái | Số lượng (n) | Tỷ lệ (%) |
|---|---|---|---|---|
| MTHFR C677T | CC | Đồng hợp tử bình thường (Wild-type) | 13 | 52,0 |
| CT | Dị hợp tử (Heterozygote) | 10 | 40,0 | |
| TT | Đồng hợp tử đột biến (Mutant) | 2 | 8,0 | |
| MTHFR A1298C | AA | Đồng hợp tử bình thường (Wild-type) | 14 | 56,0 |
| AC | Dị hợp tử (Heterozygote) | 9 | 36,0 | |
| CC | Đồng hợp tử đột biến (Mutant) | 2 | 8,0 |
- Tần số alen và sự kết hợp kiểu gen:
- Alen đột biến 677T chiếm tỷ lệ 28,0%; alen đột biến 1298C chiếm tỷ lệ 26,0% trong nhóm nghiên cứu $n = 25$.
- Ghi nhận các trường hợp đồng xuất hiện dị hợp tử kép (CT/AC) mang cả hai alen đột biến, có xu hướng liên quan đến các dạng khe hở phức tạp và toàn bộ.
Bảng 3: Đánh giá kết quả phục hồi chức năng và chỉ số hiệu quả sau phẫu thuật (n = 196)
| Tiêu chí đánh giá lâm sàng | Sau mổ 1 tháng (%) | Sau mổ 6 tháng (%) |
|---|---|---|
| Sẹo mổ đạt loại Tốt / Đẹp | 74,49 | 88,27 |
| Khả năng ăn nhai, bú nuốt cải thiện rõ rệt | 81,63 | 94,90 |
| Khả năng phát âm cải thiện (giảm giọng mũi) | 58,16 | 78,57 |
| Giảm tỷ lệ nhiễm trùng hô hấp / tai mũi họng | 66,33 | 85,20 |
| Mức độ thích ứng và hòa nhập cộng đồng tốt | 62,24 | 82,65 |
- Đánh giá biến chứng sau mổ 1 tuần: Tỷ lệ biến chứng sớm thấp (chảy máu, bục mép khâu, nhiễm trùng vết mổ chiếm tỷ lệ nhỏ < 5%); phần lớn vạt da sống tốt, hồng hào và liền thương kỳ đầu.
Chương 4 - Bàn luận
Chương 4 tập trung phân tích, so sánh các kết quả nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:
- Về dịch tễ học và lâm sàng: Sự phân bố giới tính (tỷ lệ nam/nữ ~ 1,33/1) và ưu thế của KHM-VM ở trẻ nam hoàn toàn phù hợp với các công bố quốc tế của Bauer & Vicari, Li Dai, Margaret E Cooper, cũng như các nghiên cứu trong nước của Nguyễn Hồng Lợi, Trương Mạnh Dũng. Tác giả thảo luận về tầm quan trọng của việc truyền thông giáo dục sức khỏe, nâng cao kiến thức chăm sóc và dinh dưỡng cho trẻ KHMVM trước phẫu thuật nhằm giảm thiểu tỷ lệ sặc sữa và suy dinh dưỡng.
- Về đa hình gen MTHFR: Bàn luận về tỷ lệ mang alen đột biến C677T và A1298C ở bệnh nhân KHMVM tại Việt Nam. So sánh với các nghiên cứu của Abdolhamid Amooee (2015) và Shahin Abdollahi-Fakhim (2015), tác giả nhấn mạnh vai trò của việc suy giảm hoạt tính enzym chuyển hóa folate làm gia tăng nguy cơ dị tật, củng cố thêm khuyến cáo can thiệp bổ sung acid folic liều lượng thích hợp cho phụ nữ trước khi thụ thai và trong giai đoạn đầu thai kỳ.
- Về kết quả phẫu thuật và phục hồi chức năng: Phân tích sự vượt trội của kỹ thuật phẫu thuật tạo hình cải tiến kết hợp chăm sóc hậu phẫu chuẩn mực. Chỉ số hiệu quả về liền sẹo, chức năng ăn nhai và giảm tỷ lệ viêm nhiễm hô hấp sau 6 tháng tăng tiến rõ rệt. Tuy nhiên, tác giả cũng chỉ rõ khả năng phục hồi phát âm cần có sự can thiệp dài hạn của chuyên viên âm ngữ trị liệu, chứng minh rằng phẫu thuật tạo hình đóng kín khe hở chỉ là bước đầu tiên trong quy trình điều trị toàn diện suốt quá trình phát triển của trẻ.
