ĐẶT VẤN ĐỀ Rosuvastatin là thuốc được sử dụng đường uống để điều trị tăng cholesterol máu, tăng triglycerid máu và xơ vữa động mạch. Tuy nhiên, rosuvastatin có độ tan kém trong nước nên thuốc có sinh khả dụng thấp (khoảng 20%) [5]. Có nhiều biện pháp đã được sử dụng để làm tăng độ tan và sinh khả dụng của rosuvastatin, có thể kể đến như tạo phức với β-cyclodextrin [60], tạo hệ phân tán rắn [54], vi nhũ tương [38], chất mang lipd cấu trúc nano [57]…, trong số các phương pháp nói trên, phương pháp tăng sinh khả dụng bằng cách sử dụng hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) có nhiều triển vọng [5], [67], [71]. SNEDDS có khả năng tự tạo nhũ tương dầu trong nước với kích thước giọt phân tán cỡ nano khi tiếp xúc với nước của dịch tiêu hoá cùng với sự co bóp nhẹ nhàng của dạ dày - ruột.
Các giọt dầu kích thước nano được vận chuyển tới hệ tuần hoàn chung nhờ vào hệ bạch huyết ruột nên tránh được chuyển hóa lần đầu qua gan [5], [10]. Với các ưu điểm nêu ở trên việc ứng dụng SNEDDS chứa rosuvastatin vào các dạng bào chế thuốc viên dùng đường uống là cần thiết để tăng sinh khả dụng, tăng hiệu quả và tuân thủ điều trị. Trong đó dạng bào chế nang mềm có nhiều ưu điểm như: che giấu được mùi vị của dược chất, tiện dùng, cải thiện sinh khả dụng đường uống các chất kém tan trong nước, giữ nguyên được trạng thái của hệ SNEDDS [28], [76]. Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội đã triển khai nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa với các dược chất nhóm statin như: simvastatin, rosuvastatin [2], [4].
Năm 2019, các tác giả đã nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin [2]. Tuy nhiên do hạn chế về mặt thời gian nên các nghiên cứu ứng dụng SNEDDS rosuvastatin vào các dạng bào chế cụ thể vẫn chưa được hoàn thiện. Chính vì vậy đề tài “Xây dựng công thức vỏ nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin” được tiếp tục thực hiện với mục tiêu cụ thể là: 1. Xây dựng được công thức bào chế vỏ nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin.
Bước đầu đánh giá được đặc tính viên nang mềm SNEDDS rosuvastatin 10mg. Tổng quan về rosuvastatin 1. Công thức cấu tạo và tính chất hóa lý Hình 1. Công thức cấu tạo của rosuvastatin [48] Rosuvastatin là một chất tổng hợp toàn phần có tên khoa học là (E,3R,5S)-7- [4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl) amino]-6-propan-2-yl pyrimidin-5- yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid.
Công thức phân tử là C22H28FN3O6S. Phân tử lượng của rosuvastatin là 481,593 g/mol. Nhiệt độ nóng chảy của rosuvastatin là 151 - 156ºC, giá trị log P là 0,13 và pKa = 3,8; 4,9; 5,5, giá trị log D ở pH 7,4 là - 0,33 tương đương với giá trị của pravastatin và thấp hơn các statin khác. Rosuvastatin dạng bột màu trắng hoặc hơi vàng, là hỗn hợp giữa dạng tinh thể và vô định hình.
Rosuvastatin được phân loại vào nhóm II trong bảng phân loại sinh dược học (BCS), ít tan trong nước và methanol, hơi tan trong ethanol, độ tan của rosuvastatin trong nước là 41mg/L ở 25ºC. Rosuvastatin ổn định nhất trong môi trường đệm pH 5 và dung dịch có pH 6-7. Ở pH 6-9, rosuvastatin có độ hòa tan lớn, có tính ổn định cao và tính chất lưỡng tính nên thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa chủ yếu tại ruột non. Độ hòa tan và tính thấm là các thông số cần thiết ảnh hưởng đến sinh khả dụng của rosuvastatin.
Rosuvastatin thấm tốt qua màng ruột do đó sự hấp thu được xác định bởi tốc độ hòa tan trong dịch tiêu hóa [53], [48], [72]. Cơ chế tác dụng dược lý Rosuvastatin là một statin tổng hợp, hoạt động bằng cách tác động vào quá trình tổng hợp cholesterol nội sinh thông qua việc ức chế cạnh tranh enzym 3- hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG - CoA reductase) [19]. 2 Rosuvastatin chứa nhóm methylsulfonamide nên có ái lực với HMG-CoA reductase cao nhất trong số các statin. Ái lực của rosuvastatin đối với vị trí hoạt động của enzyme lớn hơn bốn lần so với ái lực của HMG-CoA đối với enzyme.
