Luận án tiến sĩ nghiên cứu chỉ số tim cổ chân nồng độ homocysteine huyết tương và một số yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ

Luận án tiến sĩ nghiên cứu chỉ số tim cổ chân, nồng độ homocysteine và yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở bệnh nhân thận mạn giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ.

• Tác giả: Nguyễn Văn Tuyên
• Người hướng dẫn: PGS. Lê Việt Thắng
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Nghiên cứu chỉ số tim - cổ chân, nồng độ homocysteine huyết tương và một số yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ XƠ VỮA Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN GIAI ĐOẠN CUỐI LỌC MÁU CHU KỲ
• 1.2. CHỈ SỐ TIM-CỔ CHÂN ĐÁNH GIÁ ĐỘ CỨNG ĐỘNG MẠCH Ở BỆNH NHÂN LỌC MÁU CHU KỲ
• 1.3. CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng
• 2.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng
• 2.3. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu
• 2.3.2. Nội dung nghiên cứu
• 2.3.3. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại, đánh giá sử dụng trong nghiên cứu
• 2.3.4. Phương pháp xử lý số liệu
• 2.3.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 3.2. ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH, CHỈ SỐ TIM - CỔ CHÂN VÀ NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN HUYẾT TƯƠNG Ở ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 3.3. LIÊN QUAN CHỈ SỐ TIM - CỔ CHÂN, NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN HUYẾT TƯƠNG VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 4.2. ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH, CHỈ SỐ TIM CỔ CHÂN VÀ NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN HUYẾT TƯƠNG Ở ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 4.3. LIÊN QUAN CHỈ SỐ TIM-CỔ CHÂN, NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN HUYẾT TƯƠNG VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
• 4.4. HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC BIỂU
• DANH MỤC CÁC HÌNH
• DANH MỤC SƠ ĐỒ

Tóm tắt

I. Chỉ số tim cổ chân và đánh giá độ cứng động mạch

Chỉ số tim cổ chân (CAVI) là một phương pháp không xâm lấn được sử dụng rộng rãi để đánh giá độ cứng động mạch. Nghiên cứu này tập trung vào việc đo lường CAVI ở bệnh nhân thận mạn giai đoạn cuối đang điều trị bằng lọc máu chu kỳ. CAVI được xem là một chỉ số quan trọng trong việc dự đoán nguy cơ tim mạch và xơ vữa động mạch. Kết quả nghiên cứu cho thấy CAVI tăng cao ở nhóm bệnh nhân này, phản ánh tình trạng cứng động mạch nghiêm trọng. Điều này có ý nghĩa lớn trong việc theo dõi và quản lý bệnh lý tim mạch ở nhóm bệnh nhân đặc biệt này.

1.1. Phương pháp đo CAVI

Phương pháp đo CAVI sử dụng máy đo chỉ số tim cổ chân, kết hợp với việc đo huyết áp ở cánh tay và cổ chân. Quá trình này không xâm lấn và có thể thực hiện dễ dàng trong các cơ sở y tế. Nghiên cứu đã áp dụng phương pháp này để đánh giá độ cứng động mạch ở bệnh nhân suy thận mạn đang điều trị bằng lọc máu chu kỳ. Kết quả cho thấy CAVI tăng cao có liên quan đến thời gian lọc máu và các yếu tố nguy cơ khác như tăng huyết áp và rối loạn chuyển hóa.

1.2. Ý nghĩa lâm sàng của CAVI

CAVI không chỉ là chỉ số đánh giá độ cứng động mạch mà còn là yếu tố dự báo quan trọng cho các biến cố tim mạch. Nghiên cứu chỉ ra rằng CAVI tăng cao ở bệnh nhân thận mạn giai đoạn cuối có liên quan đến nguy cơ xơ vữa động mạch và bệnh lý tim mạch. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi CAVI trong quản lý bệnh nhân suy thận mạn, giúp giảm thiểu các biến chứng tim mạch.

II. Homocysteine và nguy cơ xơ vữa động mạch

Homocysteine (Hcy) là một axit amin có liên quan mật thiết đến xơ vữa động mạch và bệnh lý tim mạch. Nghiên cứu này tập trung vào việc đo lường nồng độ Hcy trong huyết tương ở bệnh nhân thận mạn giai đoạn cuối. Kết quả cho thấy nồng độ Hcy tăng cao ở nhóm bệnh nhân này, phản ánh tình trạng rối loạn chuyển hóa và tăng nguy cơ xơ vữa động mạch. Điều này cho thấy Hcy có thể là một chỉ báo quan trọng trong việc đánh giá nguy cơ tim mạch ở nhóm bệnh nhân suy thận mạn.

2.1. Cơ chế tác động của Homocysteine

Homocysteine tăng cao gây tổn thương nội mô mạch máu, thúc đẩy quá trình xơ vữa động mạch. Nghiên cứu chỉ ra rằng Hcy có liên quan đến sự hình thành các mảng xơ vữa và tăng nguy cơ tắc nghẽn động mạch. Ở bệnh nhân thận mạn giai đoạn cuối, nồng độ Hcy tăng cao do rối loạn chuyển hóa và giảm chức năng thận. Điều này làm tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch và các biến chứng liên quan.

2.2. Mối liên quan giữa Homocysteine và CAVI

Nghiên cứu cũng chỉ ra mối liên quan giữa nồng độ Homocysteine và chỉ số CAVI. Kết quả cho thấy bệnh nhân có nồng độ Hcy cao thường có CAVI tăng, phản ánh tình trạng cứng động mạch nghiêm trọng. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kiểm soát nồng độ Hcy trong quản lý bệnh nhân suy thận mạn, giúp giảm thiểu nguy cơ xơ vữa động mạch và các biến chứng tim mạch.

III. Yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở bệnh nhân thận mạn

Nghiên cứu này tập trung vào các yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở bệnh nhân thận mạn giai đoạn cuối đang điều trị bằng lọc máu chu kỳ. Các yếu tố nguy cơ được xác định bao gồm tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, đái tháo đường, và thừa cân béo phì. Kết quả cho thấy các yếu tố này có liên quan mật thiết đến sự phát triển xơ vữa động mạch và bệnh lý tim mạch ở nhóm bệnh nhân này.

3.1. Tăng huyết áp và rối loạn lipid máu

Tăng huyết áp và rối loạn lipid máu là hai yếu tố nguy cơ chính gây xơ vữa động mạch. Nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh nhân có huyết áp cao và rối loạn lipid máu thường có CAVI và nồng độ Homocysteine tăng cao. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kiểm soát huyết áp và lipid máu trong quản lý bệnh nhân thận mạn giai đoạn cuối.