Kết quả và những đóng góp mới
Đóng góp về mặt lý luận và khoa học
- Cung cấp bức tranh dịch tễ học lâm sàng chi tiết, cập nhật về dị tật KHMVM ở trẻ em điều trị tại Bệnh viện Răng Hàm Mặt Trung ương Hà Nội giai đoạn 2019-2021, phản ánh cơ cấu bệnh tật, hình thái giải phẫu và các yếu tố nhân khẩu học - xã hội của gia đình người bệnh.
- Bước đầu xác định được phân bố kiểu gen và tần số alen của hai đa hình điểm C677T và A1298C trên gen MTHFR ở nhóm trẻ KHMVM bằng kỹ thuật Real-time PCR, bổ sung bằng chứng sinh học phân tử vào cơ sở dữ liệu di truyền học của dị tật sọ mặt tại Việt Nam.
Đóng góp về mặt thực tiễn
- Đánh giá có hệ thống hiệu quả can thiệp phẫu thuật và phục hồi chức năng sau mổ ở các mốc thời gian 1 tuần, 1 tháng và 6 tháng, lượng hóa các chỉ số cải thiện về sẹo mổ, chức năng ăn nhai, phát âm và mức độ hòa nhập cộng đồng.
- Cung cấp dữ liệu thực tế về nhận thức và tâm lý của cha mẹ có con mắc dị tật, chỉ ra các khoảng trống kiến thức về cách cho ăn, phòng chống sặc và lịch trình can thiệp.
Kiến nghị và giải pháp đề xuất
- Tăng cường chương trình tư vấn tiền sản và truyền thông sức khỏe sinh sản: Khuyến cáo phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, đặc biệt là nhóm có tiền sử gia đình, chủ động bổ sung acid folic (0,4 - 1 mg/ngày) ít nhất 1 tháng trước khi mang thai và trong 3 tháng đầu thai kỳ.
- Triển khai rộng rãi quy trình điều trị toàn diện đa chuyên khoa tại các cơ sở răng hàm mặt: Kết hợp chặt chẽ giữa phẫu thuật viên tạo hình, bác sĩ chỉnh nha, chuyên viên âm ngữ trị liệu, chuyên khoa tai mũi họng và tư vấn tâm lý.
- Hướng dẫn kỹ năng chăm sóc và dinh dưỡng đặc biệt cho cha mẹ có con mắc dị tật ngay sau sinh (sử dụng bình bú chuyên dụng, tư thế cho ăn tránh trào ngược) nhằm đảm bảo thể trạng cho trẻ trước khi phẫu thuật.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
- Hạn chế của nghiên cứu:
- Quy mô mẫu xét nghiệm sinh học phân tử xác định đa hình gen còn nhỏ ($n = 25$), chưa thiết kế nhóm chứng đối chứng khỏe mạnh để phân tích mối tương quan nguy cơ tương đối (OR) một cách độc lập cho từng phân nhóm kiểu gen.
- Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm chuyên khoa tuyến cuối (Bệnh viện Răng Hàm Mặt Trung ương Hà Nội), có thể chưa phản ánh đầy đủ đặc điểm dịch tễ học của toàn bộ quần thể cộng đồng.
- Thời gian theo dõi đánh giá can thiệp chức năng dừng lại ở mốc 6 tháng sau mổ, chưa theo dõi được các giai đoạn dài hạn như chỉnh nha thì hai, ghép xương ổ răng (8-12 tuổi) và hoàn thiện ngữ âm khi trưởng thành.
- Hướng nghiên cứu tiếp:
- Mở rộng quy mô mẫu phân tích di truyền, thiết kế nghiên cứu bệnh - chứng với cỡ mẫu lớn hơn nhằm đánh giá sâu hơn mối liên quan giữa các kiểu gen MTHFR (đơn lẻ và phối hợp) với từng thể lâm sàng của KHMVM.
- Nghiên cứu phối hợp đa trung tâm và theo dõi dọc thuần tập dài hạn đánh giá kết quả điều trị toàn diện của trẻ cho đến tuổi trưởng thành (21 tuổi).
Giá trị tham khảo
- Đối với nghiên cứu sinh và học viên sau đại học chuyên ngành Dịch tễ học, Y học dự phòng và Răng Hàm Mặt: Tài liệu cung cấp khung phương pháp luận kết hợp giữa dịch tễ học mô tả, can thiệp lâm sàng và kỹ thuật sinh học phân tử (Real-time PCR) trong nghiên cứu dị tật bẩm sinh.
- Đối với bác sĩ phẫu thuật tạo hình hàm mặt và bác sĩ nha khoa trẻ em: Tham khảo các số liệu lâm sàng thực tế, các biến chứng sớm/muộn, kỹ thuật theo dõi liền thương vạt da và các tiêu chí đánh giá phục hồi chức năng ăn nhai, phát âm sau phẫu thuật tạo hình môi và vòm miệng.
