ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh thận mạn tình (BTMT) ngày càng gia tăng trên thế giới do sự gia tăng của các bệnh lý gây nên tổn thƣơng thận nhƣ tăng huyết áp (THA) và đái tháo đƣờng (ĐTĐ) [1],[2],[3]. Dựa vào mức lọc cầu thận (MLCT), BTMT đƣợc chia làm 5 giai đoạn trong đó giai đoạn 5 đƣợc xác định khi MLCT < 15 ml/phút, giai đoạn này đƣợc khuyến cáo điều trị thay thế thận suy bằng lọc máu hoặc ghép thận [4],[5]. Lọc máu ngoài cơ thể (Thận nhân tạo-TNT) là một phƣơng pháp thay thế đƣợc chức năng lọc và điều chỉnh trọng lƣợng khô của cơ thể, chứ không thay thế đƣợc các chức năng khác nhƣ chức năng nội tiết, chức năng điều hòa huyết áp. Bệnh nhân TNT chu kỳ là nhóm bệnh nhân đặc biệt, đặc điểm bệnh vừa mang các biểu hiện lâm sàng của bệnh lý gây nên suy thận, biến chứng của BTMT giai đoạn cuối (GĐC), lại vừa có bệnh lý liên quan đến TNT kéo dài [6],[7].
Xơ vữa, canxi hoá động mạch là biểu hiện thƣờng gặp ở bệnh nhân BTMT có và chƣa có lọc máu [8],[9], là hiện tƣợng thành động mạch dày lên, là kết quả của sự tìch tụ các chất nhƣ cholesterol, triglyceride, canxi và xâm nhập các tế bào viêm nhƣ: đại thực bào, tế bào lympho và tƣơng bào [10],[11],[12]. Xơ vữa động mạch có nhiều yếu tố nguy cơ bao gồm: tuổi, rối loạn chuyển hoá lipid, THA, ĐTĐ, thừa cân béo phì…, hậu quả các mảng xơ vữa có thể làm chậm dòng chảy của máu, có thể bị tắc nghẽn nếu mảng xơ vữa bị vỡ [11],[12]. Ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ bên cạnh các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa chung, còn có các yếu tố nguy cơ khác bao gồm: rối loạn chuyển hoá canxi phốt pho, viêm mạn tình, động mạch hoá tĩnh mạch ở cầu tay và đặc biệt homocystein (Hcy) làm cho tính trạng xơ vữa động mạch, cứng mạch đến sớm và nặng nề hơn [13],[14]. 2 Biến cố tim mạch là những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở ngƣời bệnh lọc máu chu kỳ.
Các nghiên cứu của Townsend R. và cộng sự (2019) đã khẳng định ở bệnh nhân BTMT ngay cả ở giai đoạn nhẹ đã có cứng mạch và hiện tƣợng này tăng theo mức độ nặng của BTMT, có liên quan đến gia tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tỷ lệ tử vong [13],[14]. Có một số phƣơng pháp xâm lấn và không xâm lấn đánh giá độ cứng động mạch, trong đó chỉ số tim-cổ chân (CAVI) là chỉ số không xâm lấn đƣợc áp dụng rộng rãi ở nhóm bệnh nhân mắc bệnh tim mạch, ĐTĐ [15],[16] và các bệnh nhân mắc BTMT bao gồm cả bệnh nhân lọc máu [17],[18]. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Diêm Thị Vân và cộng sự [19] đã cho thấy Hcy huyết tƣơng tăng ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ; nghiên cứu của Nguyễn Mạnh Thắng và cộng sự [20] đã kết luận CAVI tăng ở bệnh nhân THA.
Đến nay, chƣa có nhiều nghiên cứu về CAVI và nồng độ Hcy huyết tƣơng trong mối liên quan với những yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở trên cùng đối tƣợng bệnh nhân BTMT GĐC lọc máu chu kỳ. Chình ví những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu chỉ số tim-cổ chân, nồng độ homocysteine huyết tương và một số yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ” với 2 mục tiêu: 1. Khảo sát một số yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch, chỉ số tim-cổ chân và nồng độ homocysteine huyết tương ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ. Đánh giá mối liên quan giữa chỉ số tim-cổ chân, nồng độ homocysteine huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ.
3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ XƠ VỮA Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN GIAI ĐOẠN CUỐI LỌC MÁU CHU KỲ. Xơ vữa động mạch, các yếu tố nguy cơ, bệnh lý của xơ vữa động mạch. - Cơ chế bệnh sinh xơ vữa động mạch.
Xơ vữa động mạch là bệnh lý cơ bản phổ biến nhất của bệnh động mạch vành, bệnh động mạch ngoại vi và bệnh mạch máu não [21],[22],[23]. Sự tìch tụ mạn tình của các mảng tắc mạch ở lớp nội mô dƣới nội mô của các động mạch lớn và trung bính dẫn đến hẹp đáng kể, hạn chế lƣu lƣợng máu và gây ra tình trạng thiếu oxy tổ chức. Các biến chứng phổ biến nhất nhƣ nhồi máu cơ tim và đột quỵ, là do tắc mạch huyết khối tự phát và là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất trên toàn thế giới [21]. Theo truyền thống, xơ vữa động mạch đƣợc coi là một bệnh tìch trữ cholesterol gây ra bởi sự lƣu giữ các lipoprotein bao gồm lipoprotein tỷ trọng thấp (Low Density Lipoproteins: LDL) trong thành động mạch.
Quá trính này dẫn đến sự phát triển liên tục của thâm nhiễm chất béo giàu bạch cầu viêm. Mức độ cholesterol trong huyết tƣơng, cholesterol LDL và apolipoprotein, bao gồm Apolipoprotein B (ApoB), có mối liên quan chặt chẽ với xơ vữa động mạch [24],[25],[26]. Bên cạnh đó, xơ vữa động mạch đi kèm với phản ứng viêm mạn tính, có hiện tƣợng thu hút tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thìch ứng vào mảng xơ vữa động mạch [21], một số trong số chúng nhận ra ApoB, protein cốt lõi của các hạt LDL. Nhƣ vậy, xơ vữa động mạch là một bệnh viêm mạn tình có thành phần tự miễn dịch [21].
Đáp ứng tự miễn dịch này đƣợc ghi nhận tốt nhất về mặt lâm sàng bởi các kháng thể chống lại LDL và các kháng nguyên xơ vữa động mạch khác, đƣợc tím thấy ở tất cả bệnh nhân. Trong nhiều nghiên cứu, các kháng thể „tự nhiên‟ có ái lực thấp chống lại các biểu mô oxy hóa trong LDL có tƣơng quan nghịch với xơ vữa động mạch, 4 trong khi các kháng thể có ái lực cao do các tế bào huyết tƣơng sản xuất IgG tiết ra có tƣơng quan thuận với nhau [27]. Xơ vữa động mạch có những yếu tố gây bệnh và bảo vệ (Sơ đồ 1.1), điều này làm cơ sở hạn chế quá trính vữa xơ động mạch [28]. Các yếu tố nguy cơ và bảo vệ xơ vữa động mạch *Nguồn: Theo Lechner K.
và cộng sự. Rối loạn chức năng tế bào nội mô liên quan đến việc phân bố lại các bạch cầu đơn nhân từ máu vào tổ chức, nơi chúng biệt hóa thành đại thực bào và biến đổi lipoprotein thành tế bào bọt (dấu hiệu của tổn thƣơng vệt mỡ sớm); các chemokine và các yếu tố tăng trƣởng đƣợc tạo bởi nội mô hoạt hóa và đại thực bào sau đó tác động lên các tế bào cơ trơn lân cận, tiếp theo là sự tăng sinh và tổng hợp các thành phần chất nền ngoại bào tạo ra mảng xơ cơ (Hình 1. Quá trính tái tạo cấu trúc tiến triển của các tổn thƣơng đang phát triển dẫn đến hính thành một nắp xơ, bên trên một lõi hoại tử, giàu lipid bao 5 gồm các lipoprotein bị oxy hóa, các tinh thể cholesterol và các mảnh vụn tế bào, và đi kèm với các mức độ khác nhau của quá trính tái tạo nền và vôi hóa. Các cạnh bên của những mảng phức tạp này chứa một lƣợng lớn tế bào viêm (đại thực bào và tế bào T hoạt hóa, tế bào T giết tự nhiên, tế bào đuôi gai), chúng hính thành viêm nội mô, và góp phần làm mất ổn định cấu trúc của mảng bám [30],[31],[32].
Ở mảng xơ vữa có quá trính ăn mòn hoặc vỡ mảng xơ vữa tuỳ theo phản ứng của cơ thể. Quá trính chuyển đổi này là hậu quả của quá trính apoptosis của tế bào nội mô, với sự bào mòn nội mô cục bộ và kìch hoạt sự hính thành huyết khối. Sự ăn mòn bề mặt này thƣờng xảy ra trên bề mặt của tổn thƣơng có chứa nhiều tế bào cơ trơn và proteoglycan, nhƣng ìt đại thực bào, và đặc trƣng là liên quan đến các vùng có dòng máu bị rối loạn. Các tổn thƣơng xơ vữa ổn định, đƣợc đặc trƣng bởi một nắp xơ dày, ìt lipid và hàm lƣợng tế bào viêm, có thể dần dần xâm lấn vào lòng mạch gây ra các triệu chứng thiếu máu cục bộ, nhƣng thƣờng không gây ra các biến cố huyết khối.
Hoạt động tiền viêm của tế bào biểu mô *Nguồn: Theo Gimbrone M. và cộng sự. Mảng xơ vữa phức hợp thƣờng có đặc tình xơ hoá và thiếu tình tăng cƣờng tế bào ở những tổn thƣơng ìt tiến triển. Sự hiện diện hiếm hoi của các tế bào cơ trơn trong các cục xơ vữa tiến triển có lẽ do ƣu thế của các chất trung gian nhƣ yếu tố tăng trƣởng chuyển dạng β (transforming growth factor β) hoặc interferon-γ (chúng ức chế sự tăng sinh của tế bào cơ trơn) và cũng do sự chết theo chƣơng trính của tế bào cơ trơn.
Nhƣ vậy, trong thời gian phát triển của mảng xơ vữa, một sự cân bằng phức tạp giữa thu nhận và thải trừ các lipoprotein và bạch cầu, tăng sinh tế bào và chết tế bào, sự sản xuất của lƣới ngoại bào và sự tái cấu trúc, sự canxi hoá và sự tăng sinh mạch quy định nên hính dạng của tổn thƣơng. Ngoài ra, sự gắn kết giữa các yếu tố nguy cơ xơ vữa, viêm, sự thay đổi hành vi của chình các tế bào thành mạch máu và sự thâm nhiễm các bạch cầu là cơ sở bệnh sinh phức tạp của các tổn thƣơng này [33],[34],[35]. Mảng xơ vữa có thể gây biến chứng hoặc tiến triển thành tổn thƣơng lành sẹo ở thành mạch. - Bệnh lý của xơ vữa động mạch: Bệnh lý của xơ vữa động mạch liên quan đến sự ổn định của mảng xơ vữa [35],[36].
Các mảng xơ vữa động mạch có thể ổn định hoặc không ổn định. Các mảng xơ vữa ổn định thoái lui, tĩnh tại, hoặc phát triển chậm trong nhiều thập kỷ cho đến khi chúng có thể gây hẹp hoặc tắc mạch. Mảng xơ vữa không ổn định dễ bị bào mòn, nứt, vỡ gây huyết khối, tắc mạch và nhồi máu cấp tình kể cả thời gian dài trƣớc khi gây hẹp mạch đáng kể. Đa phần các biến cố trên lâm sàng là do các mảng xơ vữa không ổn định, không gây 7 hẹp mạch nặng trên chụp mạch, do vậy ổn định mảng xơ vữa là một cách để giảm biến cố và tử vong.
Độ bền vững của lớp mũ xơ và khả năng kháng lại nứt vỡ của mảng xơ vữa phụ thuộc vào sự cân bằng giữa quá trính tìch lũy và thoái hóa collagen.