3.2. Đái tháo đường và thừa cân béo phì

Đái tháo đường và thừa cân béo phì cũng là những yếu tố nguy cơ quan trọng gây xơ vữa động mạch. Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân có đái tháo đường và thừa cân thường có CAVI và nồng độ Homocysteine tăng cao. Điều này cho thấy cần có các biện pháp quản lý chặt chẽ các yếu tố này để giảm thiểu nguy cơ bệnh lý tim mạch ở nhóm bệnh nhân này.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học với đề tài "Nghiên cứu chỉ số tim - cổ chân, nồng độ homocysteine huyết tương và một số yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ" được thực hiện bởi nghiên cứu sinh Nguyễn Văn Tuyên, chuyên ngành Nội khoa (mã số: 9720107), dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Lê Việt Thắng và PGS.TS. Bùi Mỹ Hạnh tại Học viện Quân y (năm 2021).

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Bệnh thận mạn tính (BTMT) đang gia tăng trên phạm vi toàn cầu, chủ yếu xuất phát từ sự gia tăng của các bệnh lý căn nguyên như tăng huyết áp và đái tháo đường. Khi bệnh tiến triển đến giai đoạn 5 (mức lọc cầu thận $< 15$ ml/phút/1,73 $\text{m}^2$), người bệnh cần được điều trị thay thế thận bằng lọc máu hoặc ghép thận. Phương pháp thận nhân tạo (TNT) chu kỳ giúp đào thải các chất cặn bã và điều chỉnh thể tích dịch nhưng không thể thay thế hoàn toàn các chức năng nội tiết và chuyển hóa của thận.

Biến cố tim mạch là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở nhóm bệnh nhân này. Tình trạng xơ vữa và cứng động mạch ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ diễn biến phức tạp do sự kết hợp giữa các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống (tuổi, giới, hút thuốc lá, đái tháo đường, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, thừa cân béo phì) và các yếu tố nguy cơ đặc thù liên quan đến hội chứng ure máu cao (rối loạn chuyển hóa canxi - phospho - PTH, tăng nồng độ Klotho/FGF23, viêm mạn tính, stress oxy hóa, cầu nối thông động tĩnh mạch và tăng homocysteine huyết tương).

Chỉ số tim - cổ chân (Cardio-Ankle Vascular Index - CAVI) là một phương pháp thăm dò không xâm lấn cho phép đánh giá độ cứng của toàn bộ hệ thống động mạch từ gốc động mạch chủ đến mắt cá chân với ưu điểm vượt trội là không phụ thuộc vào trị số huyết áp tại thời điểm đo. Mặc dù các nghiên cứu đơn lẻ tại Việt Nam đã bước đầu khảo sát nồng độ homocysteine (Hcy) hoặc chỉ số CAVI trên một số nhóm bệnh tim mạch, huyết áp hay thần kinh, nhưng việc khảo sát đồng thời cả chỉ số CAVI và nồng độ Hcy trong mối liên quan đa chiều với các yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch trên cùng một quần thể bệnh nhân BTMT giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ vẫn chưa được tiến hành đầy đủ.

Mục tiêu nghiên cứu

1. Khảo sát một số yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch, chỉ số tim - cổ chân và nồng độ homocysteine huyết tương ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ.
2. Đánh giá mối liên quan giữa chỉ số tim - cổ chân, nồng độ homocysteine huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

• Đối tượng nghiên cứu: 111 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối đang điều trị lọc máu chu kỳ bằng kỹ thuật thận nhân tạo tại Bệnh viện Đa khoa Đức Giang và Khoa Thận - Lọc máu thuộc Bệnh viện Quân y 103, đối chiếu với nhóm chứng người trưởng thành khỏe mạnh tương đồng về tuổi và giới.
• Phạm vi không gian: Học viện Quân y, Bệnh viện Quân y 103 và Bệnh viện Đa khoa Đức Giang (Hà Nội).
• Thời gian hoàn thành: Luận án bảo vệ năm 2021.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng thuật hệ thống các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến xơ vữa động mạch, cơ chế chuyển hóa homocysteine và các kỹ thuật thăm dò độ cứng động mạch ở bệnh nhân suy thận:

Các hướng nghiên cứu quốc tế

• Cơ chế xơ vữa và các yếu tố nguy cơ trong suy thận: Nghiên cứu của Mathew R. O. và cộng sự (2017) đã hệ thống hóa các nhóm nguy cơ xơ vữa động mạch chung và các yếu tố nguy cơ chuyên biệt ở bệnh nhân BTMT. Lechner K. và cộng sự, Gimbrone M. và cộng sự đã mô tả chi tiết phản ứng viêm tiền liệt của tế bào nội mô, sự biệt hóa đại thực bào thành tế bào bọt và vai trò của các cytokine (TGF-$\beta$, IFN-$\gamma$) trong việc kiểm soát cấu trúc mũ xơ. Townsend R. và cộng sự (2019) khẳng định tình trạng cứng mạch xuất hiện từ các giai đoạn sớm của BTMT và tăng dần theo độ suy giảm chức năng lọc cầu thận.
• Nghiên cứu về nồng độ Homocysteine:
  • Sharabas I. và cộng sự (2016) nghiên cứu trên 157 bệnh nhân, ghi nhận nồng độ Hcy trung bình ở nhóm lọc máu chu kỳ là $54,5 \pm 32,9\ \mu\text{mol/L}$, cao hơn so với nhóm lọc màng bụng ($40,5 \pm 22,7\ \mu\text{mol/L}$, $p = 0,062$).
  • Nghiên cứu năm 2017 trên 136 bệnh nhân cho thấy nồng độ Hcy trung bình ở giai đoạn 2–3 là $15,32 \pm 0,65\ \mu\text{mol/L}$, tăng lên $28,22 \pm 1,57\ \mu\text{mol/L}$ ở giai đoạn 4–5 và $27,08 \pm 1,03\ \mu\text{mol/L}$ ở nhóm lọc máu chu kỳ ($p < 0,05$), tỷ lệ có nồng độ Hcy $\ge 14\ \mu\text{mol/L}$ ở nhóm lọc máu đạt 100%.
  • Nghiên cứu trên 60 bệnh nhi lọc máu chu kỳ ghi nhận nồng độ Hcy ở nhóm bệnh là $17,22 \pm 9,66\ \mu\text{mol/L}$ so với nhóm chứng là $6,32 \pm 1,47\ \mu\text{mol/L}$ ($p = 0,001$).
  • Nghiên cứu năm 2018 trên 75 bệnh nhân BTMT chỉ ra nồng độ Hcy ở nhóm bệnh đạt $22,24 \pm 7,55\ \mu\text{mol/L}$, cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng ($12,92 \pm 1,98\ \mu\text{mol/L}$, $p < 0,001$) và tăng tiến triển theo từng giai đoạn bệnh.
  • Nghiên cứu năm 2019 trên 138 bệnh nhân cao tuổi điều trị TNT ghi nhận Hcy trung bình là $19,7 \pm 6,0\ \mu\text{mol/L}$, có mối liên quan với tình trạng giảm khối lượng cơ.
• Nghiên cứu về chỉ số CAVI:
  • Shirai K. và cộng sự đã thiết lập công thức và quy trình chuẩn đo CAVI trên lâm sàng.
  • Nghiên cứu năm 2013 trên 88 bệnh nhân có bệnh lý mạch máu xác định tương quan thuận có ý nghĩa giữa CAVI và Hcy ($r = 0,42$, $p < 0,001$). CAVI ở nhóm có $\text{Hcy} \ge 15\ \mu\text{mol/L}$ cao hơn nhóm $\text{Hcy} < 5\ \mu\text{mol/L}$ ($9,30 \pm 2,1$ so với $7,79 \pm 2,1$, $p = 0,001$). Phân tích hồi quy tuyến tính xác định Hcy, BMI và tuổi là ba yếu tố ảnh hưởng độc lập đến CAVI.
  • Nghiên cứu trên 460 bệnh nhân BTMT ghi nhận giá trị trung bình CAVI là $9,7 \pm 1,1$, tăng dần tương ứng với mức độ suy giảm của mức lọc cầu thận ($p < 0,01$).
  • Alizargar J. và cộng sự (2019) khảo sát 164 đối tượng có suy giảm chức năng thận nhẹ, ghi nhận nhóm có mức lọc cầu thận $60 - 89$ ml/phút có CAVI là $9,04 \pm 0,83$, cao hơn nhóm có mức lọc cầu thận $\ge 90$ ml/phút ($8,4 \pm 1,14$).

