Nghiên Cứu Công Thức Vỏ Nang Mềm Chứa Hệ Nano Tự Nhũ Hóa Rosuvastatin

Luận văn trình bày công thức vỏ nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin, nghiên cứu ứng dụng trong dược phẩm và cải thiện sinh khả dụng.

• Tác giả: Nguyễn Thị Thúy Nga
• Người hướng dẫn: TS. Phạm Bảo Tùng
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Công Nghệ Dược Phẩm & Bào Chế Thuốc
• Đề tài: Nghiên Cứu Công Thức Vỏ Nang Mềm Chứa Hệ Nano Tự Nhũ Hóa Rosuvastatin
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sỹ
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 2. TỔNG QUAN VỀ ROSUVASTATIN
• 2.1. Công thức cấu tạo và tính chất hóa lý
• 2.2. Cơ chế tác dụng dược lý
• 2.3. Dược động học và hướng cải thiện sinh khả dụng
• 2.4. Một số chế phẩm chứa rosuvastatin
• 2.5. Vài nét về hệ nano tự nhũ hóa
• 2.5.1. Khái niệm
• 2.5.2. Thành phần
• 2.5.2.1. Dược chất
• 2.5.2.2. Pha dầu
• 2.5.2.3. Chất diện hoạt
• 2.5.2.4. Các chất đồng diện hoạt hoặc đồng dung môi
• 2.5.3. Cơ chế tăng sinh khả dụng của hệ nano tự nhũ hóa
• 2.6. Tổng quan viên nang mềm
• 2.6.1. Thành phần thuốc nang mềm
• 2.6.1.1. Thành phần vỏ viên nang mềm
• 2.6.1.1.1. Gelatin
• 3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu
• 3.2. Thiết bị nghiên cứu
• 3.3. Nội dung nghiên cứu
• 3.4. Phương pháp nghiên cứu
• 3.5. Phương pháp bào chế viên nang mềm
• 3.6. Phương pháp đánh giá
• 3.7. Phương pháp xử lý số liệu
• 4. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 4.1. Thẩm định một số chỉ tiêu của các phương pháp định lượng dược chất
• 4.2. Phương pháp định lượng dược chất bằng HPLC
• 4.3. Phương pháp định lượng dược chất bằng đo quang phổ UV-VIS
• 4.4. Nghiên cứu bào chế viên nang mềm
• 4.4.1. Xây dựng công thức vỏ nang
• 4.4.2. Khảo sát ảnh hưởng của thông số kỹ thuật trong quá trình bào chế viên nang mềm
• 4.4.3. Xây dựng công thức viên nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin 10mg
• 4.4.4. Bào chế và đánh giá một số tính chất viên nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin 10mg
• 4.4.5. Ảnh hưởng của thành phần vỏ nang và dịch thuốc đóng nang
• 4.4.6. Ảnh hưởng của thông số kỹ thuật trong quá trình bào chế
• 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Vỏ Nang Mềm Rosuvastatin Nano

Nghiên cứu tập trung vào việc xây dựng công thức vỏ nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa Rosuvastatin (SNEDDS). Rosuvastatin là một statin được sử dụng rộng rãi để điều trị tăng cholesterol máu, nhưng có sinh khả dụng thấp do độ tan kém. Việc ứng dụng công nghệ nano để cải thiện độ tan và sinh khả dụng của Rosuvastatin là một hướng đi đầy hứa hẹn. Hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) có khả năng tự tạo nhũ tương dầu trong nước với kích thước nano, giúp tăng cường hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa. Dạng bào chế viên nang mềm có nhiều ưu điểm như che giấu mùi vị, tiện dùng và bảo vệ hệ nano.

1.1. Giới Thiệu Dược Chất Rosuvastatin và Tính Chất

Rosuvastatin là một chất tổng hợp có công thức phân tử C22H28FN3O6S và phân tử lượng 481,593 g/mol. Thuốc có độ tan kém trong nước (41mg/L ở 25ºC) và được phân loại vào nhóm II trong bảng phân loại sinh dược học (BCS). Rosuvastatin ổn định nhất ở pH 5 và có độ hòa tan lớn ở pH 6-9, cho phép hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đặc biệt là ở ruột non. Độ hòa tan và tính thấm là các yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sinh khả dụng của Rosuvastatin.

1.2. Ưu Điểm Của Hệ Nano Tự Nhũ Hóa SNEDDS

Hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) là hỗn hợp đồng nhất của dầu, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt, có khả năng tự tạo nhũ tương dầu/nước kích thước nano khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa. SNEDDS có nhiều ưu điểm như dễ bào chế, chi phí thấp, ổn định nhiệt động lực học và tự nhũ hóa hiệu quả. Các giọt dầu kích thước nano được vận chuyển qua hệ bạch huyết ruột, tránh chuyển hóa lần đầu qua gan, giúp cải thiện sinh khả dụng của dược chất thân dầu như Rosuvastatin.

1.3. Lợi Ích Của Viên Nang Mềm Chứa SNEDDS Rosuvastatin

Viên nang mềm là một dạng bào chế ưu việt để chứa SNEDDS Rosuvastatin. Viên nang mềm giúp che giấu mùi vị khó chịu của dược chất, dễ nuốt, cải thiện sinh khả dụng của các chất kém tan trong nước và bảo vệ hệ nano khỏi các tác động bên ngoài. Dạng bào chế này cũng đảm bảo tính đồng nhất và chính xác về liều lượng, đồng thời giữ nguyên trạng thái của hệ SNEDDS.

II. Thách Thức Cải Thiện Sinh Khả Dụng Rosuvastatin Giải Pháp Nano

Một trong những thách thức lớn nhất trong việc sử dụng Rosuvastatin là sinh khả dụng thấp (khoảng 20%). Điều này là do độ tan kém của thuốc trong nước, dẫn đến hấp thu kém qua đường tiêu hóa. Các phương pháp truyền thống như tạo phức, phân tán rắn đã được sử dụng, nhưng hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) nổi lên như một giải pháp đầy tiềm năng. SNEDDS giúp tăng cường độ tan và hấp thu của Rosuvastatin, từ đó cải thiện hiệu quả điều trị.