Enzym HMG-CoA reductase chuyển HMG-CoA thành acid mevalonic trong con đường sinh tổng hợp cholesterol. Do đó, rosuvastatin làm giảm nồng độ cholesterol trong máu do tăng tổng hợp các thụ thể LDL-c ở gan, tăng thu nhận LDL-c từ tuần hoàn. Rosuvastatin làm giảm sản xuất apolipoprotein B dẫn đến giảm sản xuất lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL-c) và triglycerid ở gan [72]. Dược động học và hướng cải thiện sinh khả dụng Sinh khả dụng tuyệt đối của rosuvastatin là khoảng 20% [63], tương đương với atorvastatin, fluvastatin, paravastatin, cao hơn lovastatin và simvastatin nhưng thấp hơn cerivastatin [62].
Thức ăn làm giảm khả năng hấp thu của rosuvastatin 20% nhưng mức độ hấp thu vẫn không thay đổi. Các đặc tính dược động học của rosuvastatin phụ thuộc liều sử dụng. Nồng độ rosuvastatin tối đa trong huyết tương 19 - 25 µg/L đạt được từ 3-5 giờ sau khi uống một liều rosuvastatin 40mg ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Ở trạng thái ổn định, thể tích phân bố trung bình của rosuvastatin là khoảng 134L.
Rosuvastatin liên kết thuận nghịch với protein huyết tương (88%). Rosuvastatin ít bị chuyển hóa bởi cytochrom P450, CYP2C9 là isoenzym chính có liên quan đến chuyển hóa rosuvastatin. N-desmethyl rosuvastatin là chất chuyển hóa chính, kém hiệu quả hơn thuốc gốc trong việc ức chế hoạt động HMG-CoA reductase. Rosuvastatin thải trừ chủ yếu qua phân (90%).
Thời gian bán thải trong huyết tương của rosuvastatin sau một liều uống duy nhất rosuvastatin 40mg là 18 - 24 giờ. Không có sự thay đổi về dược động học của rosuvastatin với sự khác biệt về tuổi hoặc giới tính của bệnh nhân, thời gian dùng thuốc, hoặc suy thận nhẹ đến trung bình. Tuy nhiên, nồng độ rosuvastatin trong huyết tương tăng ở bệnh nhân suy thận nặng và bệnh nhân bị suy gan nhẹ đến trung bình. Dùng đồng thời rosuvastatin với các thuốc: ketoconazole, erythromycin, itraconazole (chất ức chế CYP3A4), fenofibrate, fluconazole (được chuyển hóa bởi CYP2C9 và CYP2C19), hoặc digoxin dẫn tới mất tác dụng của thuốc [63].
3 Rosuvastatin tồn tại ở dạng tinh thể có độ tan thấp, đây là nguyên nhân chính dẫn đến sinh khả dụng thấp của rosuvastatin [33]. Có nhiều biện pháp đã được sử dụng để làm tăng độ tan và sinh khả dụng của rosuvastatin, có thể kể đến như tạo phức với β-cyclodextrin [60], tạo hệ phân tán rắn [54], tạo hệ vi nhũ tương [38]…, trong số các phương pháp nói trên, phương pháp tăng sinh khả dụng bằng cách sử dụng hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) có nhiều triển vọng [5], [67], [71]. SNEDDS có khả năng tự tạo nhũ tương dầu trong nước với kích thước giọt phân tán cỡ nano khi tiếp xúc với nước và dịch cơ thể dưới sự co bóp nhẹ nhàng của đường tiêu hóa. Các giọt dầu kích thước nano được vận chuyển tới hệ tuần hoàn chung nhờ vào hệ bạch huyết ruột nên tránh được chuyển hóa lần đầu qua gan, từ đó cải thiện đáng kể sinh khả dụng đường uống của thuốc [5], [10].