Các hướng nghiên cứu trong nước

• Phạm Văn Trân và cộng sự (2016) nghiên cứu trên 136 bệnh nhân nhồi máu não, ghi nhận nồng độ Hcy ở nhóm bệnh là $14,96 \pm 4,73\ \mu\text{mol/L}$ (nhóm chứng $12,25 \pm 4,34\ \mu\text{mol/L}$, $p < 0,001$) và tỷ lệ tăng Hcy đạt 42,6%.
• Nguyễn Minh Tâm (2020) nghiên cứu trên 120 bệnh nhân tăng huyết áp cao tuổi, ghi nhận nồng độ Hcy là $18,61 \pm 4,45\ \mu\text{mol/L}$ (nhóm chứng $14,87 \pm 3,16\ \mu\text{mol/L}$, $p < 0,001$), tỷ lệ tăng Hcy ở nhóm bệnh là 79,2%.
• Diêm Thị Vân và cộng sự ghi nhận sự gia tăng nồng độ Hcy ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ.
• Nguyễn Mạnh Thắng và cộng sự (2020) nghiên cứu chỉ số CAVI trên 180 bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát, xác định CAVI trung bình là $8,97 \pm 1,17$ (nhóm chứng $8,24 \pm 0,36$, $p < 0,01$), đồng thời chỉ ra CAVI tương quan thuận với tuổi ($r = 0,32$), acid uric ($r = 0,173$) và tương quan nghịch với BMI ($r = -0,239$).
• Nghiêm Thu Thảo và cộng sự (2019) nghiên cứu 62 bệnh nhân bệnh động mạch vành bằng máy Omron VP-1000 Plus, xác định CAVI ở bệnh nhân tăng huyết áp là $10,0 \pm 1,6$ và đái tháo đường là $10,5 \pm 1,5$.

Vị trí và khoảng trống luận án giải quyết

Luận án của NCS. Nguyễn Văn Tuyên là công trình chuyên khảo tập trung đánh giá đồng thời cả chỉ số xơ cứng thành mạch CAVI và nồng độ phân tử sinh học homocysteine huyết tương trên cùng một nhóm thuần tập bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ tại Việt Nam, từ đó thiết lập mô hình hồi quy xác định các yếu tố nguy cơ độc lập và xây dựng đường cong ROC để dự báo biến đổi của các chỉ số này.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và sinh lý bệnh học

1. Cơ chế xơ vữa và vôi hóa động mạch ở bệnh nhân suy thận: Quá trình xơ hóa bắt đầu từ rối loạn chức năng tế bào nội mô, sự tích tụ lipoprotein (đặc biệt là LDL oxy hóa và ApoB), xâm nhập bạch cầu đơn nhân biệt hóa thành đại thực bào nuốt mỡ tạo tế bào bọt. Ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ, hiện tượng vôi hóa lớp áo giữa động mạch (Monckeberg) diễn ra mạnh mẽ dưới tác động của rối loạn cân bằng canxi - phospho, tăng FGF23, giảm Klotho, tình trạng viêm vi thể mạn tính và stress oxy hóa kích hoạt do máu tiếp xúc với màng lọc nhân tạo.
2. Cấu trúc và chuyển hóa của Homocysteine: Homocysteine là một acid amin chứa nhóm sulfhydryl (-SH) được tạo thành trong quá trình chuyển hóa methionine thành cysteine. Trong huyết tương, Hcy tồn tại dưới 4 dạng: khoảng 1% dạng thiol tự do, 70–80% liên kết protein (chủ yếu là albumin) qua cầu nối disulphide, và 20–30% dạng dimer hoặc liên kết với các thiol khác. Homocysteine được chuyển hóa qua 2 con đường:
   • Tái methyl hóa thành methionine dưới sự xúc tác của enzym methionine synthase hoặc $N^5,N^{10}$-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) với acid folic và vitamin B12 làm đồng yếu tố.
   • Chuyển sulfur thành cysteine dưới sự xúc tác của cystathionine-$\beta$-synthase (CBS) cần vitamin B6 làm coenzym. Khi chức năng thận suy giảm, sự đào thải và thoái biến qua thận suy giảm nghiêm trọng làm nồng độ Hcy tăng cao gấp 3–4 lần, kích thích tăng sinh endothelin-1, ức chế giải phóng nitric oxide (NO), tăng hoạt hóa tiểu cầu và thúc đẩy tổn thương nội mô.
3. Cơ sở vật lý và huyết động của chỉ số CAVI: Độ cứng động mạch được xác định dựa trên thông số độ cứng $\beta$ và phương trình Bramwell-Hill:
   • Thông số độ cứng $\beta$: $$\beta = \frac{\ln(P_s / P_d)}{\Delta D / D_d}$$
   • Phương trình Bramwell-Hill: $$PWV^2 = \frac{\Delta P}{\rho} \times \frac{V}{\Delta V}$$
   • Mối liên hệ biến thiên thể tích và đường kính: $$\frac{V}{\Delta V} = \frac{D}{2\Delta D} \implies \frac{D}{\Delta D} = \frac{2\rho}{\Delta V} \times PWV^2$$
   • Công thức tính chỉ số CAVI: $$CAVI = \ln\left(\frac{P_s}{P_d}\right) \times \frac{2\rho}{\Delta P} \times PWV^2$$ Trong đó: $P_s$ là huyết áp tâm thu; $P_d$ là huyết áp tâm trương; $\Delta P = P_s - P_d$; $\rho$ là tỷ trọng của máu; $PWV$ là vận tốc lan truyền sóng mạch từ quai động mạch chủ đến động mạch chày trước; $D$ và $D_d$ là đường kính động mạch; $V$ là thể tích lòng mạch. Nhờ công thức chuyển đổi này, CAVI phản ánh độ cứng nội tại của thành mạch và hoàn toàn độc lập với biến thiên huyết áp tức thời.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp phân tích đối chứng (case-control).
• Cỡ mẫu nghiên cứu: $n = 111$ bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ bằng thận nhân tạo, cùng với nhóm người khỏe mạnh làm đối chứng.
• Quy trình thu thập dữ liệu và trang thiết bị kỹ thuật:
  • Đo chỉ số tim - cổ chân (CAVI): Sử dụng máy đo xơ vữa động mạch chuyên dụng tự động (tương thích thiết bị phân tích mạch ký tự động ghi đồng thời điện tâm đồ, tâm thanh đồ và sóng mạch tại 4 chi). Bệnh nhân được đặt ở tư thế nằm ngửa, nghỉ ngơi tối thiểu 5–10 phút; tiến hành đặt đầu thu âm tim (microphone) tại vị trí nghe tim chuẩn ở khoang liên sườn II cạnh ức trái/phải để phát hiện tiếng tim thứ nhất ($I$) và thứ hai ($II$), kết nối các điện cực điện tim tại hai cổ tay, và quấn các bao đo huyết áp tại 4 chi (hai cánh tay và hai cổ chân).
  • Định lượng nồng độ Homocysteine huyết tương: Mẫu máu được lấy trước ca lọc máu, ly tâm tách huyết tương và định lượng trên hệ thống máy sinh hóa tự động bằng phương pháp enzym học hoặc miễn dịch gắn men chuẩn hóa.
  • Thu thập các chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng: Khám lâm sàng toàn diện, ghi nhận tiền sử đái tháo đường, hút thuốc lá, đo huyết áp (trước lọc máu), chỉ số khối cơ thể (BMI), lượng nước tiểu tồn dư trong 24 giờ.
  • Các xét nghiệm sinh hóa - huyết học: Công thức máu, định lượng nồng độ Hemoglobin (Hb), nồng độ Albumin huyết thanh, Protein toàn phần, Acid uric máu, bộ mỡ máu (Cholesterol toàn phần, Triglyceride, HDL-C, LDL-C), và tính toán chỉ số xơ vữa sinh học Atherogenic Index of Plasma (AIP).
• Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại:
  • Phân loại thiếu máu theo hướng dẫn chuyên ngành dựa trên nồng độ Hemoglobin.
  • Phân loại rối loạn lipid máu theo tiêu chuẩn của Hội Tim mạch học Việt Nam.
  • Phân loại tình trạng dinh dưỡng và béo phì dựa trên chỉ số khối cơ thể BMI theo chuẩn người trưởng thành châu Á.
  • Giá trị sinh hóa bình thường và tiêu chuẩn tăng huyết áp, kiểm soát huyết áp đạt mục tiêu.
• Phương pháp xử lý số liệu:
  • Dữ liệu được xử lý và phân tích bằng các thuật toán thống kê y sinh học.
  • So sánh biến định lượng bằng kiểm định t-Student hoặc Mann-Whitney U; so sánh biến định tính bằng kiểm định $\chi^2$ (Chi-square) hoặc Fisher's exact test.
  • Phân tích tương quan đơn biến bằng hệ số tương quan Pearson hoặc Spearman.
  • Phân tích hồi quy logistic đa biến (Multivariate Logistic Regression) để xác định các yếu tố nguy cơ độc lập làm tăng chỉ số CAVI và tăng nồng độ Hcy.
  • Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến (Multivariate Linear Regression).
  • Xây dựng đường cong đặc trưng hoạt động của máy thu (ROC curve) và tính diện tích dưới đường cong (AUC) để đánh giá giá trị dự báo biến đổi CAVI và Hcy.