- Đối với cán bộ y tế cơ sở và chuyên viên tư vấn tiền sản: Nắm vững các yếu tố nguy cơ (dinh dưỡng, thuốc, môi trường) và quy trình tư vấn bổ sung acid folic, hướng dẫn sử dụng dụng cụ hỗ trợ dinh dưỡng cho trẻ sơ sinh mắc KHMVM.
Câu hỏi thường gặp
1. Luận án khảo sát trên bao nhiêu bệnh nhân và tại cơ sở nào?
Luận án thực hiện nghiên cứu trên tổng số 196 trẻ em mắc dị tật KHMVM và cha mẹ của trẻ, được tiếp nhận và điều trị tại Bệnh viện Răng Hàm Mặt Trung ương Hà Nội trong giai đoạn 2019-2021. Trong đó, 25 trẻ được chọn để phân tích đa hình gen MTHFR.
2. Hai đa hình gen MTHFR được nghiên cứu trong luận án là gì và gây ảnh hưởng sinh học ra sao?
Hai đa hình được nghiên cứu là C677T và A1298C. Đột biến C677T làm biến đổi Alanin thành Valin tại codon 222, làm giảm khoảng 70% hoạt tính enzym MTHFR. Đột biến A1298C làm thay đổi Glutamic acid thành Alanin tại codon 429, làm giảm khoảng 40% hoạt tính enzym. Sự suy giảm hoạt tính enzym này cản trở chuyển hóa folate, gây rối loạn methyl hóa DNA và ảnh hưởng đến sự hình thành mô vùng mặt ở phôi thai.
3. Tỷ lệ phân bố các hình thái dị tật ở nhóm nghiên cứu 196 trẻ như thế nào?
Trong 196 trẻ nghiên cứu, khe hở môi đơn thuần (KHM) chiếm 40,82% ($n = 80$); khe hở vòm miệng đơn thuần (KHVM) chiếm 22,45% ($n = 44$); và khe hở môi kết hợp vòm miệng (KHM-VM) chiếm 36,73% ($n = 72$). Trẻ nam chiếm 57,14% và trẻ nữ chiếm 42,86%.
4. Kết quả phân tích kiểu gen MTHFR trên 25 bệnh nhân ghi nhận tỷ lệ ra sao?
- Đối với C677T: Kiểu gen đồng hợp tử bình thường CC chiếm 52,0% ($n = 13$); dị hợp tử CT chiếm 40,0% ($n = 10$); đồng hợp tử đột biến TT chiếm 8,0% ($n = 2$). Tần số alen đột biến 677T là 28,0%.
- Đối với A1298C: Kiểu gen đồng hợp tử bình thường AA chiếm 56,0% ($n = 14$); dị hợp tử AC chiếm 36,0% ($n = 9$); đồng hợp tử đột biến CC chiếm 8,0% ($n = 2$). Tần số alen đột biến 1298C là 26,0%.
5. Kết quả phục hồi chức năng sau mổ ở mốc 6 tháng đạt được những chỉ số nào?
Sau 6 tháng theo dõi, tỷ lệ sẹo mổ đạt loại tốt/đẹp đạt 88,27%; chức năng ăn nhai bú nuốt cải thiện rõ rệt ở 94,90% trẻ; khả năng phát âm cải thiện (giảm phát âm giọng mũi) đạt 78,57%; tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng hô hấp/tai mũi họng giảm ở 85,20% trẻ; và 82,65% trẻ có mức độ hòa nhập cộng đồng tốt.
Kết luận
Luận án tiến sĩ của tác giả Nguyễn Văn Giáp đã thực hiện thành công việc mô tả đặc điểm dịch tễ lâm sàng, xác định các đa hình gen MTHFR (C677T và A1298C) và đánh giá kết quả can thiệp phẫu thuật, phục hồi chức năng trên 196 trẻ em KHMVM tại Bệnh viện Răng Hàm Mặt Trung ương Hà Nội giai đoạn 2019-2021. Kết quả nghiên cứu xác nhận tỷ lệ alen đột biến 677T (28%) và 1298C (26%) ở nhóm bệnh nhân, đồng thời chứng minh hiệu quả phục hồi rõ rệt về hình thái thẩm mỹ, chức năng ăn nhai và giao tiếp xã hội sau phẫu thuật. Công trình là tài liệu khoa học có giá trị thực tiễn đối với công tác dự phòng trước sinh, chẩn đoán sớm và xây dựng mô hình điều trị toàn diện cho trẻ dị tật khe hở môi và vòm miệng tại Việt Nam.