2.1. Vấn Đề Sinh Khả Dụng Thấp Của Rosuvastatin

Rosuvastatin có sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 20%, tương đương với một số statin khác nhưng vẫn còn thấp. Độ tan kém của Rosuvastatin trong nước là nguyên nhân chính dẫn đến sinh khả dụng thấp. Thuốc được hấp thu chủ yếu ở ruột non, và tốc độ hòa tan trong dịch tiêu hóa là yếu tố quyết định sự hấp thu. Do đó, việc cải thiện độ tan của Rosuvastatin là rất quan trọng để tăng sinh khả dụng.

2.2. Các Phương Pháp Cải Thiện Sinh Khả Dụng Rosuvastatin

Nhiều phương pháp đã được nghiên cứu để cải thiện sinh khả dụng của Rosuvastatin, bao gồm tạo phức với β-cyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn, và tạo hệ vi nhũ tương. Tuy nhiên, hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) được đánh giá là có nhiều ưu điểm vượt trội. SNEDDS có khả năng tự tạo nhũ tương kích thước nano, giúp tăng diện tích tiếp xúc với niêm mạc ruột và cải thiện hấp thu thuốc.

2.3. Tại Sao SNEDDS Là Giải Pháp Tiềm Năng

Hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) có khả năng tự nhũ hóa trong môi trường nước của dịch tiêu hóa, tạo thành các giọt dầu kích thước nano. Các giọt dầu này được hấp thu qua hệ bạch huyết ruột, tránh chuyển hóa lần đầu qua gan, giúp tăng sinh khả dụng của Rosuvastatin. SNEDDS cũng dễ bào chế, ổn định và có chi phí sản xuất thấp hơn so với một số phương pháp khác.

III. Phương Pháp Xây Dựng Công Thức Vỏ Nang Mềm Rosuvastatin

Nghiên cứu này tập trung vào việc xây dựng công thức bào chế vỏ nang mềm chứa SNEDDS Rosuvastatin. Quá trình này bao gồm lựa chọn nguyên liệu (dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt), tối ưu hóa tỷ lệ các thành phần, và đánh giá các đặc tính của hệ nano và viên nang mềm. Mục tiêu là tạo ra một công thức ổn định, có khả năng cải thiện sinh khả dụng của Rosuvastatin và dễ dàng sản xuất trên quy mô công nghiệp.

3.1. Lựa Chọn Nguyên Liệu Cho Hệ Nano Tự Nhũ Hóa

Việc lựa chọn nguyên liệu cho hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) là rất quan trọng. Pha dầu cần có khả năng hòa tan Rosuvastatin tốt và tạo nhũ tương ổn định. Chất diện hoạt cần có HLB phù hợp để giảm sức căng bề mặt và ổn định nhũ tương. Chất đồng diện hoạt có thể cải thiện độ tan của Rosuvastatin và điều chỉnh kích thước giọt. Các nguyên liệu thường được sử dụng bao gồm dầu thực vật, chất diện hoạt không ion và các co-solvent như propylene glycol.

3.2. Tối Ưu Hóa Tỷ Lệ Thành Phần SNEDDS

Tỷ lệ các thành phần trong SNEDDS ảnh hưởng lớn đến khả năng tự nhũ hóa, kích thước giọt và độ ổn định của hệ nano. Cần thực hiện các thí nghiệm để tối ưu hóa tỷ lệ dầu, chất diện hoạt và co-solvent để đạt được kích thước giọt nano và độ ổn định cao nhất. Các phương pháp như thiết kế thí nghiệm (DoE) có thể được sử dụng để tối ưu hóa công thức một cách hiệu quả.

3.3. Xây Dựng Công Thức Vỏ Nang Mềm Tối Ưu

Việc xây dựng công thức vỏ nang mềm bao gồm lựa chọn loại gelatin, chất hóa dẻo và các tá dược khác. Tỷ lệ gelatin và chất hóa dẻo ảnh hưởng đến độ bền, độ dẻo và thời gian hòa tan của vỏ nang. Cần lựa chọn loại gelatin có độ nhớt và độ bền gel phù hợp để đảm bảo vỏ nang có độ bền cơ học tốt và giải phóng SNEDDS một cách hiệu quả. Các chất hóa dẻo thường được sử dụng bao gồm glycerin và sorbitol.

IV. Đánh Giá Chất Lượng Viên Nang Mềm Chứa Rosuvastatin Nano

Sau khi xây dựng công thức, cần đánh giá chất lượng của viên nang mềm chứa SNEDDS Rosuvastatin. Các chỉ tiêu đánh giá bao gồm: độ đồng đều hàm lượng, độ hòa tan, độ ổn định, kích thước giọt nanoemulsion sau khi giải phóng từ viên nang, và các đặc tính cảm quan. Các kết quả đánh giá sẽ giúp xác định công thức tối ưu và đảm bảo chất lượng của sản phẩm.

4.1. Các Tiêu Chí Đánh Giá Chất Lượng Viên Nang Mềm

Các tiêu chí đánh giá chất lượng viên nang mềm bao gồm: độ đồng đều hàm lượng Rosuvastatin, độ hòa tan của Rosuvastatin từ viên nang, độ ổn định của viên nang trong quá trình bảo quản, kích thước giọt nanoemulsion sau khi giải phóng từ viên nang, độ ẩm, độ cứng và các đặc tính cảm quan (màu sắc, mùi vị, hình dạng).

4.2. Phương Pháp Đánh Giá Độ Hòa Tan In Vitro

Độ hòa tan in vitro của Rosuvastatin từ viên nang mềm được đánh giá bằng các thiết bị hòa tan tiêu chuẩn. Môi trường hòa tan thường là dung dịch đệm pH 6.8 hoặc môi trường mô phỏng dịch ruột. Tốc độ hòa tan và lượng Rosuvastatin hòa tan được xác định bằng phương pháp HPLC hoặc UV-Vis. Kết quả độ hòa tan cho biết khả năng giải phóng Rosuvastatin từ viên nang và ảnh hưởng đến sinh khả dụng.

4.3. Đánh Giá Độ Ổn Định Của Viên Nang Mềm

Độ ổn định của viên nang mềm được đánh giá bằng cách bảo quản viên nang ở các điều kiện nhiệt độ và độ ẩm khác nhau (ví dụ: 25°C/60%RH, 40°C/75%RH) trong một khoảng thời gian nhất định (ví dụ: 1, 3, 6 tháng). Sau đó, các chỉ tiêu chất lượng như độ đồng đều hàm lượng, độ hòa tan, kích thước giọt và các đặc tính cảm quan được kiểm tra lại để đánh giá sự thay đổi theo thời gian. Kết quả độ ổn định cho biết thời hạn sử dụng của sản phẩm.

V. Ứng Dụng Thực Tiễn và Triển Vọng Của Viên Nang Rosuvastatin Nano

Nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các dạng bào chế Rosuvastatin có sinh khả dụng cao hơn, giúp cải thiện hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ. Viên nang mềm chứa SNEDDS Rosuvastatin có thể là một lựa chọn ưu việt cho bệnh nhân rối loạn lipid máu và bệnh tim mạch. Triển vọng trong tương lai là nghiên cứu in vivo và nghiên cứu lâm sàng để chứng minh hiệu quả và an toàn của sản phẩm.

5.1. Tiềm Năng Ứng Dụng Trong Điều Trị Bệnh Tim Mạch

Rosuvastatin là một thuốc quan trọng trong điều trị rối loạn lipid máu và bệnh tim mạch. Việc cải thiện sinh khả dụng của Rosuvastatin thông qua công nghệ nano có thể giúp giảm liều dùng, giảm tác dụng phụ và tăng hiệu quả điều trị. Viên nang mềm chứa SNEDDS Rosuvastatin có thể là một lựa chọn tốt cho bệnh nhân cần điều trị lâu dài.

5.2. Hướng Nghiên Cứu In Vivo và Nghiên Cứu Lâm Sàng

Để chứng minh hiệu quả và an toàn của viên nang mềm chứa SNEDDS Rosuvastatin, cần thực hiện các nghiên cứu in vivo trên động vật và nghiên cứu lâm sàng trên người. Các nghiên cứu này sẽ đánh giá dược động học, dược lực học và tác dụng phụ của sản phẩm so với các dạng bào chế Rosuvastatin khác. Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp bằng chứng khoa học để đưa sản phẩm ra thị trường.

5.3. Phát Triển Quy Trình Sản Xuất Viên Nang Mềm Trên Quy Mô Lớn

Để đưa viên nang mềm chứa SNEDDS Rosuvastatin vào sản xuất thương mại, cần phát triển quy trình sản xuất ổn định, hiệu quả và tuân thủ các tiêu chuẩn GMP. Quy trình sản xuất cần đảm bảo chất lượng sản phẩm đồng đều, ổn định và có chi phí hợp lý. Việc chuyển giao công nghệ từ phòng thí nghiệm sang sản xuất công nghiệp là một thách thức quan trọng.

VI. Kết Luận và Hướng Phát Triển Nghiên Cứu Rosuvastatin Nano

Nghiên cứu này đã thành công trong việc xây dựng công thức vỏ nang mềm chứa SNEDDS Rosuvastatin và đánh giá các đặc tính cơ bản của sản phẩm. Kết quả cho thấy hệ nano có tiềm năng cải thiện sinh khả dụng của Rosuvastatin. Hướng phát triển tiếp theo là tối ưu hóa công thức, thực hiện nghiên cứu in vivo và nghiên cứu lâm sàng, và phát triển quy trình sản xuất trên quy mô công nghiệp.

6.1. Tóm Tắt Kết Quả Nghiên Cứu Chính

Nghiên cứu đã xây dựng được công thức vỏ nang mềm chứa SNEDDS Rosuvastatin với các thành phần và tỷ lệ tối ưu. Hệ nano có kích thước giọt nhỏ, độ ổn định cao và khả năng giải phóng Rosuvastatin tốt. Viên nang mềm có độ đồng đều hàm lượng, độ hòa tan và độ ổn định đáp ứng yêu cầu. Kết quả cho thấy tiềm năng cải thiện sinh khả dụng của Rosuvastatin.

6.2. Đề Xuất Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo

Hướng nghiên cứu tiếp theo là tối ưu hóa công thức SNEDDS và vỏ nang mềm để đạt được sinh khả dụng cao nhất. Cần thực hiện các nghiên cứu in vivo trên động vật để đánh giá dược động học và dược lực học của sản phẩm. Nghiên cứu lâm sàng trên người sẽ xác định hiệu quả và an toàn của viên nang mềm chứa SNEDDS Rosuvastatin trong điều trị rối loạn lipid máu.

6.3. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu Trong Phát Triển Dược Phẩm

Nghiên cứu này có tầm quan trọng trong việc phát triển các dạng bào chế Rosuvastatin tiên tiến, giúp cải thiện hiệu quả điều trị và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân tim mạch. Việc ứng dụng công nghệ nano trong bào chế dược phẩm là một xu hướng tất yếu, và viên nang mềm chứa SNEDDS Rosuvastatin là một ví dụ điển hình cho sự thành công của công nghệ này.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Rosuvastatin là hoạt chất điều trị rối loạn lipid máu và phòng ngừa xơ vữa động mạch thuộc nhóm ức chế men khử HMG-CoA thế hệ mới với hiệu lực vượt trội, có ái lực mạnh gấp 4 lần cơ chất tự nhiên đối với enzym đích. Mặc dù sở hữu hoạt tính sinh học cao, rosuvastatin được xếp vào nhóm II theo Hệ thống Phân loại Sinh dược học (BCS) do đặc tính phân tử lượng 481,593 g/mol, độ tan trong nước rất thấp chỉ đạt khoảng 41 mg/L ở 25°C và sinh khả dụng đường uống chỉ dao động quanh mức 20%. Để giải quyết rào cản hấp thu này, ứng dụng hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) đã chứng minh khả năng tạo các giọt nhũ tương kích thước siêu nhỏ khoảng 15 nm, giúp vận chuyển hoạt chất qua hệ bạch huyết ruột và giảm thiểu quá trình chuyển hóa bước đầu tại gan.

Tuy nhiên, thách thức công nghệ cốt lõi nằm ở việc đóng gói dịch lỏng tự nhũ hóa chứa các tá dược thân nước như PEG 400 vào dạng thuốc phân liều tiện dụng. Viên nang mềm là dạng bào chế tối ưu giúp bảo vệ dược chất khỏi tác nhân oxy hóa, che giấu mùi vị và duy trì trạng thái phân tán nano, nhưng lại rất dễ xảy ra hiện tượng tương tác giữa vỏ nang và dịch nhân. Sự di chuyển của dung môi cùng hiện tượng liên kết chéo (cross-linking) của gelatin thường khiến vỏ nang bị giòn, cứng hoặc tạo màng mỏng không tan làm suy giảm nghiêm trọng tốc độ giải phóng hoạt chất.

Đề tài được triển khai tại Bộ môn Bào chế thuộc Trường Đại học Dược Hà Nội trong giai đoạn 2019 - 2020 nhằm giải quyết triệt để bài toán công nghệ trên. Mục tiêu nghiên cứu tập trung vào việc thiết lập công thức vỏ nang mềm tương thích cao và bước đầu đánh giá toàn diện đặc tính chất lượng của viên nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin hàm lượng 10 mg. Công trình mang ý nghĩa thực tiễn lớn khi làm chủ quy trình công nghệ tạo vỏ nang mềm đạt độ ẩm cân bằng 9 - 14%, mở ra giải pháp nâng cao sinh khả dụng và thương mại hóa các thuốc tim mạch kém tan tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng dựa trên ba trụ cột lý thuyết chuyên sâu trong công nghệ dược phẩm và sinh dược học:

• Lý thuyết hệ phân tán nano tự nhũ hóa (SNEDDS): Đây là hỗn hợp đồng nhất đẳng hướng gồm pha dầu (Capryol 90), chất diện hoạt (Cremophor RH 40) và chất đồng diện hoạt (PEG 400). Khi tiếp xúc với môi trường dịch tiêu hóa và nhu động nhẹ của đường ruột, hệ có khả năng tự phát tạo thành nhũ tương dầu trong nước với kích thước giọt dưới 50 nm, gia tăng diện tích tiếp xúc biểu mô ruột và thúc đẩy hấp thu qua con đường bạch huyết.
• Lý thuyết cấu trúc polymer Gelatin và cơ chế liên kết chéo (Cross-linking): Mạng lưới gel ba chiều của gelatin được hình thành từ các liên kết hydro và cầu nối peptide giữa các chuỗi acid amin. Trong quá trình bảo quản, các nhóm amino tự do của phân tử lysin trong gelatin có thể phản ứng với các hợp chất aldehyd sinh ra do quá trình oxy hóa tá dược PEG 400 hoặc dưới tác động của nhiệt độ và độ ẩm, tạo nên các liên kết đồng hóa trị bền vững không thể phá vỡ, làm vỏ nang không rã trong môi trường thử nghiệm.
• Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS nhóm II): Hoạt chất có độ thấm màng tế bào cao nhưng độ hòa tan thấp, trong đó tốc độ hòa tan in vitro chính là yếu tố giới hạn và quyết định trực tiếp đến mức độ hấp thu sinh học in vivo.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng nguồn nguyên liệu chuẩn gồm calci rosuvastatin đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất, ba loại gelatin thương mại (Gelatin loại A 210 Bloom nguồn gốc da bò, Gelatin loại AB 150 Bloom và Gelatin loại B 150 Bloom nguồn gốc da bò) cùng các tá dược hóa dẻo đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ và Dược điển Châu Âu.

Cỡ mẫu thực nghiệm được thiết kế với 20 đơn vị viên nang mềm hoàn chỉnh cho mỗi lô sản xuất để đánh giá độ đồng đều khối lượng và độ đồng đều hàm lượng hoạt chất. Đối với các thử nghiệm cơ lý màng vỏ nang, kích thước mẫu chuẩn 2x2 cm và 5x0,5 cm được cắt chính xác và thực hiện lặp lại từ 3 đến 6 lần (n = 3 đến n = 6) theo phương pháp chọn mẫu ngẫu nhiên không hoàn lại nhằm đảm bảo tính đại diện và độ tin cậy thống kê cao.

Phương pháp phân tích định lượng hoạt chất chính được thực hiện trên hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC Shimadzu 20A trang bị detector quang phổ UV đặt ở bước sóng 242 nm, sử dụng cột pha đảo C18 kích thước 250 mm x 4,6 mm, cỡ hạt 5 µm. Pha động bao gồm hỗn hợp acetonitril, nước và acid trifluoroacetic 1% theo tỷ lệ thể tích 37:62:1 với tốc độ dòng 1,2 ml/phút. Phương pháp HPLC được lựa chọn vì tính đặc hiệu vượt trội, loại trừ hoàn toàn ảnh hưởng nhiễu từ nền tá dược phức tạp gồm Capryol 90 và Cremophor RH 40, cho độ tuyến tính tuyệt hảo với hệ số tương quan R2 đạt 0,9999 trong khoảng nồng độ 50 - 250 µg/ml. Phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV-VIS tại bước sóng 242 nm được ứng dụng để định lượng nhanh tỷ lệ dược chất được nano nhũ hóa.

Độ bền gel của dịch vỏ nang được đo trên thiết bị Texture Analyzer CT3 ở nồng độ gelatin 6,67%, độ nhớt xác định qua máy Brookfield DVE Viscometer ở 60°C. Thử nghiệm độ hòa tan viên nang tiến hành trên máy Erweka DT 600 cánh khuấy tốc độ 50 vòng/phút trong 900 ml dung dịch đệm citrat 0,05M pH 6,6 ở 37°C. Toàn bộ chuỗi dữ liệu thực nghiệm được thu thập và xử lý thống kê trong khung thời gian từ năm 2019 đến năm 2020.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Nghiên cứu đã ghi nhận bốn phát hiện thực nghiệm mang tính then chốt trong việc xây dựng công thức vỏ nang mềm:

• Nồng độ gelatin 43% là ngưỡng tối ưu để định hình vỏ nang. Ở tỷ lệ 35%, dịch vỏ không có khả năng tạo màng; ở tỷ lệ 40%, màng tạo ra mỏng và dễ rách khi bóc khuôn; trong khi mức 43% cho phép cán màng đồng đều với bề dày 0,35 - 0,40 mm.
• Phối hợp hai chất hóa dẻo Glycerin và Dung dịch Sorbitol 70% theo các tỷ lệ 1:1, 1:2 và 1:3 giúp tối ưu hóa đặc tính cơ lý, màng đạt lực kéo đứt từ 8,9 N đến 16,3 N và khả năng kéo giãn đạt từ 236,0% đến 604,0%. Khi tỷ lệ sorbitol tăng, độ dai của màng tăng lên tương ứng.
• Loại Gelatin B độ bền 150 Bloom (nguồn gốc da bò) mang lại độ ổn định hóa học vượt trội. Dịch vỏ đạt độ nhớt 144,0 cP, độ bền gel 286,2 g, lực kéo đứt 14,3 N và duy trì thời gian hòa tan màng ổn định ở mức 42,3 - 44,7 phút sau 2 tuần tiếp xúc trực tiếp với SNEDDS ở điều kiện thường.
• Công thức dịch nhân SNEDDS rosuvastatin 10 mg đạt kích thước giọt trung bình 15 nm, chỉ số đa phân tán PDI 0,2, tỷ lệ dược chất được nhũ hóa đạt 94% và hoàn toàn không phân tách lớp sau thử nghiệm ly tâm 5000 vòng/phút trong 30 phút.

Thảo luận kết quả

Khi khảo sát chất hóa dẻo đơn độc, việc sử dụng 20% glycerin khiến dịch vỏ có độ nhớt cao 217,0 cP, rất khó khử bọt khí và cần thời gian ủ kéo dài trên 14 giờ, màng dẻo nhưng dễ rách khi kéo giãn. Ngược lại, sử dụng 20% sorbitol làm màng có thể chất cứng, bám dính khuôn khó tách và thời gian rã kéo dài lên 13,4 phút. Sự kết hợp giữa glycerin và dung dịch sorbitol 70% theo tỷ lệ 1:1 đã dung hòa hoàn hảo các nhược điểm trên, vừa giảm thời gian ủ khử bọt xuống 13,5 giờ vừa tăng cường độ đàn hồi cho vỏ nang.

Đặc biệt, hiện tượng tương tác giữa dịch nhân và vỏ nang đã được kiểm soát hiệu quả. Trong các công thức có tỷ lệ glycerin vượt trội (3:1 và 2:1), sự khuếch tán của tá dược ưa nước PEG 400 vào màng gelatin đã thúc đẩy hình thành các liên kết chéo, làm thời gian hòa tan màng kéo dài từ 40,3 phút lên 48,0 phút sau 1 tuần tiếp xúc. Đối với công thức tối ưu có tỷ lệ glycerin nhỏ hơn hoặc bằng sorbitol (1:1, 1:2, 1:3), thời gian hòa tan màng duy trì nguyên vẹn ở mức 42,0 - 45,3 phút. Thử nghiệm trên ba loại gelatin cho thấy Gelatin loại A bị biến tính tạo màng không tan trong điều kiện lão hóa cấp tốc 40°C và độ ẩm 75%, trong khi Gelatin loại B vẫn giữ vững tính tương thích hóa lý.

Để trực quan hóa toàn bộ chuỗi dữ liệu thực nghiệm, các phát hiện trên có thể được biểu diễn thông qua biểu đồ cột đôi so sánh lực kéo đứt (N) và khả năng kéo giãn (%) theo từng tỷ lệ chất hóa dẻo, kết hợp với bảng ma trận theo dõi thời gian hòa tan màng gelatin (phút) trước và sau khi ngâm dịch SNEDDS theo thời gian 1 tuần và 2 tuần ở hai điều kiện vi khí hậu khác nhau.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các dữ liệu khoa học thu được, bốn giải pháp kỹ thuật cụ thể được đề xuất nhằm hoàn thiện và chuẩn hóa quy trình sản xuất viên nang mềm:

• Chuẩn hóa quy trình ủ dịch và khử bọt gelatin: Thiết lập thông số nhiệt độ ủ dịch cố định ở 55 - 60°C kết hợp hút chân không ở áp suất âm -0,4 MPa nhằm loại bỏ triệt để 100% bọt khí vi mô trong vòng 12 - 14 giờ. Mục tiêu kỹ thuật giảm tỷ lệ phế phẩm do rỗ khí màng xuống dưới 0,5%, do đội ngũ kỹ sư vận hành xưởng sản xuất thực hiện trong quý đầu tiên áp dụng.
• Tối ưu hóa điều kiện phòng sạch làm khô và cân bằng ẩm: Kiểm soát nghiêm ngặt môi trường phòng sấy nang ở dải nhiệt độ 21 - 24°C và độ ẩm tương đối 25 - 30% trong thời gian 48 - 72 giờ cho đến khi hàm ẩm của vỏ nang đạt mục tiêu chuẩn hóa 9 - 14%. Chỉ tiêu này giúp ngăn ngừa hiện tượng dịch nhân hút nước từ vỏ, do bộ phận Đảm bảo chất lượng (QA) giám sát liên tục theo chu kỳ từng mẻ ép.
• Tích hợp phụ gia ức chế liên kết chéo màng polymer: Bổ sung các chất cạnh tranh liên kết như acid citric monohydrat tỷ lệ 0,5% kết hợp glycine tỷ lệ 2,0 - 2,5% vào công thức dịch vỏ nhằm vô hiệu hóa các gốc aldehyd tự do sinh ra trong quá trình bảo quản dài hạn. Mục tiêu duy trì độ hòa tan in vitro trên 85% sau 12 tháng, do nhóm Nghiên cứu & Phát triển (R&D) triển khai thực nghiệm trong vòng 6 tháng tới.
• Nâng cấp công nghệ đóng nang trên thiết bị khuôn xoay công nghiệp: Chuyển giao công thức từ thiết bị dập thủ công sang dây chuyền ép khuôn xoay tự động công suất cao, tối ưu hóa nhiệt độ trục hàn ở mức 38 - 42°C để đảm bảo độ kín tuyệt đối cho 100% viên nang. Mục tiêu nâng công suất đạt 50.000 - 100.000 viên/giờ với độ chênh lệch khối lượng dưới 3%, do phòng Kỹ thuật công nghệ nhà máy chủ trì hoàn thành trong 12 tháng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung và kết quả nghiên cứu của luận văn mang lại giá trị thực tiễn cao cho bốn nhóm đối tượng chuyên môn:

• Cán bộ nghiên cứu và phát triển sản phẩm (R&D) tại các doanh nghiệp dược phẩm: Tiếp cận công thức vỏ nang mềm hoàn chỉnh có khả năng tương thích cao với hệ tự nhũ hóa chứa PEG 400, ứng dụng trực tiếp để phát triển các dạng thuốc viên nang mềm cho nhóm hoạt chất kém tan như statin, kháng nấm hoặc kháng viêm.
• Giảng viên, nghiên cứu sinh và học viên cao học chuyên ngành Công nghệ Dược phẩm & Bào chế: Sử dụng tài liệu như một cẩm nang phương pháp luận chuẩn xác về kỹ thuật đánh giá cơ lý màng polymer sinh học (độ bền gel, lực kéo đứt, độ giãn dài, độ rã) và quy trình thẩm định phương pháp định lượng HPLC theo Dược điển.
• Chuyên viên Kiểm nghiệm và Quản lý chất lượng (QC/QA): Nắm bắt hệ thống tiêu chuẩn cơ sở chi tiết của viên nang mềm SNEDDS, từ tiêu chí độ kín, độ ẩm vỏ nang (9 - 14%) đến các thông số kích thước hạt nano (15 nm) và chỉ số PDI (0,2) phục vụ công tác kiểm soát chất lượng xuất xưởng.
• Dược sĩ lâm sàng và chuyên gia y tế chuyên khoa Tim mạch: Hiểu rõ cơ chế tăng cường sinh khả dụng của rosuvastatin thông qua con đường tự nhũ hóa và hấp thu qua hệ bạch huyết ruột, cung cấp cơ sở khoa học để đánh giá tương đương điều trị và tối ưu hóa liều dùng cho bệnh nhân rối loạn mỡ máu.

Câu hỏi thường gặp

• Tại sao rosuvastatin cần được bào chế dưới dạng hệ nano tự nhũ hóa SNEDDS? Rosuvastatin thuộc nhóm II trong bảng phân loại sinh dược học, có độ tan trong nước rất thấp chỉ 41 mg/L ở 25°C khiến sinh khả dụng đường uống chỉ đạt khoảng 20%. Hệ SNEDDS giúp tự tạo thành các giọt nhũ tương nano kích thước 15 nm khi tiếp xúc dịch tiêu hóa, giúp hòa tan hoàn toàn hoạt chất và hấp thu trực tiếp qua hệ bạch huyết, tránh chuyển hóa qua gan.

• Tỷ lệ thành phần nào quyết định chất lượng cơ lý của vỏ nang mềm trong nghiên cứu? Nồng độ gelatin 43% kết hợp cùng hỗn hợp chất hóa dẻo Glycerin và Dung dịch Sorbitol 70% theo tỷ lệ 1:1 là yếu tố quyết định. Tỷ lệ này giúp dịch vỏ đạt độ nhớt 144,0 cP, độ bền gel 286,2 g và tạo màng có lực kéo đứt 14,3 N, đồng thời loại bỏ nguy cơ màng bị dính khuôn hoặc giòn rách.

• Hiện tượng liên kết chéo (cross-linking) của vỏ nang được kiểm soát bằng cách nào? Hiện tượng liên kết chéo được ức chế bằng cách lựa chọn Gelatin loại B (150 Bloom nguồn gốc da bò) phối hợp với sorbitol làm chất hóa dẻo chính nhằm hạn chế sự hút ẩm và tương tác của PEG 400 trong dịch nhân. Kết quả thực nghiệm chứng minh thời gian hòa tan màng vỏ nang ổn định ở mức 42,3 - 44,7 phút sau 2 tuần ngâm trong dịch thuốc.

• Phương pháp sắc ký HPLC định lượng rosuvastatin trong viên nang mềm có ưu điểm gì? Phương pháp HPLC sử dụng cột C18 (250 x 4,6 mm, 5 µm), detector bước sóng 242 nm với pha động ACN:H2O:TFA 1% tỷ lệ 37:62:1 cho độ đặc hiệu tuyệt đối, tách hoàn toàn hoạt chất khỏi nền tá dược. Phương pháp đạt độ thích hợp hệ thống cao với RSD thời gian lưu 0,12%, RSD diện tích pic 0,05% và độ tuyến tính R2 đạt 0,9999.

• Tiêu chuẩn độ ẩm tối ưu cho vỏ viên nang mềm SNEDDS sau khi sấy khô là bao nhiêu? Độ ẩm cân bằng của vỏ viên nang mềm cần được kiểm soát nghiêm ngặt trong khoảng 9 - 14% bằng cách sấy ở nhiệt độ 21 - 24°C và độ ẩm môi trường 25 - 30%. Khoảng ẩm này đảm bảo vỏ nang duy trì độ dẻo dai cơ học lý tưởng, không bị rò rỉ dịch thuốc và không hút ẩm làm kết tinh hoạt chất bên trong.

Kết luận

• Đã xây dựng thành công công thức vỏ nang mềm tối ưu gồm Gelatin loại B 43%, hỗn hợp chất hóa dẻo Glycerin - Dung dịch Sorbitol 70% (tỷ lệ 1:1) chiếm 20%, nipasol - nipagin 0,1% và nước tinh khiết 36,9%.
• Màng vỏ nang đạt các chỉ tiêu cơ lý tiêu chuẩn với bề dày 0,35 - 0,40 mm, lực kéo đứt 14,3 N, khả năng kéo giãn vượt trội và độ ẩm thành phẩm kiểm soát chặt chẽ ở mức 9 - 14%.
• Hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin 10 mg đóng trong nang duy trì trạng thái phân tán đồng nhất với kích thước hạt nano 15 nm, chỉ số PDI 0,2 và tỷ lệ nhũ hóa đạt 94%.
• Xây dựng và thẩm định hoàn chỉnh phương pháp định lượng rosuvastatin bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC có độ đặc hiệu cao, độ lặp lại tốt với sai số RSD dưới 0,12% và hệ số tương quan R2 đạt 0,9999.
• Giải quyết triệt để rào cản tương tác giữa dịch nhân thân nước chứa PEG 400 và vỏ gelatin, ngăn ngừa hiện tượng liên kết chéo làm suy giảm độ tan của viên nang mềm trong quá trình bảo quản.

Luận văn đã đóng góp một giải pháp công nghệ toàn diện và có tính ứng dụng cao, mở đường cho việc phát triển các chế phẩm thuốc nang mềm chứa hệ phân tán nano tự nhũ hóa tại các nhà máy dược phẩm trong nước. Kế hoạch tiếp theo cần tập trung hoàn thiện nghiên cứu độ ổn định dài hạn trong 12 tháng theo hướng dẫn của ICH và thực hiện đánh giá tương đương sinh học in vivo trên người tình nguyện trong 24 tháng tới. Các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm và viện nghiên cứu chuyên ngành nên chủ động tiếp nhận chuyển giao quy trình công nghệ này để sớm đưa sản phẩm viên nang mềm rosuvastatin thế hệ mới ra thị trường, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị bệnh lý tim mạch cho cộng đồng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Rosuvastatin là thuốc được sử dụng đường uống để điều trị tăng cholesterol máu, tăng triglycerid máu và xơ vữa động mạch. Tuy nhiên, rosuvastatin có độ tan kém trong nước nên thuốc có sinh khả dụng thấp (khoảng 20%) [5]. Có nhiều biện pháp đã được sử dụng để làm tăng độ tan và sinh khả dụng của rosuvastatin, có thể kể đến như tạo phức với β-cyclodextrin [60], tạo hệ phân tán rắn [54], vi nhũ tương [38], chất mang lipd cấu trúc nano [57]…, trong số các phương pháp nói trên, phương pháp tăng sinh khả dụng bằng cách sử dụng hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) có nhiều triển vọng [5], [67], [71]. SNEDDS có khả năng tự tạo nhũ tương dầu trong nước với kích thước giọt phân tán cỡ nano khi tiếp xúc với nước của dịch tiêu hoá cùng với sự co bóp nhẹ nhàng của dạ dày - ruột.

Các giọt dầu kích thước nano được vận chuyển tới hệ tuần hoàn chung nhờ vào hệ bạch huyết ruột nên tránh được chuyển hóa lần đầu qua gan [5], [10]. Với các ưu điểm nêu ở trên việc ứng dụng SNEDDS chứa rosuvastatin vào các dạng bào chế thuốc viên dùng đường uống là cần thiết để tăng sinh khả dụng, tăng hiệu quả và tuân thủ điều trị. Trong đó dạng bào chế nang mềm có nhiều ưu điểm như: che giấu được mùi vị của dược chất, tiện dùng, cải thiện sinh khả dụng đường uống các chất kém tan trong nước, giữ nguyên được trạng thái của hệ SNEDDS [28], [76]. Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội đã triển khai nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa với các dược chất nhóm statin như: simvastatin, rosuvastatin [2], [4].

Năm 2019, các tác giả đã nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin [2]. Tuy nhiên do hạn chế về mặt thời gian nên các nghiên cứu ứng dụng SNEDDS rosuvastatin vào các dạng bào chế cụ thể vẫn chưa được hoàn thiện. Chính vì vậy đề tài “Xây dựng công thức vỏ nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin” được tiếp tục thực hiện với mục tiêu cụ thể là: 1. Xây dựng được công thức bào chế vỏ nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin.

Bước đầu đánh giá được đặc tính viên nang mềm SNEDDS rosuvastatin 10mg. Tổng quan về rosuvastatin 1. Công thức cấu tạo và tính chất hóa lý Hình 1. Công thức cấu tạo của rosuvastatin [48] Rosuvastatin là một chất tổng hợp toàn phần có tên khoa học là (E,3R,5S)-7- [4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl) amino]-6-propan-2-yl pyrimidin-5- yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid.

Công thức phân tử là C22H28FN3O6S. Phân tử lượng của rosuvastatin là 481,593 g/mol. Nhiệt độ nóng chảy của rosuvastatin là 151 - 156ºC, giá trị log P là 0,13 và pKa = 3,8; 4,9; 5,5, giá trị log D ở pH 7,4 là - 0,33 tương đương với giá trị của pravastatin và thấp hơn các statin khác. Rosuvastatin dạng bột màu trắng hoặc hơi vàng, là hỗn hợp giữa dạng tinh thể và vô định hình.

Rosuvastatin được phân loại vào nhóm II trong bảng phân loại sinh dược học (BCS), ít tan trong nước và methanol, hơi tan trong ethanol, độ tan của rosuvastatin trong nước là 41mg/L ở 25ºC. Rosuvastatin ổn định nhất trong môi trường đệm pH 5 và dung dịch có pH 6-7. Ở pH 6-9, rosuvastatin có độ hòa tan lớn, có tính ổn định cao và tính chất lưỡng tính nên thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa chủ yếu tại ruột non. Độ hòa tan và tính thấm là các thông số cần thiết ảnh hưởng đến sinh khả dụng của rosuvastatin.

Rosuvastatin thấm tốt qua màng ruột do đó sự hấp thu được xác định bởi tốc độ hòa tan trong dịch tiêu hóa [53], [48], [72]. Cơ chế tác dụng dược lý Rosuvastatin là một statin tổng hợp, hoạt động bằng cách tác động vào quá trình tổng hợp cholesterol nội sinh thông qua việc ức chế cạnh tranh enzym 3- hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG - CoA reductase) [19]. 2 Rosuvastatin chứa nhóm methylsulfonamide nên có ái lực với HMG-CoA reductase cao nhất trong số các statin. Ái lực của rosuvastatin đối với vị trí hoạt động của enzyme lớn hơn bốn lần so với ái lực của HMG-CoA đối với enzyme.

Enzym HMG-CoA reductase chuyển HMG-CoA thành acid mevalonic trong con đường sinh tổng hợp cholesterol. Do đó, rosuvastatin làm giảm nồng độ cholesterol trong máu do tăng tổng hợp các thụ thể LDL-c ở gan, tăng thu nhận LDL-c từ tuần hoàn. Rosuvastatin làm giảm sản xuất apolipoprotein B dẫn đến giảm sản xuất lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL-c) và triglycerid ở gan [72]. Dược động học và hướng cải thiện sinh khả dụng Sinh khả dụng tuyệt đối của rosuvastatin là khoảng 20% [63], tương đương với atorvastatin, fluvastatin, paravastatin, cao hơn lovastatin và simvastatin nhưng thấp hơn cerivastatin [62].

Thức ăn làm giảm khả năng hấp thu của rosuvastatin 20% nhưng mức độ hấp thu vẫn không thay đổi. Các đặc tính dược động học của rosuvastatin phụ thuộc liều sử dụng. Nồng độ rosuvastatin tối đa trong huyết tương 19 - 25 µg/L đạt được từ 3-5 giờ sau khi uống một liều rosuvastatin 40mg ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Ở trạng thái ổn định, thể tích phân bố trung bình của rosuvastatin là khoảng 134L.

Rosuvastatin liên kết thuận nghịch với protein huyết tương (88%). Rosuvastatin ít bị chuyển hóa bởi cytochrom P450, CYP2C9 là isoenzym chính có liên quan đến chuyển hóa rosuvastatin. N-desmethyl rosuvastatin là chất chuyển hóa chính, kém hiệu quả hơn thuốc gốc trong việc ức chế hoạt động HMG-CoA reductase. Rosuvastatin thải trừ chủ yếu qua phân (90%).

Thời gian bán thải trong huyết tương của rosuvastatin sau một liều uống duy nhất rosuvastatin 40mg là 18 - 24 giờ. Không có sự thay đổi về dược động học của rosuvastatin với sự khác biệt về tuổi hoặc giới tính của bệnh nhân, thời gian dùng thuốc, hoặc suy thận nhẹ đến trung bình. Tuy nhiên, nồng độ rosuvastatin trong huyết tương tăng ở bệnh nhân suy thận nặng và bệnh nhân bị suy gan nhẹ đến trung bình. Dùng đồng thời rosuvastatin với các thuốc: ketoconazole, erythromycin, itraconazole (chất ức chế CYP3A4), fenofibrate, fluconazole (được chuyển hóa bởi CYP2C9 và CYP2C19), hoặc digoxin dẫn tới mất tác dụng của thuốc [63].

3 Rosuvastatin tồn tại ở dạng tinh thể có độ tan thấp, đây là nguyên nhân chính dẫn đến sinh khả dụng thấp của rosuvastatin [33]. Có nhiều biện pháp đã được sử dụng để làm tăng độ tan và sinh khả dụng của rosuvastatin, có thể kể đến như tạo phức với β-cyclodextrin [60], tạo hệ phân tán rắn [54], tạo hệ vi nhũ tương [38]…, trong số các phương pháp nói trên, phương pháp tăng sinh khả dụng bằng cách sử dụng hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) có nhiều triển vọng [5], [67], [71]. SNEDDS có khả năng tự tạo nhũ tương dầu trong nước với kích thước giọt phân tán cỡ nano khi tiếp xúc với nước và dịch cơ thể dưới sự co bóp nhẹ nhàng của đường tiêu hóa. Các giọt dầu kích thước nano được vận chuyển tới hệ tuần hoàn chung nhờ vào hệ bạch huyết ruột nên tránh được chuyển hóa lần đầu qua gan, từ đó cải thiện đáng kể sinh khả dụng đường uống của thuốc [5], [10].

Phương pháp này cũng đã được áp dụng thành công với các chất khác của nhóm statin [39], [67]. Một số chế phẩm chứa rosuvastatin Rosuvastatin là thuốc được sử dụng chủ yếu qua đường uống để hạ lipid máu. Thuốc được phát minh năm 1991 và được đăng ký dưới biệt dược Crestor dạng viên nén bào chế dưới hệ phân tán rắn [16], hàm lượng 5mg, 10mg, 20mg và 40mg lưu hành ở Mỹ từ năm 2003. Thành phần tá dược của viên nén Crestor gồm: cellulose vi tinh thể, lactose monohydrate, tribasic calcium phosphate, crospovidone, hypromellose, magnesium stearate, titan dioxid, oxit sắt màu vàng và oxit sắt đỏ.

Viên nang cứng Ezallor (rosuvastatin) hàm lượng 5 mg, 10 mg, 20 mg, và 40 mg, được FDA cấp phép vào ngày 18/12/2018. Với các thành phần tá dược: cellulose vi tinh thể, crospovidone, mannitol, magiê oxit, oxit sắt, natri citrat, hypromellose, polyethylen 4000 và silicon dioxide. Tại Việt Nam hiện nay có các thuốc chứa dược chất rosuvastatin được bào chế dạng viên nén quy ước với liều rosuvastatin 10mg và 20mg: Rosuvastatin STADA, Agirovastin, Rostor, Devastin (thuốc sản xuất trong nước) Bonzacim, Microvatin, Rosiduc, Avistatin, Rosuvamarksans. Vài nét về hệ nano tự nhũ hóa 1.

Khái niệm Hệ nano tự nhũ hóa (Self-nanoemulsifying Drug Delivery System - SNEDDS) là hỗn hợp lỏng đồng nhất của dầu, chất diện hoạt, các chất đồng diện hoạt với một hoặc nhiều dung môi và đồng dung môi ưa nước có khả năng tạo thành nao nhũ tương dầu/nước khi pha loãng và khuấy nhẹ trong pha nước như dịch tiêu hóa. SNEDDS phân tán tự do trong đường tiêu hóa, nơi nhu động của dạ dày và ruột cung cấp sự khuấy trộn cần thiết cho sự tự nhũ hóa. SNEDDS có các lợi thế so với các hệ mang thuốc nano khác như dễ bào chế, chi phí thấp, ổn định nhiệt động lực học và tự nhũ hóa hiệu quả trong dịch tiêu hóa [15]. Thành phần a) Dược chất Các thuốc được lựa chọn cho bào chế SNEDDS là các dược chất thuộc nhóm II và IV trong bảng phân loại sinh dược học, thường thân dầu, có giá trị log P > 4, điểm nóng chảy thấp và liều thấp.

Các tính chất lý hóa khác nhau của thuốc, như logP, pKa, cấu trúc và khối lượng phân tử, sự có mặt của nhóm ion hóa có ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của SNEDDS như: trạng thái pha và kích thước giọt [50]. b) Pha dầu Các thuộc tính lý hóa của dầu ảnh hưởng đáng kể đến quá trình tự nhũ hóa, kích thước giọt nano nhũ tương. Việc lựa chọn pha dầu cần cân đối giữa khả năng hòa tan dược chất và khả năng tạo nano nhũ tương với những đặc tính mong muốn [45]. Các tỷ lệ khác nhau của pha dầu ảnh hưởng rất lớn đến hiệu quả tự nhũ hóa của hệ SNEDDS [43], khi tỷ lệ dầu lớn hơn 40% tạo ra nhũ tương đục và thô do tăng kích thước giọt [32].

Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng sử dụng các dầu có chiều dài mạch carbon trung bình và giá trị HLB cao như Capryol 90 (HLB bằng 6) hiệu quả hơn các dầu có mạch carbon dài và giá trị HLB thấp. Khi nghiên cứu so sánh khả năng hình thành nhũ tương của các pha dầu khác nhau với các chất diện hoạt khác nhau, kết quả cho thấy Capryol 90 có khả năng tạo nhũ tương tốt nhất 5 trong các dầu dược khảo sát, trong đó sự kết hợp của Capryol 90 và Cremophor RH 40 cho hiệu quả cao nhất [24]. c) Chất diện hoạt Các thuộc tính của chất diện hoạt như: HLB, độ nhớt và ái lực với pha dầu, có ảnh hưởng lớn đến quá trình tự nhũ hóa, vùng tự nhũ hóa và kích thước giọt của nano nhũ tương. Nồng độ của chất diện hoạt trong SNEDDS có ảnh hưởng đáng kể đến kích thước giọt nano nhũ tương.