---

Nội dung chính theo từng chương

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

Chương 1 cung cấp cơ sở lý luận chuyên sâu về bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối và các phương thức điều trị thay thế thận, đặc biệt đi sâu vào lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ. Tác giả phân tích toàn diện hai nhóm yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch:

• Các yếu tố nguy cơ truyền thống: Tuổi tác, giới tính, tiền sử gia đình, tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa lipid, hút thuốc lá, thừa cân béo phì và lối sống tĩnh tại.
• Các yếu tố nguy cơ đặc thù liên quan đến bệnh thận mạn: Tăng nồng độ ure máu và các độc tố uremic, rối loạn chuyển hóa canxi - phospho - hormon tuyến cận giáp (PTH), thiếu hụt enzym chống lão hóa Klotho và tăng yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF23), trạng thái viêm vi thể hệ thống (tăng CRP, phân nhóm bạch cầu đơn nhân $\text{CD14}^+\text{CD16}^+$), stress oxy hóa sinh ra do tương tác của máu với màng lọc, hiện tượng động mạch hóa tĩnh mạch tại vị trí cầu nối thông động tĩnh mạch (AVF), và sự tích tụ nồng độ homocysteine huyết tương do suy giảm đào thải qua thận.

Chương này cũng trình bày chi tiết các phương pháp đánh giá độ cứng động mạch không xâm lấn (vận tốc sóng mạch PWV theo phương trình Moëns-Korteweg, độ giãn nở và co giãn động mạch tại chỗ, mô đun đàn hồi Young, chỉ số độ cứng $\beta$, độ co giãn động mạch hệ thống qua mô hình Windkessel, chỉ số gia tăng AIx, chỉ số cứng động mạch lưu động 24 giờ AASI) và phương pháp xâm lấn qua đo áp lực lòng mạch trực tiếp kết hợp chụp mạch số hóa xóa nền (DSA). Tác giả làm rõ nguyên lý toán học và cơ sở thực nghiệm khẳng định chỉ số CAVI là phương pháp thăm dò toàn diện hệ thống mạch từ động mạch chủ đến cổ chân mà không bị nhiễu bởi huyết áp tại thời điểm đo.

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả tường minh quy trình nghiên cứu trên 111 bệnh nhân lọc máu chu kỳ tại Bệnh viện Đa khoa Đức Giang và Bệnh viện Quân y 103:

• Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh thận mạn giai đoạn cuối, lọc máu chu kỳ bằng thận nhân tạo ổn định tối thiểu từ 3 tháng trở lên, đồng ý tham gia nghiên cứu.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân đang trong tình trạng cấp cứu, sốc, suy tim nặng, rối loạn nhịp tim phức tạp, nhồi máu cơ tim cấp, có bệnh lý tắc nghẽn động mạch chi dưới nặng làm mất sóng mạch chi (chỉ số $\text{ABI} < 0,9$), hoặc không phối hợp thực hiện kỹ thuật đo.
• Quy trình kỹ thuật: Mô tả chi tiết kỹ thuật định lượng Homocysteine huyết tương, kỹ thuật dán điện cực và quấn bao đo huyết áp ở 4 chi (bảng 2.1), vị trí đặt đầu thu âm tim (microphone) tại liên sườn II (hình 2.2), quy trình vận hành máy đo chỉ số tim - cổ chân (hình 2.3).
• Phân loại chỉ số nghiên cứu: Trình bày các bảng tiêu chuẩn phân loại mức độ thiếu máu (bảng 2.2), phân loại rối loạn lipid máu của Hội Tim mạch Việt Nam (bảng 2.3), phân loại chỉ số khối cơ thể BMI cho người trưởng thành (bảng 2.4), và danh mục các chỉ số sinh hóa máu bình thường (bảng 2.5).
• Đạo đức nghiên cứu: Đề tài được hội đồng đạo đức thông qua, bảo đảm quyền tự nguyện và bảo mật thông tin người bệnh.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chương 3 trình bày toàn bộ kết quả phân tích số liệu lâm sàng, cận lâm sàng, chỉ số CAVI và nồng độ Homocysteine thông qua 43 bảng số liệu và 9 biểu đồ:

1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

• Tuổi và giới: Khảo sát phân bố tuổi và giới tính giữa nhóm bệnh nhân và nhóm chứng (bảng 3.1).
• Thời gian lọc máu: Phân bố thời gian lọc máu bằng thận nhân tạo ở 111 bệnh nhân (bảng 3.2, biểu đồ 3.5 và 3.6).
• Nguyên nhân suy thận: Cơ cấu nguyên nhân dẫn đến suy thận mạn giai đoạn cuối (bảng 3.3).
• Huyết áp và thiếu máu: Đặc điểm huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương (bảng 3.4); tỷ lệ bệnh nhân thiếu máu và phân bố theo mức độ thiếu máu nhẹ, vừa, nặng (bảng 3.5, biểu đồ 3.1).
• Thể trạng và lượng nước tiểu tồn dư: Phân bố BMI ở 111 bệnh nhân (bảng 3.6); tỷ lệ bệnh nhân còn nước tiểu tồn dư (bảng 3.7, biểu đồ 3.2).
• Các xét nghiệm sinh hóa: Nồng độ Protein, Albumin, Acid uric, Cholesterol toàn phần, Triglyceride, HDL-C, LDL-C và chỉ số AIP (bảng 3.8).

Chỉ số lâm sàng / cận lâm sàng chính	Nhóm bệnh nhân ($n=111$)
Tỷ lệ có ít nhất 01 yếu tố nguy cơ xơ vữa	Biểu đồ 3.3
Phân bố số lượng yếu tố nguy cơ xơ vữa	Bảng 3.9, 3.10 ($n=103$)
Mức độ kiểm soát Hemoglobin đạt mục tiêu	Bảng 3.29, 3.30
Tình trạng nước tiểu tồn dư	Bảng 3.7, 3.21, 3.22
Tình trạng giảm Albumin và Protein máu	Bảng 3.23, 3.24, 3.25, 3.26
Nồng độ Acid uric máu	Bảng 3.27, 3.28

2. Đặc điểm chỉ số CAVI và nồng độ Homocysteine huyết tương

• Giá trị trung bình của chỉ số CAVI và nồng độ Homocysteine huyết tương ở nhóm bệnh nhân lọc máu chu kỳ tăng cao rõ rệt so với nhóm chứng (bảng 3.11).
• Tỷ lệ bệnh nhân có biến đổi tăng chỉ số CAVI và tăng nồng độ Hcy huyết tương ở nhóm bệnh chiếm ưu thế so với nhóm chứng (bảng 3.12, 3.13).
• Tương quan thuận giữa CAVI và nồng độ Homocysteine huyết tương ở nhóm bệnh nhân được xác định có ý nghĩa thống kê (bảng 3.14, biểu đồ 3.4).

3. Mối liên quan giữa CAVI, Homocysteine với các yếu tố nguy cơ và đặc điểm bệnh

• Nhóm tuổi và giới tính: So sánh giá trị trung bình và phân tích mối liên quan giữa tăng CAVI, nồng độ Hcy huyết tương theo các phân nhóm tuổi (bảng 3.15, 3.16) và theo giới tính nam/nữ (bảng 3.17, 3.18).
• Thời gian lọc máu: Giá trị trung bình và tương quan tuyến tính giữa CAVI, Hcy với thời gian điều trị bằng thận nhân tạo (bảng 3.19, 3.20, biểu đồ 3.5, 3.6).
• Nước tiểu tồn dư và dinh dưỡng: Liên quan giữa tăng CAVI, tăng Hcy với tình trạng mất nước tiểu tồn dư (bảng 3.21, 3.22), giảm nồng độ Albumin máu (bảng 3.23, 3.24, biểu đồ 3.7) và giảm Protein máu (bảng 3.25, 3.26).
• Acid uric và thiếu máu: Liên quan với tình trạng tăng acid uric máu (bảng 3.27, 3.28), mức độ thiếu máu (bảng 3.29, 3.30) và mức độ kiểm soát Hemoglobin (bảng 3.31, 3.32).
• Các bệnh lý phối hợp và nguy cơ tim mạch:
  • Tình trạng có/không có yếu tố nguy cơ và số lượng yếu tố nguy cơ xơ vữa (bảng 3.33, 3.34, 3.35, 3.36).
  • Tiền sử đái tháo đường (bảng 3.37, 3.38), thói quen hút thuốc lá (bảng 3.39, 3.40).
  • Tình trạng tăng huyết áp và mức độ kiểm soát huyết áp (bảng 3.41, 3.42, 3.43, 3.44).
  • Tình trạng thừa cân, béo phì theo BMI (bảng 3.45, 3.46).
  • Chỉ số xơ vữa huyết tương AIP và nồng độ các thành phần lipid máu Cholesterol, LDL-C (bảng 3.47, 3.48, 3.49).

4. Phân tích hồi quy và giá trị dự báo

• Mô hình hồi quy logistic: Phân tích các biến số độc lập dự báo nguy cơ tăng chỉ số CAVI (bảng 3.50) và dự báo nguy cơ tăng nồng độ Hcy huyết tương (bảng 3.51).
• Hồi quy tuyến tính đa biến: Đánh giá mức độ đóng góp của từng yếu tố lên sự biến thiên của CAVI và Hcy (bảng 3.52).
• Đường cong ROC: Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu và diện tích dưới đường cong (AUC) của các mô hình dự báo tăng CAVI (biểu đồ 3.8) và dự báo tăng Homocysteine huyết tương (biểu đồ 3.9).

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

Chương 4 tập trung biện luận và so sánh các phát hiện của luận án với các nghiên cứu trong nước và quốc tế:

• Biện luận đặc điểm lâm sàng: Phân tích cơ chế khiến tuổi cao, thời gian lọc máu kéo dài, mất nước tiểu tồn dư và tình trạng hạ albumin máu thúc đẩy quá trình xơ vữa và cứng thành mạch.
• Biện luận về chỉ số CAVI: So sánh giá trị trung bình của CAVI trong luận án với các tác giả quốc tế và trong nước (bảng 4.1), khẳng định tính ưu việt của CAVI trong việc đánh giá xơ cứng động mạch ở người suy thận mạn lọc máu chu kỳ mà không bị sai lệch bởi áp lực dòng máu trước và sau ca lọc.
• Biện luận về nồng độ Homocysteine: Đối chiếu nồng độ Hcy trong luận án với kết quả của các tác giả khác (bảng 4.2), lý giải cơ chế tăng Hcy do giảm độ thanh thải của thận và tương tác của Hcy với chức năng nội mô thành mạch.
• Mối liên quan đa biến: Phân tích sâu mối liên quan giữa tăng CAVI và tăng Hcy với các yếu tố nguy cơ chuyển hóa (rối loạn lipid máu, chỉ số AIP, acid uric) và các bệnh đồng mắc (đái tháo đường, tăng huyết áp).
• Hạn chế của đề tài: Tác giả phân tích thẳng thắn các hạn chế nghiên cứu ở trang 120.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Kết quả chính của luận án