Phương pháp này cũng đã được áp dụng thành công với các chất khác của nhóm statin [39], [67]. Một số chế phẩm chứa rosuvastatin Rosuvastatin là thuốc được sử dụng chủ yếu qua đường uống để hạ lipid máu. Thuốc được phát minh năm 1991 và được đăng ký dưới biệt dược Crestor dạng viên nén bào chế dưới hệ phân tán rắn [16], hàm lượng 5mg, 10mg, 20mg và 40mg lưu hành ở Mỹ từ năm 2003. Thành phần tá dược của viên nén Crestor gồm: cellulose vi tinh thể, lactose monohydrate, tribasic calcium phosphate, crospovidone, hypromellose, magnesium stearate, titan dioxid, oxit sắt màu vàng và oxit sắt đỏ.
Viên nang cứng Ezallor (rosuvastatin) hàm lượng 5 mg, 10 mg, 20 mg, và 40 mg, được FDA cấp phép vào ngày 18/12/2018. Với các thành phần tá dược: cellulose vi tinh thể, crospovidone, mannitol, magiê oxit, oxit sắt, natri citrat, hypromellose, polyethylen 4000 và silicon dioxide. Tại Việt Nam hiện nay có các thuốc chứa dược chất rosuvastatin được bào chế dạng viên nén quy ước với liều rosuvastatin 10mg và 20mg: Rosuvastatin STADA, Agirovastin, Rostor, Devastin (thuốc sản xuất trong nước) Bonzacim, Microvatin, Rosiduc, Avistatin, Rosuvamarksans. Vài nét về hệ nano tự nhũ hóa 1.
Khái niệm Hệ nano tự nhũ hóa (Self-nanoemulsifying Drug Delivery System - SNEDDS) là hỗn hợp lỏng đồng nhất của dầu, chất diện hoạt, các chất đồng diện hoạt với một hoặc nhiều dung môi và đồng dung môi ưa nước có khả năng tạo thành nao nhũ tương dầu/nước khi pha loãng và khuấy nhẹ trong pha nước như dịch tiêu hóa. SNEDDS phân tán tự do trong đường tiêu hóa, nơi nhu động của dạ dày và ruột cung cấp sự khuấy trộn cần thiết cho sự tự nhũ hóa. SNEDDS có các lợi thế so với các hệ mang thuốc nano khác như dễ bào chế, chi phí thấp, ổn định nhiệt động lực học và tự nhũ hóa hiệu quả trong dịch tiêu hóa [15]. Thành phần a) Dược chất Các thuốc được lựa chọn cho bào chế SNEDDS là các dược chất thuộc nhóm II và IV trong bảng phân loại sinh dược học, thường thân dầu, có giá trị log P > 4, điểm nóng chảy thấp và liều thấp.
Các tính chất lý hóa khác nhau của thuốc, như logP, pKa, cấu trúc và khối lượng phân tử, sự có mặt của nhóm ion hóa có ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của SNEDDS như: trạng thái pha và kích thước giọt [50]. b) Pha dầu Các thuộc tính lý hóa của dầu ảnh hưởng đáng kể đến quá trình tự nhũ hóa, kích thước giọt nano nhũ tương. Việc lựa chọn pha dầu cần cân đối giữa khả năng hòa tan dược chất và khả năng tạo nano nhũ tương với những đặc tính mong muốn [45]. Các tỷ lệ khác nhau của pha dầu ảnh hưởng rất lớn đến hiệu quả tự nhũ hóa của hệ SNEDDS [43], khi tỷ lệ dầu lớn hơn 40% tạo ra nhũ tương đục và thô do tăng kích thước giọt [32].
Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng sử dụng các dầu có chiều dài mạch carbon trung bình và giá trị HLB cao như Capryol 90 (HLB bằng 6) hiệu quả hơn các dầu có mạch carbon dài và giá trị HLB thấp. Khi nghiên cứu so sánh khả năng hình thành nhũ tương của các pha dầu khác nhau với các chất diện hoạt khác nhau, kết quả cho thấy Capryol 90 có khả năng tạo nhũ tương tốt nhất 5 trong các dầu dược khảo sát, trong đó sự kết hợp của Capryol 90 và Cremophor RH 40 cho hiệu quả cao nhất [24]. c) Chất diện hoạt Các thuộc tính của chất diện hoạt như: HLB, độ nhớt và ái lực với pha dầu, có ảnh hưởng lớn đến quá trình tự nhũ hóa, vùng tự nhũ hóa và kích thước giọt của nano nhũ tương. Nồng độ của chất diện hoạt trong SNEDDS có ảnh hưởng đáng kể đến kích thước giọt nano nhũ tương.