Nghiên cứu nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ

Luận án tiến sĩ nghiên cứu nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ, phân tích vai trò trong chẩn đoán và điều trị.

• Tác giả: Nguyễn Đức Lộc
• Người hướng dẫn: PGS. Hà Hoàng Kiệm
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Nghiên cứu nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• Trang phụ bìa
• Lời cam đoan
• Lời cảm ơn
• Danh mục chữ viết tắt
• Danh mục các bảng
• Danh mục các biểu đồ
• Danh mục các hình
• Danh mục các sơ đồ
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. SUY THẬN MẠN VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ THAY THẾ THẬN BẰNG THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ
• 1.1.1. Bệnh thận mạn giai đoạn cuối
• 1.1.2. Phương pháp thận nhân tạo chu kỳ và HDF-online
• 1.2. VAI TRÒ CỦA VIÊM Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN VÀ THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ
• 1.2.1. Vai trò của hội chứng MIA ở bệnh nhân bệnh thận mạn và thận nhân tạo chu kỳ
• 1.2.2. Vai trò của viêm trong bệnh thận mạn và thận nhân tạo chu kỳ
• 1.2.3. Cytokine tiền viêm IL-6 và TNF-α
• 1.2.4. Điều trị tăng TNF-α và IL-6 huyết tương ở bệnh thận nhân tạo chu kỳ
• 1.3. NHỮNG NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• 1.3.1. Nghiên cứu nước ngoài
• 1.3.2. Nghiên cứu tại Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng
• 2.1.3. Đối tượng cho từng mục tiêu nghiên cứu
• 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu
• 2.2.3. Phương tiện nghiên cứu
• 2.2.4. Các biến số nghiên cứu
• 2.2.5. Cách thức thu thập số liệu
• 2.2.6. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại, đánh giá sử dụng trong nghiên cứu
• 2.2.7. Các phương pháp đánh giá biến lâm sàng
• 2.2.8. Các phương pháp đánh giá các biến số cận lâm sàng
• 2.3. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU
• 2.4. CÁCH KHẮC PHỤC SAI SỐ
• 2.5. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 3.2. ĐẶC ĐIỂM NỒNG ĐỘ TNF-α, IL-6 VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
• 3.2.1. Nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương ở nhóm bệnh
• 3.2.2. Liên quan nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương với một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.3. BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ TNF-α, IL-6 SAU CUỘC LỌC HDF- ONLINE VÀ BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CHỈ SỐ SAU 9 THÁNG
• 3.3.1. Đặc điểm chung các nhóm trước lọc máu
• 3.3.2. Biến đổi nồng độ TNF-α, IL-6 sau cuộc lọc của 2 phương pháp lọc (HDF-online và HD)
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 4.1.1. Đặc điểm tuổi và giới
• 4.1.2. Nguyên nhân suy thận mạn tính
• 4.1.3. Thời gian lọc máu
• 4.1.4. Đặc điểm huyết áp và thiếu máu
• 4.1.5. Đặc điểm BMI và suy dinh dưỡng
• 4.1.6. Một số chỉ số sinh hoá
• 4.1.7. Tình trạng nhiễm virus viêm gan B và C
• 4.1.8. Đặc điểm chức năng thận tồn dư
• 4.2. ĐẶC ĐIỂM NỒNG ĐỘ TNF-α, IL-6 HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
• 4.2.1. Đặc điểm nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương ở nhóm bệnh
• 4.2.2. Liên quan nồng độ TNF-α, IL-6 với một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
• 4.3. BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ TNF-α, IL-6 SAU LỌC BẰNG PHƯƠNG PHÁP SIÊU THẨM TÁCH BÙ DỊCH TRỰC TIẾP (HDF-online)
• 4.3.1. Đặc điểm chung các phân nhóm trước cuộc lọc
• 4.3.2. Biến đổi nồng độ TNF-α, IL-6 sau cuộc lọc theo 2 phương pháp lọc HDF-online và HD
• 4.3.3. Biến đổi một số đánh giá kết quả lọc sau 9 tháng
• 4.4. Hạn chế của đề tài
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về bệnh thận mạn và phương pháp điều trị thay thế

Bệnh thận mạn giai đoạn cuối là tình trạng suy giảm chức năng thận nghiêm trọng, đòi hỏi các phương pháp điều trị thay thế như thận nhân tạo chu kỳ (TNTCK). Phương pháp này phổ biến nhất trong điều trị thay thế thận, nhưng tỷ lệ tử vong vẫn cao, chủ yếu do biến chứng tim mạch. Hội chứng MIA (suy dinh dưỡng - viêm - vữa xơ động mạch) được xem là yếu tố nguy cơ chính. Cytokine tiền viêm như TNF-α và IL-6 đóng vai trò trung tâm trong cơ chế bệnh sinh, gây ra các biến chứng tim mạch và suy dinh dưỡng.

1.1. Phương pháp thận nhân tạo chu kỳ

TNTCK là phương pháp lọc máu ngoài cơ thể, sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc thấp hoặc cao. Màng lọc hệ số siêu lọc cao có thể loại bỏ các chất có trọng lượng phân tử trung bình như β2-microglobulin, cải thiện chất lượng sống bệnh nhân. Tuy nhiên, phương pháp này kích thích sản sinh cytokine viêm do bất tương hợp màng sinh học và dây lọc.

1.2. Phương pháp HDF online

HDF-online là kỹ thuật kết hợp khuếch tán và đối lưu, sử dụng màng lọc high-flux và dịch thay thế siêu tinh khiết. Phương pháp này có thể lọc được các chất có trọng lượng phân tử trung bình và lớn, giảm nồng độ TNF-α và IL-6 trong huyết tương. Tuy nhiên, chi phí cao là rào cản lớn ở các nước đang phát triển.

II. Vai trò của viêm và cytokine trong bệnh thận mạn

Viêm mạn tính là đặc điểm nổi bật ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ, biểu hiện qua tăng nồng độ cytokine tiền viêm như TNF-α và IL-6. Các cytokine này gây tổn thương tế bào nội mạc, tăng vữa xơ động mạch và suy dinh dưỡng. Hội chứng MIA là yếu tố nguy cơ chính dẫn đến biến chứng tim mạch và tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn.

2.1. Vai trò của TNF α và IL 6

TNF-α và IL-6 là hai cytokine tiền viêm quan trọng, được sản sinh do phản ứng viêm mạn tính. Chúng gây tăng tính thấm thành mạch, rối loạn chuyển hóa lipid và suy dinh dưỡng. Giảm nồng độ các cytokine này có thể cải thiện tiên lượng bệnh nhân.

2.2. Mối liên quan giữa cytokine và biến chứng

Nồng độ TNF-α và IL-6 tăng cao có liên quan chặt chẽ với các biến chứng tim mạch, suy dinh dưỡng và tử vong ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ. Các nghiên cứu chỉ ra rằng giảm nồng độ cytokine có thể làm giảm tỷ lệ biến chứng và cải thiện chất lượng sống.

III. Nghiên cứu nồng độ TNF α và IL 6 huyết tương

Nghiên cứu tập trung vào việc khảo sát nồng độ TNF-α và IL-6 trong huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ. Kết quả cho thấy nồng độ các cytokine này tăng cao, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có thời gian lọc máu dài. Phương pháp HDF-online giúp giảm đáng kể nồng độ TNF-α và IL-6 sau mỗi lần lọc.

3.1. Đặc điểm nồng độ cytokine

Nồng độ TNF-α và IL-6 trong huyết tương cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ so với nhóm chứng. Sự tăng này có liên quan đến thời gian lọc máu và tình trạng viêm mạn tính.

3.2. Biến đổi nồng độ cytokine sau lọc

Phương pháp HDF-online giúp giảm nồng độ TNF-α và IL-6 sau mỗi lần lọc. Tuy nhiên, do thời gian bán hủy ngắn của TNF-α, hiệu quả giảm cytokine không kéo dài. Kết quả này mở ra hướng nghiên cứu mới trong điều trị bệnh nhân suy thận mạn.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học với đề tài "Nghiên cứu nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ" do nghiên cứu sinh Nguyễn Đức Lộc thực hiện tại Học viện Quân y (Bộ Quốc phòng), dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Hà Hoàng Kiệm và PGS. Vũ Xuân Nghĩa, thuộc chuyên ngành Nội khoa (mã số: 9720107).

Tính cấp thiết của đề tài xuất phát từ thực trạng suy thận mạn ngày càng gia tăng trên toàn cầu. Mặc dù kỹ thuật thận nhân tạo chu kỳ đã đạt được nhiều tiến bộ kỹ thuật, tỷ lệ tử vong ở người bệnh suy thận mạn giai đoạn cuối vẫn ở mức cao, trong đó nguyên nhân do biến chứng tim mạch chiếm từ 40% đến 60%. Các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống không đủ để giải thích thỏa đáng tỷ lệ tử vong này. Các bằng chứng y học gần đây đã chỉ ra sự kết hợp của ba yếu tố suy dinh dưỡng - viêm - vữa xơ động mạch (hội chứng MIA) có mối liên quan mật thiết với các biến cố tim mạch, tần suất nhập viện và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân lọc máu. Trong hội chứng MIA, yếu tố viêm đóng vai trò trung tâm thông qua việc gia tăng nồng độ các cytokine tiền viêm như IL-6, TNF-α và CRP, từ đó gây tổn thương tế bào nội mạc, tăng dị hóa cơ thể, giảm albumin máu và thúc đẩy tiến trình xơ vữa mạch máu.

Kỹ thuật thận nhân tạo chu kỳ thông thường sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc thấp chỉ lọc được nước và các chất có trọng lượng phân tử nhỏ, không loại bỏ được các chất có trọng lượng phân tử trung bình và lớn; đồng thời sự bất tương hợp sinh học của màng và dây lọc còn kích thích các tế bào miễn dịch (như tế bào CD14 và CD16) sản sinh thêm cytokine tiền viêm. Phương thức thẩm tách siêu lọc máu bù dịch trực tiếp (HDF-online) kết hợp cơ chế khuếch tán và đối lưu với màng lọc high-flux và dịch bù siêu tinh khiết có khả năng loại bỏ các chất có trọng lượng phân tử trung bình và lớn, giúp hạ thấp các cytokine viêm sau các liệu trình điều trị từ 3 đến 6 tháng. Tuy nhiên, sự biến đổi tức thì của TNF-α và IL-6 ngay trong một cuộc lọc HDF-online và hiệu quả can thiệp sau 9 tháng theo dõi chưa được nghiên cứu đầy đủ tại Việt Nam.

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Khảo sát nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ. Tìm mối liên quan giữa nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương với một số đặc điểm bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ.
2. Đánh giá biến đổi nồng độ TNF-α và IL-6 sau 1 cuộc lọc sử dụng phương thức thẩm tách siêu lọc bù dịch trực tiếp (HDF-online) và biến đổi một số kết quả điều trị lọc máu sau 9 tháng.

Phạm vi nghiên cứu được tiến hành trên 138 đối tượng tại Khoa Thận nhân tạo, Bệnh viện An Sinh trong giai đoạn từ tháng 2/2014 đến tháng 2/2017, bao gồm 107 bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối điều trị thận nhân tạo chu kỳ và 31 người khỏe mạnh thuộc nhóm chứng tương đồng về tuổi và giới tính.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước về phản ứng viêm, cytokine tiền viêm và các phương thức lọc máu ngoài cơ thể:

• Các nghiên cứu quốc tế về cytokine tiền viêm ở bệnh nhân bệnh thận mạn và lọc máu chu kỳ:

  • Nghiên cứu của Gupta J. và cộng sự (2012) trên 3.939 đối tượng suy giảm chức năng thận cho thấy tăng nồng độ các cytokine viêm (IL-1β, IL-1, IL-1RA, IL-6, TNF-α, TGF-β, CRP, fibrinogen) có mối tương quan chặt chẽ với sự suy giảm mức lọc cầu thận.
  • Nghiên cứu của Daunousi E. và cộng sự (2012) trên 152 bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 1-4 (mức lọc cầu thận từ 29-76 ml/phút) chỉ ra nồng độ TNF-α, IL-6, fibrinogen và CRP tăng cao trong máu và liên quan trực tiếp đến quá trình chết tế bào theo chương trình.
  • Nghiên cứu của Barros Ade F. và cộng sự (2013) trên 36 bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ xác định nồng độ IL-6, TNF-α, CRP tăng cao đi kèm sự suy giảm nồng độ acyl-ghrelin (hormone kích thích cảm giác ngon miệng), dẫn đến tình trạng chán ăn ở bệnh nhân.
  • Nghiên cứu năm 2013 trên 104 bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ và 14 người khỏe mạnh chứng minh nồng độ TNF-α và IL-6 ở nhóm bệnh nhân tăng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng ($p < 0,001$) và liên quan đến tình trạng vôi hóa động mạch vành và động mạch chủ bụng.
  • Nghiên cứu năm 2012 trên 100 đối tượng (66 bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ và 34 bệnh nhân lọc màng bụng) chỉ ra nồng độ TNF-α huyết tương liên quan trực tiếp đến các chỉ dấu chu chuyển xương.
  • Nghiên cứu của Navarro-González J. và cộng sự (2013) trên 25 bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ điều trị bằng paricalcitol trong 12 tuần ghi nhận nồng độ CRP, TNF-α và IL-6 giảm tương ứng 14,3%, 4,7% và 5%. Nghiên cứu của González-Espinoza L. và cộng sự (2012) sử dụng pentoxifylline 400 mg/24 giờ trên 18 bệnh nhân so với 18 bệnh nhân dùng giả dược cho thấy các cytokine viêm giảm có ý nghĩa sau 4 tháng điều trị.
  • Nghiên cứu dịch tễ của Daisuke Sueta (2017) trên 5.813 bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ tại Kumamoto ghi nhận 4.807 bệnh nhân có suy dinh dưỡng và viêm; tỷ lệ tử vong sau 36 tháng là 12,4% và có tương quan mật thiết với số lượng thành tố của hội chứng MIA.
  • Về hiệu quả của kỹ thuật HDF-online: Nghiên cứu năm 2006 trên 25 bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ cho thấy sau 4 tháng điều trị HDF-online, nồng độ IL-6 huyết tương giảm từ $12,1 \pm 4,2$ pg/ml xuống $9,6 \pm 3,7$ pg/ml. Carracedo J. và cộng sự nghiên cứu trên 31 bệnh nhân ghi nhận HDF-online làm giảm số lượng tế bào CD14 và CD16. Nghiên cứu so sánh trên 69 bệnh nhân cho thấy HDF-online có tỷ lệ thanh thải urê, β2-microglobulin, homocystein, PTH, phospho và CRP cao hơn lọc máu thông thường. Nghiên cứu CONTRAST của den Hoedt và cộng sự kết luận phương thức HDF-online giúp duy trì nồng độ CRP và IL-6 ở mức ổn định hơn so với thận nhân tạo thông thường.

• Các nghiên cứu tại Việt Nam:

  • Nguyễn Văn Tuấn nghiên cứu nồng độ hs-CRP và TGF-beta1 ở bệnh nhân bệnh thận mạn, cho thấy các chỉ số này ở nhóm bệnh tăng cao hơn nhóm chứng người bình thường ($p < 0,001$) và có mối tương quan thuận với huyết áp tâm thu ($r = 0,44$), huyết áp tâm trương ($r = 0,28$), urê ($r = 0,56$), creatinin ($r = 0,62$) và tương quan nghịch với hemoglobin ($r = -0,49$), mức lọc cầu thận ($r = -0,60$), albumin máu ($r = -0,29$).
  • Nguyễn Hữu Dũng và cộng sự (2014) khảo sát hiệu quả lọc β2-microglobulin: HDF-online làm giảm nồng độ β2-microglobulin từ $69,2 \pm 18,9$ mg/l xuống $21,8 \pm 9,8$ mg/l ($p < 0,001$), nhóm dùng màng high-flux giảm từ $64,8 \pm 18,8$ mg/l xuống $47,8 \pm 13,5$ mg/l, trong khi nhóm lọc thường (low-flux) không ghi nhận sự suy giảm.
  • Nguyễn Thị Thu Hải (2014) chứng minh sau 12 tháng điều trị HDF-online, các thông số điện thần kinh cơ (tốc độ dẫn truyền, biên độ đáp ứng, thời gian tiềm ngọn chi của dây thần kinh chày, trụ và giữa) ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ được cải thiện rõ rệt so với nhóm lọc máu màng low-flux ($p < 0,05$).

Khoảng trống nghiên cứu được luận án lựa chọn giải quyết: Các nghiên cứu trong nước trước đây chủ yếu tập trung vào các chỉ số viêm thông thường (như hs-CRP) hoặc phân tử trung bình β2-microglobulin. Chưa có công trình nào tại Việt Nam khảo sát đồng thời nồng độ hai cytokine tiền viêm TNF-α và IL-6 huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ, đồng thời đánh giá sự biến đổi tức thì của hai cytokine này ngay sau một cuộc lọc HDF-online đơn lẻ cũng như theo dõi dọc các chỉ số lâm sàng sau 9 tháng lọc máu xen kẽ.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và các khái niệm sử dụng

• Bệnh thận mạn giai đoạn cuối: Tương ứng bệnh thận mạn giai đoạn 5 theo KDOQI (mức lọc cầu thận $< 15$ ml/phút/1,73 m²), khi được điều trị thay thế bằng lọc máu gọi là giai đoạn 5D.
• Hội chứng MIA và phức hợp MIC: Mô hình kết hợp giữa suy dinh dưỡng (Malnutrition), viêm (Inflammation) và xơ vữa động mạch (Atherosclerosis) theo Kalantar-Zadeh K. và Daisuke Sueta. Viêm kích thích hệ thần kinh trung ương gây chán ăn, tăng tiêu hao năng lượng lúc nghỉ, gây đề kháng insulin, hoạt hóa con đường ATP-ubiquitin-proteasome làm thoái hóa protein cơ bắp (Pupim và cộng sự), đồng thời gây tổn thương nội mô và xơ vữa tiến triển.
• Đặc điểm sinh học phân tử của TNF-α và IL-6:
  • TNF-α: Trọng lượng phân tử 26 kDa, gồm 157 acid amin, mã hóa bởi gen kích thước 3 kb trên nhiễm sắc thể số 6; đạt đỉnh sau 2 giờ kích thích nội độc tố và có thời gian bán hủy rất ngắn (khoảng 3,6 phút).
  • IL-6: Trọng lượng phân tử 24 kDa, hoạt động như cytokine tiền viêm và myokine cơ; giải phóng chậm hơn (sau 6 giờ) với thời gian bán hủy $103 \pm 27$ phút.
• Cơ chế thanh thải của các loại màng lọc và tiêu chuẩn dịch lọc:

Nhóm chất	Trọng lượng phân tử (TLPT)	Chất tiêu biểu	Màng Low-flux	Màng High-flux	HDF-online
Phân tử nhỏ tan trong nước	$< 500$ Da	Urê (60 Da), Creatinine (113 Da)	+	+	+
Gắn protein	Phân tử lượng thấp - trung bình	P-Cresol (108 Da), Homocysteine	-	+/-	++
Phân tử trung bình	$500 - 12.000$ Da	β2-microglobulin (11,8 kDa), PTH (9.223 Da)	-	+/-	++
Phân tử lớn	$> 12.000$ Da	Leptin (16 kDa), Bổ thể (24 kDa), TNF-α, IL-6	-	-	+

Tiêu chuẩn vi sinh và nội độc tố đối với dịch lọc theo Võ Anh Khoa (2013):

Loại dịch	Vi sinh vật (CFU/ml)	Nội độc tố (UI/ml)
Nước RO	$< 100$	$< 0,25$
Dịch đậm đặc	$< 1.000$	$< 1$
Dịch thẩm tách	$< 1.000$	$< 1$
Dịch thay thế	$< 0,1$	$< 0,03$

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang có đối chứng, kết hợp theo dõi dọc can thiệp.
• Đối tượng và tiêu chuẩn chọn mẫu:
  • Nhóm chứng: 31 người trưởng thành khỏe mạnh ($\ge 18$ tuổi), không có tiền sử bệnh thận - tiết niệu, tương đồng về tuổi và giới tính với nhóm bệnh nhân. Tiêu chuẩn loại trừ: dư cân, béo phì, thói quen rượu bia, phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.
  • Nhóm bệnh: 107 bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối điều trị thận nhân tạo chu kỳ $\ge 3$ tháng tại Bệnh viện An Sinh, lọc máu 3 lần/tuần, mỗi lần 4 giờ bằng quả lọc low-flux, cuộc lọc đạt tiêu chuẩn tối ưu ($Kt/V > 1,2$; $URR > 65%$). Nguyên nhân suy thận gồm viêm cầu thận mạn, tăng huyết áp, đái tháo đường, thận đa nang. Loại trừ: suy tim NYHA III, suy gan nặng, ung thư giai đoạn cuối, nhiễm trùng cấp tính (lao, viêm phổi...), tai biến mạch máu não, nhồi máu cơ tim, phẫu thuật trong vòng 1 tháng, khó khăn đường vào mạch máu.
  • Phân nhóm mục tiêu: Toàn bộ 107 bệnh nhân được lấy máu trước lọc (sử dụng quả lọc mới lần đầu) phục vụ mục tiêu 1. Sau đó, 47 bệnh nhân tình nguyện chuyển sang lọc HDF-online (phân nhóm 1) và 60 bệnh nhân tiếp tục lọc HD thông thường (phân nhóm 2) làm đối chứng phục vụ mục tiêu 2, được lấy máu ngay sau kết thúc cuộc lọc và theo dõi dọc trong 9 tháng với chế độ lọc xen kẽ (1 lần/4 tuần hoặc 2 lần/4 tuần).
• Phương tiện và kỹ thuật thu thập số liệu:
  • Máy thận nhân tạo thường: Surdiall 55 của Nipro (Nhật Bản); quả lọc low-flux Polyflux 6L (Gambro) hoặc FX8 (Fresenius).
  • Máy HDF-online: 5008S của Fresenius (Đức); quả lọc high-flux HF80S (Fresenius).
  • Hệ thống máy xét nghiệm sinh hóa tự động Cobas 6000 tại Khoa Xét nghiệm, Bệnh viện An Sinh.
  • Huyết áp kế ALPK2 (Nhật Bản), cân bàn Lever (Việt Nam).
  • Định lượng nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương, công thức máu, urê, creatinin, acid uric, albumin, bilan lipid máu, điện giải, men gan (SGOT, SGPT), PTH, β2-microglobulin, HBsAg, Anti-HCV, siêu âm tim, chụp X-quang tim phổi và siêu âm ổ bụng.
• Phương pháp xử lý số liệu và y đức: Xử lý số liệu bằng các thuật toán thống kê y học (so sánh trung bình, tỷ lệ, kiểm định tương quan, phân tích hồi quy logistic đa biến). Đề tài tuân thủ các quy chuẩn đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Nội dung chính theo từng chương

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Chương 1 trình bày tổng quan hệ thống về bệnh thận mạn giai đoạn cuối, các phương pháp điều trị thay thế thận (thận nhân tạo chu kỳ, lọc màng bụng, ghép thận) và chỉ định lọc máu khi mức lọc cầu thận $< 15$ ml/phút. Tác giả phân tích sâu cơ chế hoạt động của kỹ thuật thận nhân tạo kinh điển và kỹ thuật HDF-online. Kỹ thuật HDF-online sử dụng cơ chế khuếch tán kết hợp đối lưu lớn với hai phương thức bù dịch: bù dịch sau màng (thể tích dịch bù $> 15$ lít, hiệu quả thanh thải tối đa nhưng nguy cơ cô đặc máu) và bù dịch trước màng (thể tích dịch bù $< 15$ lít, hạn chế đông màng ở bệnh nhân có nguy cơ chảy máu).

Chương này phân tích cơ chế bệnh sinh của phản ứng viêm mạn tính và hội chứng MIA (suy dinh dưỡng - viêm - vữa xơ động mạch) ở bệnh nhân lọc máu. Tác giả làm rõ các nguyên nhân gây viêm gồm độc tố urê máu (indoxyl sulfate, p-cresol sulfate), sự bất tương hợp màng lọc, nhiễm trùng mạn tính và quá tải dịch. Phản ứng viêm kích thích giải phóng các cytokine tiền viêm (tiêu biểu là TNF-α và IL-6), tác động lên vùng dưới đồi gây chán ăn, kích hoạt con đường ATP-ubiquitin-proteasome gây teo cơ, kích thích gan tổng hợp hepcidin ức chế tạo hồng cầu tủy xương dẫn đến thiếu máu, gây rối loạn chức năng nội mạc và đẩy nhanh xơ vữa mạch máu. Cuối chương, tác giả tổng thuật các nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến tình trạng viêm, định lượng cytokine và hiệu quả của các phương thức lọc máu ngoài cơ thể.

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình nghiên cứu trên 138 đối tượng (107 bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ tại Bệnh viện An Sinh và 31 người khỏe mạnh nhóm chứng). Tác giả thiết lập hệ thống tiêu chuẩn chọn và loại trừ nghiêm ngặt nhằm loại bỏ các yếu tố gây nhiễu nồng độ cytokine như nhiễm trùng cấp, suy tim nặng, suy gan hoặc bệnh ác tính. Quy trình nghiên cứu được chia thành các bước: lấy mẫu máu trước cuộc lọc ở 107 bệnh nhân để phục vụ mục tiêu 1; sau đó phân chia 47 bệnh nhân lọc HDF-online và 60 bệnh nhân lọc HD thông thường, lấy mẫu máu ngay sau khi kết thúc cuộc lọc đạt chuẩn ($Kt/V > 1,2$; $URR > 65%$) để phục vụ mục tiêu 2.

Chương này trình bày toàn bộ các biến số nghiên cứu lâm sàng (tuổi, giới, thời gian lọc máu, nguyên nhân suy thận, BMI khô, huyết áp, nước tiểu 24 giờ, thông số cuộc lọc) và cận lâm sàng (công thức máu, hóa sinh máu, điện giải, men gan, bilan lipid, PTH, β2-microglobulin, xét nghiệm miễn dịch virus viêm gan B/C, TNF-α và IL-6 huyết tương). Tác giả quy định cụ thể các tiêu chuẩn phân loại thiếu máu, suy dinh dưỡng (theo BMI và albumin), rối loạn lipid máu theo Hội Tim mạch Việt Nam, các phương pháp khống chế sai số kỹ thuật, quy trình vận hành máy lọc máu và các nguyên tắc đạo đức nghiên cứu y sinh học.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chương 3 trình bày các kết quả nghiên cứu thông qua hệ thống bảng và biểu đồ số liệu:

• Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được phân bố theo nhóm tuổi, giới tính, nguyên nhân gây suy thận (viêm cầu thận mạn, đái tháo đường, tăng huyết áp, thận đa nang), thời gian lọc máu, tình trạng huyết áp, mức độ thiếu máu, chỉ số BMI, tỷ lệ suy dinh dưỡng và tỷ lệ nhiễm HBV, HCV.
• Đặc điểm nồng độ TNF-α, IL-6 và mối liên quan: Trình bày nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương ở nhóm bệnh nhân so với nhóm chứng; tỷ lệ bệnh nhân có tăng đơn độc hoặc tăng đồng thời cả hai chỉ số. Phân tích mối liên quan của nồng độ cytokine với giới tính, nhóm tuổi, thời gian lọc máu ($< 5$ năm so với $\ge 5$ năm), nguyên nhân suy thận, tình trạng nhiễm virus viêm gan, thể tích nước tiểu 24 giờ tồn dư, albumin máu, mức độ thiếu máu, các thành phần rối loạn lipid máu và BMI. Kết quả phân tích tương quan tuyến tính và mô hình hồi quy đa biến logistic đối với biến số tăng TNF-α và tăng IL-6.
• Biến đổi nồng độ TNF-α, IL-6 sau cuộc lọc và theo dõi sau 9 tháng: So sánh các thông số kỹ thuật cuộc lọc giữa hai phân nhóm; phân tích biến đổi nồng độ, tỷ lệ giảm (PR) và hệ số thanh thải ($Kd$) của TNF-α và IL-6 giữa phương thức HDF-online và HD thông thường. Đánh giá sự biến đổi sau 9 tháng điều trị xen kẽ HDF-online về tỷ lệ suy dinh dưỡng, tỷ lệ thiếu máu, kiểm soát huyết áp, biến đổi chỉ số bạch cầu, hemoglobin, albumin, BMI và tần suất xuất hiện các biến chứng cấp tính trong quá trình lọc máu.

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

Chương 4 bàn luận sâu về các kết quả thu được:

• Đặc điểm lâm sàng, dịch tễ nhóm nghiên cứu: Bàn luận về phân bố tuổi, giới tính, các nguyên nhân hàng đầu gây suy thận mạn giai đoạn cuối, thời gian điều trị thay thế thận, đặc điểm tăng huyết áp, thiếu máu mạn tính, tình trạng dinh dưỡng (BMI, albumin máu) và ý nghĩa của việc bảo tồn chức năng thận tồn dư.
• Nồng độ TNF-α, IL-6 và các mối liên quan: Phân tích tình trạng tăng cao có ý nghĩa của hai cytokine tiền viêm ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ so với người khỏe mạnh; đối chiếu với các công bố quốc tế. Phân tích cơ chế giải thích mối liên quan giữa cytokine viêm với tình trạng suy dinh dưỡng (giảm albumin, giảm BMI), thiếu máu kháng trị qua con đường hepcidin, xơ vữa mạch máu và thời gian lọc máu kéo dài. Bàn luận kết quả hồi quy đa biến xác định các yếu tố độc lập liên quan đến tăng TNF-α và IL-6.
• Hiệu quả lọc của phương thức HDF-online: Phân tích cơ chế thanh thải cytokine của HDF-online nhờ màng lọc high-flux kết hợp dòng siêu lọc đối lưu lớn và dịch bù siêu tinh khiết; giải thích tại sao lọc HD thông thường không làm giảm hoặc có thể làm tăng cytokine do tương tác màng bán thấm. Bàn luận sự cải thiện các chỉ số huyết học, dinh dưỡng, huyết áp và giảm biến chứng sau 9 tháng can thiệp lọc xen kẽ HDF-online. Cuối chương, tác giả phân tích các hạn chế của đề tài về mặt cỡ mẫu và điều kiện áp dụng thực tế.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

• Cung cấp dẫn liệu khoa học toàn diện về nồng độ hai cytokine tiền viêm quan trọng là TNF-α và IL-6 huyết tương ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối điều trị thận nhân tạo chu kỳ tại Việt Nam, khẳng định sự tồn tại phổ biến của phản ứng viêm mạn tính hệ thống ở nhóm bệnh nhân này so với người bình thường.
• Làm sáng tỏ mối liên quan có ý nghĩa giữa nồng độ TNF-α, IL-6 với các thành tố của hội chứng suy dinh dưỡng - viêm - vữa xơ động mạch (MIA), bao gồm: suy giảm albumin máu, mức độ thiếu máu, chỉ số khối cơ thể (BMI), thời gian lọc máu chu kỳ và tình trạng mất chức năng thận tồn dư.

Đóng góp về mặt thực tiễn và điều trị

• Chứng minh phương thức thẩm tách siêu lọc bù dịch trực tiếp (HDF-online) có khả năng thanh thải và làm giảm nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương ngay sau cuộc lọc, vượt trội so với phương thức lọc máu thận nhân tạo thông thường sử dụng màng low-flux.
• Xác định hiệu quả lâm sàng của chế độ lọc HDF-online xen kẽ sau 9 tháng theo dõi trong việc cải thiện nồng độ albumin máu, nồng độ hemoglobin, chỉ số BMI, kiểm soát huyết áp và giảm thiểu tần suất các biến chứng cấp tính trong quá trình lọc máu chu kỳ.

Khuyến nghị và giải pháp đề xuất

• Đề xuất áp dụng kỹ thuật HDF-online xen kẽ định kỳ vào quy trình điều trị thường quy cho bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ nhằm làm giảm nồng độ các cytokine tiền viêm, hạn chế tiến triển của hội chứng MIA và giảm nguy cơ biến cố tim mạch.
• Khuyến nghị theo dõi định kỳ các chỉ số viêm huyết tương kết hợp với đánh giá tình trạng dinh dưỡng và chức năng thận tồn dư để tối ưu hóa phác đồ điều trị thay thế thận.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của luận án:

  • Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm (Khoa Thận nhân tạo, Bệnh viện An Sinh) theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện với cỡ mẫu theo dõi dọc gồm 47 bệnh nhân nhóm HDF-online và 60 bệnh nhân nhóm HD thông thường.
  • Do điều kiện chi phí y tế và quy định chi trả của bảo hiểm y tế tại thời điểm nghiên cứu (chỉ thanh toán 2 lần/3 tháng), bệnh nhân chỉ có thể thực hiện lọc HDF-online xen kẽ (1 lần/4 tuần hoặc 2 lần/4 tuần), chưa thể áp dụng chế độ lọc HDF-online hoàn toàn (3 lần/tuần) cho tất cả đối tượng.
  • Thời gian bán hủy của TNF-α rất ngắn (khoảng 3,6 phút) nên việc định lượng nồng độ cytokine sau lọc có thể chịu ảnh hưởng nhất định bởi tốc độ tái phân bố và sản sinh nội sinh từ các tế bào miễn dịch.

• Hướng nghiên cứu tiếp:

  • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn và kéo dài thời gian theo dõi dọc trên 12-36 tháng để đánh giá tỷ lệ tử vong tích lũy và các biến cố tim mạch dài hạn.
  • Thực hiện các nghiên cứu so sánh đối đầu giữa chế độ lọc HDF-online hoàn toàn (3 lần/tuần) với chế độ lọc xen kẽ đối với động học đào thải cytokine và chất lượng sống của người bệnh.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo có giá trị chuyên môn cao đối với nhiều nhóm đối tượng trong ngành y tế:

• Bác sĩ chuyên khoa Thận - Lọc máu và Hồi sức cấp cứu: Cung cấp cơ sở lý luận và thực nghiệm để chỉ định kỹ thuật HDF-online, lựa chọn phương thức bù dịch và kiểm soát tình trạng viêm mạn tính, suy dinh dưỡng ở bệnh nhân lọc máu.
• Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và bác sĩ nội trú: Cung cấp khung phương pháp nghiên cứu chuẩn mực về thiết kế nghiên cứu can thiệp lọc máu ngoài cơ thể, quy trình đánh giá hội chứng MIA và phương pháp định lượng các chỉ dấu sinh học phân tử trong thực hành lâm sàng.
• Nhà quản lý y tế và cơ quan Bảo hiểm xã hội: Cung cấp bằng chứng khoa học thực tiễn về hiệu quả cải thiện lâm sàng của HDF-online, làm cơ sở xây dựng danh mục chi trả bảo hiểm y tế phù hợp cho bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao nồng độ TNF-α và IL-6 lại tăng cao ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ?

Nồng độ hai cytokine này tăng cao do nhiều cơ chế phối hợp: suy giảm mức lọc cầu thận làm giảm đào thải cytokine; sự tích tụ các độc tố urê máu (như indoxyl sulfate, p-cresol sulfate) kích thích bạch cầu đơn nhân và đại thực bào; tình trạng nhiễm trùng mạn tính tiềm ẩn; và sự tiếp xúc thường xuyên giữa máu với màng lọc, dây lọc không tương thích sinh học kích thích các tế bào CD14, CD16 sản sinh liên tục TNF-α và IL-6.

2. Hội chứng MIA là gì và cytokine tiền viêm đóng vai trò như thế nào trong hội chứng này?

Hội chứng MIA là phức hợp gồm ba yếu tố: Suy dinh dưỡng (Malnutrition) - Viêm (Inflammation) - Vữa xơ động mạch (Atherosclerosis). Trong đó, phản ứng viêm mạn tính giữ vai trò trung tâm. Các cytokine tiền viêm (TNF-α, IL-6) tác động lên vùng dưới đồi gây chán ăn, tăng tiêu hao năng lượng lúc nghỉ, kích hoạt hệ thống ubiquitin-proteasome gây tiêu cơ, đồng thời gây tổn thương tế bào nội mạc mạch máu, rối loạn chuyển hóa lipid và thúc đẩy vôi hóa, xơ vữa động mạch tiến triển.

3. Phương thức HDF-online làm giảm TNF-α và IL-6 bằng cơ chế nào so với lọc máu HD thông thường?

Thận nhân tạo thông thường (HD low-flux) hoạt động chủ yếu dựa trên cơ chế khuếch tán, chỉ loại bỏ được các chất có trọng lượng phân tử nhỏ ($< 500$ Da) nên không lọc được TNF-α (26 kDa) và IL-6 (24 kDa). Ngược lại, kỹ thuật HDF-online kết hợp cơ chế khuếch tán và đối lưu với tốc độ dòng dịch thay thế lớn, sử dụng màng lọc high-flux có kích thước lỗ lọc lớn và dịch bù siêu tinh khiết, giúp đào thải trực tiếp các phân tử trung bình và lớn, đồng thời làm giảm số lượng các tế bào miễn dịch CD14, CD16 tiết cytokine.

4. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu của luận án là gì?

Bệnh nhân tham gia nghiên cứu phải thỏa mãn các tiêu chuẩn: mắc suy thận mạn giai đoạn cuối điều trị thận nhân tạo chu kỳ $\ge 3$ tháng với tần suất 3 lần/tuần, 4 giờ/lần; tuổi $\ge 18$; nguyên nhân suy thận do viêm cầu thận mạn, tăng huyết áp, đái tháo đường hoặc thận đa nang; cuộc lọc đạt tiêu chuẩn tối ưu ($Kt/V > 1,2$; $URR > 65%$); không mắc các bệnh nhiễm trùng cấp tính (như lao, viêm phổi) và đồng ý tham gia nghiên cứu.

5. Những chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng nào được cải thiện sau 9 tháng điều trị xen kẽ HDF-online?

Sau 9 tháng theo dõi điều trị lọc máu xen kẽ HDF-online, nghiên cứu ghi nhận sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về nồng độ albumin máu, chỉ số khối cơ thể (BMI), nồng độ hemoglobin, kiểm soát chỉ số huyết áp, giảm tỷ lệ suy dinh dưỡng và giảm tần suất xuất hiện các biến chứng cấp tính trong các ca lọc máu so với nhóm chỉ lọc HD thông thường.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Nguyễn Đức Lộc đã khảo sát và phân tích toàn diện nồng độ hai cytokine tiền viêm TNF-α và IL-6 huyết tương cùng mối liên quan chặt chẽ của chúng với hội chứng suy dinh dưỡng - viêm - vữa xơ động mạch ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ. Công trình đã chứng minh hiệu quả vượt trội của kỹ thuật thẩm tách siêu lọc bù dịch trực tiếp (HDF-online) trong việc thanh thải trực tiếp các cytokine viêm sau một cuộc lọc và cải thiện các chỉ số sinh hóa, huyết học, dinh dưỡng sau 9 tháng theo dõi điều trị. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học và thực tiễn vững chắc cho việc ứng dụng kỹ thuật HDF-online nhằm nâng cao chất lượng điều trị và giảm thiểu biến chứng tim mạch cho bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. SUY THẬN MẠN VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ THAY THẾ THẬN BẰNG THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ 1. Bệnh thận mạn giai đoạn cuối 1. Định nghĩa Bệnh thận mạn giai đoạn cuối tương ứng với bệnh thận mạn giai đoạn 5 (MLCT < 15ml/phút/1,73m2) hoặc bệnh nhân đã được điều trị thay thế thận.

Trong trường hợp bệnh nhân lọc máu gọi là giai đoạn 5D (Dialyse), trường hợp ghép thận gọi là 5T (Transplantation) [10], [11]. Điều trị * Điều trị bảo tồn Mục đích của điều trị bảo tồn là đảm bảo cho BN giữ được chức năng thận còn lại với thời gian dài nhất có thể được nhờ vào giữ được hằng định nội môi dù có giảm chức năng thận [12], [13], [14]. Điều trị bảo tồn gồm biện pháp tiết thực và thuốc. Những biện pháp này cần thực hiện ở giai đoạn sớm nhằm giúp bệnh nhân tránh các biến chứng [15], [16], [17].

* Điều trị thay thế thận suy Hiện nay ta có ba phương pháp để điều trị thay thế thận: thận nhân tạo, lọc màng bụng và ghép thận. Trong đó thận nhân tạo là phổ biến nhất [18], [19], [20], [21]. Chỉ định TNTCK khi mức lọc cầu thận (MLCT) <15 ml/phút (NKF-K/DOQI) [22]. Thận nhân tạo có 2 phương pháp: phương pháp TNTCK với màng lọc có hệ số siêu lọc thấp hoặc cao và phương pháp HDF-online [23].

Phương pháp thận nhân tạo chu kỳ và HDF-online 1.1 Phương pháp thận nhân tạo chu kỳ TNTCK là phương pháp lọc máu ngoài cơ thể. Khi hệ thống thận nhân tạo hoạt động, máu chảy từ cơ thể người bệnh vào khoang máu theo chiều ngược lại với dòng chảy của dịch lọc trong khoang dịch. Quá trình vận chuyển các chất tan cùng với nước giữa máu và dịch lọc xuyên qua màng bán thấm sẽ tạo nên sự thay đổi về nồng độ các chất tan ở trong máu và kết quả là máu được “lọc sạch” và quay trở lại cơ thể người bệnh [23], [24], [25]. Tùy vào hệ số siêu lọc (Kuf) của màng lọc người ta phân ra làm 2 loại: màng lọc có hệ số siêu lọc thấp (Low-flux) và màng lọc có hệ số siêu lọc cao (High- flux) [24], [25].

- TNTCK sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc thấp dựa vào cơ chế khuếch tán, chủ yếu loại bỏ phân tử nhỏ do sự chênh lệch nồng độ. Lọc thận với màng lọc có hệ số siêu lọc thấp có thể lọc được các độc chất ure và creatinine, trung hòa điện giải và thằng bằng kiềm toan. - TNTCK sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc cao dựa vào cơ chế khuếch tán với đối lưu tối thiểu,cho phép loại bỏ phân tử trung bình. Tuy nhiên số lượng giới hạn.

Lọc thận với màng lọc hệ số siêu lọc cao ngoài ưu điểm như trên thì có thể lọc được một số chất có trọng lượng phân tử trung bình như PTH, β2 – microglobulin… làm chất lượng cuộc sống bệnh nhân tốt hơn và kéo dài đời sống hơn. Phương pháp HDF-online sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc cao và kỹ thuật dòng đối lưu lớn có thể lọc được các chất có trọng lượng phân tử trung bình và lớn.2 Phương pháp HDF-online HDF-online là kỹ thuật lọc máu kết hợp hai cơ chế khuếch tán và đối lưu, sử dụng màng lọc high-flux với dịch thay thế được pha chế bên trong 5 máy (không sử dụng dịch thay thế đóng túi như CRRT), từ online với hàm ý dịch lấy trực tiếp từ đường dịch lọc [27], [28]. So với máy thận nhân tạo kinh điển, máy HDF-online có thêm hệ thống lọc nước thứ cấp để tạo ra dịch thay thế siêu tinh khiết với số lượng lớn và bơm để kiểm soát lượng dịch xuất nhập. Hệ thống lọc nước gồm 3 (hoặc 4) quả lọc lắp nối tiếp nhau để tạo ra dịch lọc siêu tinh khiết đưa trực tiếp vào máu làm dịch thay thế.

Do đó, dịch này phải đảm bảo tiêu chuẩn nghiêm ngặt về lý hóa, vi sinh và phải được loại bỏ gần như hoàn toàn các chất gây viêm. Tiêu chuẩn vi sinh của các loại dịch Nước RO Dịch đậm đặc Dịch thẩm tách Dịch thay thế Vi sinh vật < 100 < 1000 < 1000 < 0,1 (CFU/ml) Nội độc tố < 0,25 <1 <1 < 0,03 (UI/ml) * Nguồn: Theo Võ Anh Khoa (2013) [27] Máy HDF-online có 2 chế độ bù dịch trước màng và sau màng. Căn cứ vào việc bù dịch, người ta phân loại ra các phương thức HDF-online [7], [8], [27]: - Bù dịch sau màng: có ưu điểm cho hiệu quả lọc tối ưu nhất. Sự thanh thải tối đa cả phân tử nhỏ và lớn từ máu không pha loãng, đặc biệt với thể tích trao đổi lớn.

Nhược điểm dễ gây tắc màng lọc do cô đặc máu. Theo khuyến cáo của nhiều tác giả phương pháp bù dịch sau màng nên áp dụng cho cuộc lọc có thể tích dịch bù > 15 lít (thể tích dịch bù được xác định bởi máy sau khi cài các thông số hematocrit, protein máu và thời gian cuộc lọc máu của BN) - Bù dịch trước màng: dịch bù pha loãng máu trước khi đi qua màng lọc và trước khi rút nước của huyết tương bởi siêu lọc, có ưu điểm giảm nguy cơ cô đặc máu và được khuyến cáo nên sử dụng phương thức này cho các BN có 6 nguy cơ chảy máu mà không sử dụng được kháng đông để giảm nguy cơ đông màng lọc. Nhược điểm hiệu quả lọc không đạt được tối ưu như bù dịch sau màng. Theo khuyến cáo của nhiều tác giả phương pháp bù dịch trước màng nên áp dụng cho cuộc lọc có thể tích dịch bù < 15 lít (thể tích dịch bù được xác định bởi máy sau khi cài các thông số hematocrit, protein máu và thời gian cuộc lọc máu của BN) * Chỉ định HDF-online [29]: HDF-online là phương pháp điều trị thay thế HD thông thường được áp dụng nhiều nơi trên thế giới đã giúp làm giảm tỷ lệ biến chứng nâng cao chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống thêm của BN TNTCK so với lọc HD thông thường.

Tuy nhiên do điều kiện kinh tế ở một số nước đang phát triển nên có một số chỉ định ưu tiên sau: - BN có bệnh lý tim mạch và huyết áp không ổn định trong lúc thẩm tách máu. - BN có hội chứng thoái hóa tinh bột. - BN cần lọc các chất trọng lượng phân tử trung bình và lớn như PTH, β2M. Ở nước ta do chi phí lọc HDF-online quá cao, bảo hiểm y tế thanh toán 2 lần/3 tháng nên chỉ có một số ít bệnh nhân đủ điều kiện kinh tế để lọc xen kẽ.

Các chất trong máu BN được lọc qua màng lọc, hiệu quả lọc các chất phụ thuộc vào kích thước các chất và loại màng lọc. Phương pháp này có ưu việt là sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc cao và tốc độ dòng đối lưu lớn nên lọc được các chất có phân tử lượng trung bình, một số chất có trọng lượng phân tử lớn và một số cytokine [7], [28]. Khả năng lọc các chất của các loại màng lọc Low- High- Loại chất Chất tiêu biểu HDF fux flux Tan trong nước (không gắn protein): + + + TLPT thấp urê (60 Da), Creatinine (113 Da) < 500 Da Gắn protein: P-Cresol (108 Da), _ +/- ++ homocysteine TLPT trung β2 – microglobulin (11,8 kDa) bình 500- _ +/- ++ Hormon tuyến cận giáp (9223 Da) 12.000 Da TLPT lớn > Leptin (16 kDa), bổ thể (24 kDa), - - + 12. 000 Da TNF, IL6 * Nguồn: Theo Võ Anh Khoa (2013) [27] 1.

VAI TRÒ CỦA VIÊM Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN VÀ THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ 1. Vai trò của hội chứng MIA ở bệnh nhân bệnh thận mạn và thận nhân tạo chu kỳ Mặc dù có nhiều tiến bộ trong kỹ thuật TNT, bệnh nhân BTM giai đoạn cuối được chăm sóc tốt hơn về nhiều phương diện nhưng tỷ lệ tử vong vẫn còn cao, tỷ lệ nhập viện tăng và chất lượng sống giảm ở đối tượng này. Bệnh tim mạch vẫn là nguyên nhân hàng đầu của bệnh tật và tử vong ở BN TNT. Trong số các yếu tố nguy cơ của bệnh tật và tử vong ở BN BTM giai đoạn cuối, viêm và suy dinh dưỡng (SDD) vẫn là những yếu tố hàng đầu.

Mặc dù viêm là yếu tố độc lập với SDD hay các bệnh kết hợp trong BTM nhưng vẫn không giải thích đầy đủ được nguyên nhân tỷ lệ nhập viện và tử vong cao ở đối tượng này. Lý do là vì ở người bình thường, tử vong do viêm chỉ chiếm 2-3%/năm [30], [31], [32], [33]. Sự giảm nồng độ albumin máu, yếu tố dự 8 báo nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch, rõ ràng là hậu quả của cả viêm và SDD [34]. Nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ có mối liên quan giữa suy dinh dưỡng và viêm với xơ vữa động mạch ở BN BTM giai đoạn cuối [2], [4].

Chính vì vậy, thuật ngữ hội chứng MIC (Malnutrition-inflammation complex: Phức hợp suy dinh dưỡng - viêm) được đề ra để khẳng định mối liên hệ chặt chẽ giữa viêm với suy dinh dưỡng trong BTM (Sơ đồ 1. Hội chứng MIC trong bệnh thận mạn *Nguồn: Kalantar-Zadeh K. Cho đến năm 2008, một nghiên cứu được tiến hành bởi Mulsert R. và cộng sự cho thấy có sự tương tác lẫn nhau giữa bệnh tim mạch, viêm và các chỉ số dinh dưỡng ở bệnh nhân TNTCK [3].

Xuất phát từ nghiên cứu này, các tác giả đã đưa ra một hội chứng bao gồm suy dinh dưỡng, viêm và xơ vữa động mạch được gọi là hội chứng MIA ở bệnh nhân BTM. Các nghiên cứu 9 cho thấy BN BTMGĐC có hội chứng MIA thì tăng tần suất nhập viện và tử vong (Hình 1. Đã có nhiều nghiên về hội chứng MIA và đặc biệt là vai trò tiên lượng của hội chứng MIA ở đối tượng này [2], [4]. Hội chứng MIA trong bệnh thận mạn.

*Nguồn: Daisuke Sueta (2017) [4]. - Liên quan giữa các thành tố trong hội chứng MIA: + Liên quan viêm và suy dinh dưỡng trong bệnh thận mạn • Viêm là nguyên nhân gây suy dinh dưỡng trong bệnh thận mạn Viêm gây chán ăn: Tỷ lệ bệnh nhân BTM giai đoạn cuối có biểu hiện chán ăn chiếm 35-50%. Chán ăn có thể liên quan đến rối loạn các hormone điều hòa cảm giác ngon miệng, các cytokin đặc biệt TNF-α, IL-6, IL-1β. Ngoài ra, vai trò của tăng urê gây bệnh lý răng miệng, rối loạn dạ dày ruột và trầm cảm [35].

Tuy nhiên, trong số các nguyên nhân vừa nêu, viêm vẫn đóng vai trò chủ đạo trong cơ chế bệnh sinh suy dinh dưỡng. Các cytokin như TNF-α, IL-6, IL-1 sẽ tác động đến hệ thống melanocortin vùng dưới đồi, một phần của hệ thống thần kinh trung ương, bằng cách gây rối loạn chức năng xung động dẫn truyền thần kinh điều hòa cảm giác ngon miệng và tốc độ chuyển hóa.