1. Xác lập được bức tranh toàn diện về đặc điểm các yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ, trong đó tỷ lệ mắc ít nhất một yếu tố nguy cơ xơ vữa chiếm tỷ lệ rất cao.
2. Chứng minh chỉ số CAVI và nồng độ Homocysteine huyết tương ở nhóm bệnh nhân lọc máu chu kỳ tăng cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng khỏe mạnh ($p < 0,05$).
3. Xác định mối tương quan thuận có ý nghĩa thống kê giữa chỉ số tim - cổ chân (CAVI) và nồng độ Homocysteine huyết tương trên bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối điều trị bằng thận nhân tạo chu kỳ.
4. Xác định các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên quan độc lập đến sự gia tăng của CAVI và nồng độ Hcy thông qua phân tích hồi quy đa biến; đồng thời xác lập giá trị dự báo thông qua diện tích dưới đường cong ROC.

Những đóng góp mới về mặt lý luận và thực tiễn

• Về mặt lý luận: Công trình cung cấp các dẫn liệu khoa học hệ thống về sự biến đổi đồng thời của thông số huyết động học không xâm lấn (CAVI) và dấu ấn chuyển hóa sinh học (Homocysteine) trong cơ chế bệnh sinh xơ vữa - xơ cứng thành mạch ở người bệnh thận nhân tạo chu kỳ tại Việt Nam.
• Về mặt thực tiễn lâm sàng:
  • Khẳng định tính khả thi và độ tin cậy của việc áp dụng chỉ số CAVI như một kỹ thuật thăm dò chức năng thường quy tại giường để sàng lọc sớm tình trạng xơ cứng động mạch ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, giúp các bác sĩ lâm sàng có cơ sở theo dõi biến đổi thành mạch mà không bị ảnh hưởng bởi sự dao động huyết áp sau mỗi ca lọc.
  • Đề xuất việc theo dõi định kỳ nồng độ Homocysteine huyết tương kết hợp với kiểm soát chặt chẽ các yếu tố nguy cơ truyền thống (huyết áp, lipid máu, chỉ số AIP, kiểm soát đường huyết, duy trì nồng độ albumin và hemoglobin) nhằm làm chậm tiến trình xơ vữa động mạch và giảm thiểu biến cố tim mạch ở bệnh nhân lọc máu.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của đề tài

Dựa trên nội dung luận án (trình bày tại trang 120):

• Nghiên cứu sử dụng thiết kế mô tả cắt ngang trên cỡ mẫu gồm 111 bệnh nhân tại hai trung tâm (Bệnh viện Quân y 103 và Bệnh viện Đa khoa Đức Giang), do đó chưa đánh giá được diễn biến động học theo thời gian dài của chỉ số CAVI và nồng độ Hcy dưới tác động của các can thiệp điều trị cụ thể.
• Nghiên cứu chưa đi sâu phân tích ảnh hưởng của các loại màng lọc thận khác nhau (màng lọc có hệ số siêu lọc thấp so với màng lọc có hệ số siêu lọc cao) hoặc các phương thức bổ sung vitamin nhóm B, acid folic đến sự thay đổi nồng độ Hcy huyết tương.

Hướng nghiên cứu tiếp

• Tiến hành các nghiên cứu can thiệp thuần tập tiến cứu, theo dõi dọc người bệnh qua nhiều năm để đánh giá biến cố tim mạch và tỷ lệ tử vong liên quan trực tiếp đến chỉ số CAVI và nồng độ Hcy.
• Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của các biện pháp điều trị hạ Homocysteine máu (như bổ sung acid folic, vitamin B6, vitamin B12 liều cao) hoặc sử dụng các quả lọc hiệu năng cao nhằm cải thiện độ cứng thành mạch (CAVI) ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn cao cho:

1. Bác sĩ chuyên khoa Thận - Lọc máu: Cung cấp thông tin chi tiết về cơ chế bệnh sinh của xơ vữa và xơ cứng thành mạch, hướng dẫn ứng dụng các chỉ số cận lâm sàng và thăm dò chức năng không xâm lấn trong quản lý toàn diện người bệnh thận nhân tạo chu kỳ.
2. Bác sĩ chuyên khoa Tim mạch và Thăm dò chức năng: Cung cấp quy trình, công thức tính toán và giá trị thực tiễn của kỹ thuật đo chỉ số CAVI, giúp phân biệt sự khác nhau giữa CAVI và các chỉ số vận tốc sóng mạch truyền thống (PWV, AASI).
3. Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học ngành Nội khoa: Cung cấp phương pháp luận nghiên cứu y học thực chứng, cách mạng hóa phân tích thống kê đa biến (hồi quy logistic, hồi quy tuyến tính, phân tích đường cong ROC) trên các số liệu lâm sàng phức tạp.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Chỉ số tim - cổ chân (CAVI) có ưu điểm gì vượt trội so với vận tốc sóng mạch (PWV) truyền thống?

Chỉ số CAVI được xây dựng dựa trên sự tích hợp giữa thông số độ cứng $\beta$ và phương trình Bramwell-Hill. Điểm vượt trội cơ bản của CAVI là hoàn toàn độc lập với huyết áp của bệnh nhân tại thời điểm đo. Các phương pháp đo PWV truyền thống chịu ảnh hưởng trực tiếp bởi huyết áp tức thời (huyết áp tăng làm tăng PWV giả tạo). Điều này đặc biệt quan trọng ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ - nhóm đối tượng thường xuyên có sự biến động huyết áp mạnh trước và sau ca lọc.

2. Vì sao nồng độ Homocysteine huyết tương lại tăng cao ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối?

Ở người khỏe mạnh, Homocysteine được chuyển hóa qua con đường tái methyl hóa (cần acid folic, vitamin B12) hoặc chuyển sulfur thành cysteine (cần vitamin B6), và được thoái biến, đào thải một phần qua thận. Khi chức năng thận suy giảm (đặc biệt ở giai đoạn cuối có mức lọc cầu thận $< 15$ ml/phút), sự bài tiết và chuyển hóa Hcy qua nhu mô thận bị suy giảm nghiêm trọng, dẫn đến nồng độ Hcy huyết tương tích tụ tăng gấp 3 đến 4 lần so với người bình thường.

3. Phương pháp đo chỉ số CAVI trong luận án được tiến hành như thế nào?

Bệnh nhân được đặt nằm ngửa, nghỉ ngơi 5–10 phút. Bác sĩ hoặc kỹ thuật viên dán các điện cực theo dõi điện tâm đồ ở hai cổ tay, đặt microphone (đầu thu âm tim) tại khoang liên sườn II cạnh ức để ghi tiếng tim $I$ và $II$, đồng thời quấn 4 băng đo huyết áp chuyên dụng quanh hai cánh tay và hai cổ chân. Thiết bị tự động ghi nhận thời gian dẫn truyền sóng mạch từ quai động mạch chủ đến động mạch chày trước và tính toán chỉ số CAVI theo thuật toán cài đặt sẵn.

4. Kết quả nghiên cứu cho thấy những yếu tố nào liên quan đến sự gia tăng của CAVI và Homocysteine ở bệnh nhân lọc máu?

Các phân tích trong luận án chỉ ra sự gia tăng của CAVI và nồng độ Hcy có mối liên quan chặt chẽ với: tuổi cao, thời gian lọc máu kéo dài, mất nước tiểu tồn dư, giảm nồng độ albumin và protein máu, tăng acid uric, thiếu máu chưa đạt mục tiêu hemoglobin, bệnh đái tháo đường, tăng huyết áp chưa kiểm soát tốt, thừa cân béo phì và chỉ số xơ vữa huyết tương AIP.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Văn Tuyên là một công trình nghiên cứu lâm sàng công phu, giải quyết trọn vẹn hai mục tiêu đặt ra về khảo sát và đánh giá mối liên quan giữa chỉ số tim - cổ chân (CAVI), nồng độ Homocysteine huyết tương với các yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở 111 bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ. Công trình đã cung cấp bằng chứng thực nghiệm rõ ràng về sự gia tăng có ý nghĩa của CAVI và Hcy ở nhóm bệnh nhân này, đồng thời chứng minh mối tương quan thuận giữa hai chỉ số. Các kết quả phân tích đa biến và đường cong ROC trong luận án khẳng định giá trị ứng dụng thiết thực của chỉ số CAVI và nồng độ Homocysteine trong chẩn đoán sớm, tiên lượng tổn thương xơ cứng thành mạch và định hướng điều trị toàn diện cho bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh thận mạn tình (BTMT) ngày càng gia tăng trên thế giới do sự gia tăng của các bệnh lý gây nên tổn thƣơng thận nhƣ tăng huyết áp (THA) và đái tháo đƣờng (ĐTĐ) [1],[2],[3]. Dựa vào mức lọc cầu thận (MLCT), BTMT đƣợc chia làm 5 giai đoạn trong đó giai đoạn 5 đƣợc xác định khi MLCT < 15 ml/phút, giai đoạn này đƣợc khuyến cáo điều trị thay thế thận suy bằng lọc máu hoặc ghép thận [4],[5]. Lọc máu ngoài cơ thể (Thận nhân tạo-TNT) là một phƣơng pháp thay thế đƣợc chức năng lọc và điều chỉnh trọng lƣợng khô của cơ thể, chứ không thay thế đƣợc các chức năng khác nhƣ chức năng nội tiết, chức năng điều hòa huyết áp. Bệnh nhân TNT chu kỳ là nhóm bệnh nhân đặc biệt, đặc điểm bệnh vừa mang các biểu hiện lâm sàng của bệnh lý gây nên suy thận, biến chứng của BTMT giai đoạn cuối (GĐC), lại vừa có bệnh lý liên quan đến TNT kéo dài [6],[7].

Xơ vữa, canxi hoá động mạch là biểu hiện thƣờng gặp ở bệnh nhân BTMT có và chƣa có lọc máu [8],[9], là hiện tƣợng thành động mạch dày lên, là kết quả của sự tìch tụ các chất nhƣ cholesterol, triglyceride, canxi và xâm nhập các tế bào viêm nhƣ: đại thực bào, tế bào lympho và tƣơng bào [10],[11],[12]. Xơ vữa động mạch có nhiều yếu tố nguy cơ bao gồm: tuổi, rối loạn chuyển hoá lipid, THA, ĐTĐ, thừa cân béo phì…, hậu quả các mảng xơ vữa có thể làm chậm dòng chảy của máu, có thể bị tắc nghẽn nếu mảng xơ vữa bị vỡ [11],[12]. Ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ bên cạnh các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa chung, còn có các yếu tố nguy cơ khác bao gồm: rối loạn chuyển hoá canxi phốt pho, viêm mạn tình, động mạch hoá tĩnh mạch ở cầu tay và đặc biệt homocystein (Hcy) làm cho tính trạng xơ vữa động mạch, cứng mạch đến sớm và nặng nề hơn [13],[14]. 2 Biến cố tim mạch là những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở ngƣời bệnh lọc máu chu kỳ.

Các nghiên cứu của Townsend R. và cộng sự (2019) đã khẳng định ở bệnh nhân BTMT ngay cả ở giai đoạn nhẹ đã có cứng mạch và hiện tƣợng này tăng theo mức độ nặng của BTMT, có liên quan đến gia tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tỷ lệ tử vong [13],[14]. Có một số phƣơng pháp xâm lấn và không xâm lấn đánh giá độ cứng động mạch, trong đó chỉ số tim-cổ chân (CAVI) là chỉ số không xâm lấn đƣợc áp dụng rộng rãi ở nhóm bệnh nhân mắc bệnh tim mạch, ĐTĐ [15],[16] và các bệnh nhân mắc BTMT bao gồm cả bệnh nhân lọc máu [17],[18]. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Diêm Thị Vân và cộng sự [19] đã cho thấy Hcy huyết tƣơng tăng ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ; nghiên cứu của Nguyễn Mạnh Thắng và cộng sự [20] đã kết luận CAVI tăng ở bệnh nhân THA.

Đến nay, chƣa có nhiều nghiên cứu về CAVI và nồng độ Hcy huyết tƣơng trong mối liên quan với những yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở trên cùng đối tƣợng bệnh nhân BTMT GĐC lọc máu chu kỳ. Chình ví những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu chỉ số tim-cổ chân, nồng độ homocysteine huyết tương và một số yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ” với 2 mục tiêu: 1. Khảo sát một số yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch, chỉ số tim-cổ chân và nồng độ homocysteine huyết tương ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ. Đánh giá mối liên quan giữa chỉ số tim-cổ chân, nồng độ homocysteine huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ.

3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ XƠ VỮA Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN GIAI ĐOẠN CUỐI LỌC MÁU CHU KỲ. Xơ vữa động mạch, các yếu tố nguy cơ, bệnh lý của xơ vữa động mạch. - Cơ chế bệnh sinh xơ vữa động mạch.

Xơ vữa động mạch là bệnh lý cơ bản phổ biến nhất của bệnh động mạch vành, bệnh động mạch ngoại vi và bệnh mạch máu não [21],[22],[23]. Sự tìch tụ mạn tình của các mảng tắc mạch ở lớp nội mô dƣới nội mô của các động mạch lớn và trung bính dẫn đến hẹp đáng kể, hạn chế lƣu lƣợng máu và gây ra tình trạng thiếu oxy tổ chức. Các biến chứng phổ biến nhất nhƣ nhồi máu cơ tim và đột quỵ, là do tắc mạch huyết khối tự phát và là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất trên toàn thế giới [21]. Theo truyền thống, xơ vữa động mạch đƣợc coi là một bệnh tìch trữ cholesterol gây ra bởi sự lƣu giữ các lipoprotein bao gồm lipoprotein tỷ trọng thấp (Low Density Lipoproteins: LDL) trong thành động mạch.

Quá trính này dẫn đến sự phát triển liên tục của thâm nhiễm chất béo giàu bạch cầu viêm. Mức độ cholesterol trong huyết tƣơng, cholesterol LDL và apolipoprotein, bao gồm Apolipoprotein B (ApoB), có mối liên quan chặt chẽ với xơ vữa động mạch [24],[25],[26]. Bên cạnh đó, xơ vữa động mạch đi kèm với phản ứng viêm mạn tính, có hiện tƣợng thu hút tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thìch ứng vào mảng xơ vữa động mạch [21], một số trong số chúng nhận ra ApoB, protein cốt lõi của các hạt LDL. Nhƣ vậy, xơ vữa động mạch là một bệnh viêm mạn tình có thành phần tự miễn dịch [21].

Đáp ứng tự miễn dịch này đƣợc ghi nhận tốt nhất về mặt lâm sàng bởi các kháng thể chống lại LDL và các kháng nguyên xơ vữa động mạch khác, đƣợc tím thấy ở tất cả bệnh nhân. Trong nhiều nghiên cứu, các kháng thể „tự nhiên‟ có ái lực thấp chống lại các biểu mô oxy hóa trong LDL có tƣơng quan nghịch với xơ vữa động mạch, 4 trong khi các kháng thể có ái lực cao do các tế bào huyết tƣơng sản xuất IgG tiết ra có tƣơng quan thuận với nhau [27]. Xơ vữa động mạch có những yếu tố gây bệnh và bảo vệ (Sơ đồ 1.1), điều này làm cơ sở hạn chế quá trính vữa xơ động mạch [28]. Các yếu tố nguy cơ và bảo vệ xơ vữa động mạch *Nguồn: Theo Lechner K.

và cộng sự. Rối loạn chức năng tế bào nội mô liên quan đến việc phân bố lại các bạch cầu đơn nhân từ máu vào tổ chức, nơi chúng biệt hóa thành đại thực bào và biến đổi lipoprotein thành tế bào bọt (dấu hiệu của tổn thƣơng vệt mỡ sớm); các chemokine và các yếu tố tăng trƣởng đƣợc tạo bởi nội mô hoạt hóa và đại thực bào sau đó tác động lên các tế bào cơ trơn lân cận, tiếp theo là sự tăng sinh và tổng hợp các thành phần chất nền ngoại bào tạo ra mảng xơ cơ (Hình 1. Quá trính tái tạo cấu trúc tiến triển của các tổn thƣơng đang phát triển dẫn đến hính thành một nắp xơ, bên trên một lõi hoại tử, giàu lipid bao 5 gồm các lipoprotein bị oxy hóa, các tinh thể cholesterol và các mảnh vụn tế bào, và đi kèm với các mức độ khác nhau của quá trính tái tạo nền và vôi hóa. Các cạnh bên của những mảng phức tạp này chứa một lƣợng lớn tế bào viêm (đại thực bào và tế bào T hoạt hóa, tế bào T giết tự nhiên, tế bào đuôi gai), chúng hính thành viêm nội mô, và góp phần làm mất ổn định cấu trúc của mảng bám [30],[31],[32].

Ở mảng xơ vữa có quá trính ăn mòn hoặc vỡ mảng xơ vữa tuỳ theo phản ứng của cơ thể. Quá trính chuyển đổi này là hậu quả của quá trính apoptosis của tế bào nội mô, với sự bào mòn nội mô cục bộ và kìch hoạt sự hính thành huyết khối. Sự ăn mòn bề mặt này thƣờng xảy ra trên bề mặt của tổn thƣơng có chứa nhiều tế bào cơ trơn và proteoglycan, nhƣng ìt đại thực bào, và đặc trƣng là liên quan đến các vùng có dòng máu bị rối loạn. Các tổn thƣơng xơ vữa ổn định, đƣợc đặc trƣng bởi một nắp xơ dày, ìt lipid và hàm lƣợng tế bào viêm, có thể dần dần xâm lấn vào lòng mạch gây ra các triệu chứng thiếu máu cục bộ, nhƣng thƣờng không gây ra các biến cố huyết khối.

Hoạt động tiền viêm của tế bào biểu mô *Nguồn: Theo Gimbrone M. và cộng sự. Mảng xơ vữa phức hợp thƣờng có đặc tình xơ hoá và thiếu tình tăng cƣờng tế bào ở những tổn thƣơng ìt tiến triển. Sự hiện diện hiếm hoi của các tế bào cơ trơn trong các cục xơ vữa tiến triển có lẽ do ƣu thế của các chất trung gian nhƣ yếu tố tăng trƣởng chuyển dạng β (transforming growth factor β) hoặc interferon-γ (chúng ức chế sự tăng sinh của tế bào cơ trơn) và cũng do sự chết theo chƣơng trính của tế bào cơ trơn.

Nhƣ vậy, trong thời gian phát triển của mảng xơ vữa, một sự cân bằng phức tạp giữa thu nhận và thải trừ các lipoprotein và bạch cầu, tăng sinh tế bào và chết tế bào, sự sản xuất của lƣới ngoại bào và sự tái cấu trúc, sự canxi hoá và sự tăng sinh mạch quy định nên hính dạng của tổn thƣơng. Ngoài ra, sự gắn kết giữa các yếu tố nguy cơ xơ vữa, viêm, sự thay đổi hành vi của chình các tế bào thành mạch máu và sự thâm nhiễm các bạch cầu là cơ sở bệnh sinh phức tạp của các tổn thƣơng này [33],[34],[35]. Mảng xơ vữa có thể gây biến chứng hoặc tiến triển thành tổn thƣơng lành sẹo ở thành mạch. - Bệnh lý của xơ vữa động mạch: Bệnh lý của xơ vữa động mạch liên quan đến sự ổn định của mảng xơ vữa [35],[36].

Các mảng xơ vữa động mạch có thể ổn định hoặc không ổn định. Các mảng xơ vữa ổn định thoái lui, tĩnh tại, hoặc phát triển chậm trong nhiều thập kỷ cho đến khi chúng có thể gây hẹp hoặc tắc mạch. Mảng xơ vữa không ổn định dễ bị bào mòn, nứt, vỡ gây huyết khối, tắc mạch và nhồi máu cấp tình kể cả thời gian dài trƣớc khi gây hẹp mạch đáng kể. Đa phần các biến cố trên lâm sàng là do các mảng xơ vữa không ổn định, không gây 7 hẹp mạch nặng trên chụp mạch, do vậy ổn định mảng xơ vữa là một cách để giảm biến cố và tử vong.

Độ bền vững của lớp mũ xơ và khả năng kháng lại nứt vỡ của mảng xơ vữa phụ thuộc vào sự cân bằng giữa quá trính tìch lũy và thoái hóa collagen.