ĐẶT VẤN ĐỀ Hen phế quản (HPQ) là một trong những bệnh lý hô hấp phổ biến nhất ở trẻ. Tỷ lệ HPQ ở trẻ em có xu hƣớng ngày một gia tăng. Các khái niệm về sinh bệnh học hen đã và đang tiếp tục nghiên cứu vì đặc tính bệnh học khác nhau giữa các cá thể, cũng nhƣ mối liên quan giữa kiểu hình lâm sàng với kiểu gen. Hen phế quản là bệnh viêm mạn tính đƣờng thở, bệnh gặp ở mọi lứa tuổi.
Viêm đƣờng hô hấp trong hen phế quản đƣợc điều hòa bởi mạng lƣới tƣơng tác giữa các cytokine. