Chương I TỔNG QUAN 1.1 Các hợp chất thiên nhiên từ thực vật trong liệu pháp chống bệnh ung thư và chống viêm Theo thống kê, bệnh ung thư hiện là nguyên nhân chính thứ hai gây tử vong ở các nước phát triển. Ở Mỹ mỗi năm có khoảng 500.000 người chết đo ung thư [1]. Ở các nước đang phát triển bệnh ung thư cũng đang trở thành phổ biến. Theo đánh giá của Diễn đàn Y tế châu Á được tổ chức tại Singapore trung tuần tháng 4 năm 2007 thì ở châu lục này căn bệnh ung thư tăng vọt trong ít năm gần đây; riêng năm 2002, 3,5 triệu ca ung thư đã được phát hiện tại các nước châu Á [2].
Theo ước tính của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế thì ở Việt Nam năm 1990 có 52.700 ca ung thư mới và 37.000 người chết do căn bệnh này [3]. Đã có nhiều tiến bộ trong việc chẩn đoán sớm và điều trị ung thư. Vào đầu thế kỷ hai mươi, ít bệnh nhân ung thư sống sót được. Vào những năm 1930 dưới một trong năm bệnh nhân ung thư còn sống năm năm sau khi chẩn đoán ra bệnh.
Vào những năm 1940, con số này đã đạt một trong bốn, vào những năm 1960 một trong ba, và vào khoảng 1990 là gần 50% [1]. Mặc dầu đã có nhiều liệu pháp mới được phát triển, phẫu thuật, bức xạ liệu pháp (xạ trị) và hóa liệu pháp được dùng riêng biệt hoặc trong sự phối hợp vẫn là các phương pháp điều trị ung thư có hiệu quả [1]. Các bệnh viêm và tự miễn, bao gồm cả viêm khớp dạng thấp, các bệnh viêm ruột, đa xơ cứng, bệnh vảy nến và suyễn, đang đặt ra cho các nhà nghiên cứu phát triển thuốc chữa bệnh những thách thức to lớn. Những bệnh này hiện được điều trị bằng các thuốc chống viêm non-steroid (NSAIDs), các corticosteroit và methotrexat, các thuốc này có tác dụng hạn chế và/hoặc không đủ an toàn [4].
Một cuộc chạy đua đang diễn ra nhằm tạo ra các thế hệ mới các thuốc chống viêm có hiệu quả cao, an toàn và đem lại nhiều lợi nhuận, và bổ sung hoặc thay thế các liệu pháp hiện được áp dụng. Các hợp chất thiên nhiên luôn có vai trò chính trong việc phát hiện và phát triển các dược phẩm mới [5-1 1]. Giá trị của nhiều hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học không chỉ ở công dụng trực tiếp của chúng làm thuốc chữa bệnh, mà còn vì chúng có thể dùng làm các nguyên mẫu hoặc các cấu trúc dẫn đường cho sự phát hiện và phát triển các dược phẩm mới. Thực vật bậc cao luôn là một trọng tâm đặc biệt quan trọng trong nghiên cứu các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học do sự đa dạng sinh học - và vì thế sự đa dạng hoá học - của chúng.
Cũng như trong lĩnh vực thuốc chống HIV, nhiều thuốc chống bệnh ung thư hiện đang được sử dụng trong liệu pháp hóa học hoặc được thu nhận một cách trực tiếp từ các sản phẩm thiên nhiên hoặc là các chất được tổng hợp dựa trên các mẫu hợp chất thiên nhiên [1, 7, 8, 12-19]. Các tác nhân chống ung thư bắt nguồn từ thiên nhiên (thực vật, vi sinh vật, sinh vật biển) cũng đang cho ta cơ hội to lớn để đánh giá không những các lớp hợp chất hóa học chống ung thư hoàn toàn mới, mà lại còn các cơ chế tác dụng mới. Nhiều hợp chất có nguồn gốc thực vật hiện đang được sử dụng có hiệu quả trong điều trị ung thư. Một trong các thí dụ đáng kể nhất là nhóm các Vinca ancaloit duoc phan lap tir cay dita can (Catharanthus roseus).
Trong s6 bốn ancaloit của cây dừa cạn thể hiện hoạt tính chống bệnh bạch cầu trên chuột chỉ có vincristin và vinblastin được sử dụng để điều trị ung thư trên người. Các hợp chất này đã chứng tỏ có hiệu quả trong điều trị các bệnh bạch cầu, các u bạch huyết, và một số carcinoma. Các Vinca ancaloit phá vỡ cân bằng tubulin/microtubule, do liên kết với các Vinca ancaloit mà các dime tubulin không thể tập hợp để tạo „thành các microtubule. Vincristin: R = CHO Vinblastin: R = CH; Một thí dụ khác về một tác nhân có hoạt tính cao có nguồn gốc thực vật là etoposide (VP-16), chất này đã đưa lại tỷ lệ chữa khỏi cao trong điều trị ung thư tinh hoàn khi dùng phối hợp với bleomycin (cũng là một sản phẩm thiên nhiên) và cisplatin; etoposide cũng có hoạt tính đáng kể chống lại carcinoma phổi tế bào nhỏ.
Etoposide là một dẫn xuất bán tổng hợp của podophyllotoxin, một chất ức chế gián phân do liên kết thuận nghịch với tubulin và ức chế việc lắp ráp microtubule. Podophyllotoxin là một thành phần của cây Podophyllum pelatum, P. Etoposide ttc chế enzym hết sức quan trong DNA topoisomerase II va, sau d6, lam tang su phan cat DNA. ° ° HO’ ° < ° ‹ 0 ° x - Y ° ' > ' ` HạCOZ : `OCH; Hịco £ 1 ocn h 3 OCH, OH Podophyllotoxin Etoposide (VP-16) Chất ancaloit tự nhiên camptothecin duoc phan lap tir cay Camptotheca acuminata cla Trung Quốc là một hợp chất khác đã được liên tục biến cải cấu trúc nhằm phát triển các tác nhân hữu ích hơn cho liệu pháp hóa học.
Camprothecin được dùng điều trị các bệnh ung thư dạ dày, trực tràng, ruột kết, và bàng quang, tuy nhiên nó khó kiếm được từ thiên nhiên và kém tan trong nước. Các chất thiên nhiên camptothecin va 10-hydroxy-camptothecin citing như các dẫn xuất tổng hợp cla camptothecin (9-aminocamptothecin, topotecan, và irinotecan (CPT-I 1)) là các tác nhân chống khối u mạnh và ức ché DNA topoisomerase I. Các hợp chất topotecan và irinotecan đều là các muối amin-hydroclorua; topotecan tan trong nước nhiều gấp 100 lần so với camptothecin va duoc ding dé chita ung thư buồng trứng tái phát; và irinotecan chuyén héa thanh chat phenolic cé tac dung ttc ché topoisomerase I in vivo manh hơn, thậm chí gấp 200-1. Irinotecan cũng thể hiện hoạt tính chống khối u mạnh đối với ung thư buồng trứng.
Cả topotecan lẫn irinotecan đều có tác dụng mạnh chống ung thư ruột kết-thẳng. Camptothecin: R,; = R, =H 10-Hydroxycamptothecin: R, = OH; R, =H 9-Aminocamptothecin: R, = H; R, = NH, CH¿N(CH;)zHCI Topotecan Trinotecan Các taxoit taxol” (paclitaxel), lúc đầu được phân lập từ vỏ cây thông đỏ Tay Thai binh duong (Taxus brevifolia), va taxotere” (docetaxel), m6t chat tương tự được bán tổng hợp từ 10-deacetyl-baccatin II nhận được từ lá cây Taxus baccata thể hiện hoạt tính mạnh trên lâm sàng đối với ung thư vú và ung thư buồng trứng. Paclitaxel có một phương thức tác dụng độc đáo, nó ức chế gián phân bằng cách đẩy mạnh sự lắp ráp các microtubule. Như vậy các Vinca ancaloit và các taxoit có thể được coi như là các thuốc tác dụng trên cùng một đích, tức là bộ máy gián phân, nhưng có các cơ chế tác dụng khác nhau và bổ sung nhau: các Vinca ancaloit ức chế sự polyme hóa tubulin thành các microtubule, trong khi các taxoit ức chế phản ứng ngược lại, đó là sự depolyme hóa các microtubule thành tubulin hòa tan.
Hai họ thuốc chống gián phân này có các tính chất lâm sàng rất có giá trị và khác nhau. RịO / H OCOC,Hs Taxol: R, = COCH,, R, = HNCOC,H, Taxotere: R, = H, R, = HNCOOC(CH,), 10-Deacetyl-baccatin II Flavopiridol là một trong các tác nhân bắt nguồn từ thực vật lý thú nhất hiện đang trong bước phát triển, nó là chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin đầu tiên đi vào nghiên cứu lâm sàng. Flavopiridol là một flavon tổng hợp có nguồn gốc từ chất ancaloit thực vật rohitukine, ancaloit này đầu tiên được phân lập từ 14 va than cay Amoora rohituka va sau này từ cây Dysoxylum binectariferum. Cơ chế tác dụng của flavopiridol bao hàm việc cản trở sự photphoryl hóa các kinase phụ thuộc cyclin, ngăn trở sự hoạt hóa chúng và ngăn cản sự tiến triển của chu trình tế bào ở giai đoạn khối u I (G,) hoặc 2 (G;).
Các cuộc thử lâm sàng giai đoạn I đã đạt được các tỷ lệ đáp ứng đáng khích lệ đối với nhiều loại u ác tính rắn và u huyết ác tính. Các kết quả đó đã dẫn đến sự bắt đầu các cuộc thử lâm sàng giai đoạn II với các bệnh nhân mắc các bệnh carcinoma ruột kết- thẳng, tuyến tiền liệt, tế bào thận và phổi tế bào không nhỏ, cũng như u lympho khong Hodgkin va bệnh bạch cầu lymphô mạn tính. OH ° O—CH; | Ho Ị $ c Oo CH: HO ° ‘CH, cH, ` ° „0H \ Os “ Home CHạ ° Rohitukine Homoharringtonine (absolute configuration) Một số tác nhân có nguồn gốc thực vật khác hiện cũng đang được nghiên cứu. Thí dụ, homoharringtonine, một ancaloit được phân lập từ cây Cephalofaxus harringtonia của Trung Quốc, thể hiện tính hiệu quả chống nhiều bệnh bạch cầu khác nhau.
Cơ chế tác dụng chủ yếu của homoharringtonine là ức chế sự tổng hợp protein, ngăn cản sự tiến triển của chu trình tế bào. 4-Ipomeanol là một dẫn xuất furan độc đối với phổi được phân lập từ củ khoai lang (Jpomoeca batatas) bị nam Fusarium solani hoac Ceratocystis fimbriata lam hu hai va dang được đánh giá trên lâm sàng về tác dụng chống ung thư đặc hiệu đối với bệnh ung thư phổi. Hợp chất này chuyển hóa thành các sản phẩm chuyển hóa liên kết với DNA nhờ sự hoạt hóa chuyển hóa bởi các enzym cytochrome P450 có mặt trong các tế bào phổi. B-Lapachone ((từ gỗ lõi của cây tếch, Tectona grandis) là một chất úc chế DNA topoisomerase I gây ra sự chậm trễ của chu trình tế bào ở giai đoạn G, hoặc S (tổng hợp) trước khi gây ra sự chết của tế bào do chương trình hóa hoặc do hoại tử trong nhiều loại tế bào carcinoma ở người, bao gồm buồng trứng, ruột kết, phổi, tuyến tiền liệt và vú.
Một tác nhân mới nữa cũng đang được thử lâm sàng là combretastatin A4 phosphate (CA4-P). Combretastatin A4 là một hợp chất thiên nhiên được phân lap tir cay Combretum caffrum cha Nam Phi. Chat nay 14 mot dẫn xuất c¡s- stilben liên kết được vào cùng một vị trí liên kết của tubulin như colchicine, colchicine là một chất ức chế sự trùng hợp tubulin đã được biết đến. Các nghiên cứu rộng rãi trên các khối u được cấy dưới da và ở đúng vị trí ở chuột còn cho thấy combretastatin A4 có thể ngắt sự cung cấp máu cho các khối u, làm “chết đói” khối u đang phát triển, mà vẫn duy trì dòng máu chảy bình thường ở các mô bình thường ở bên cạnh.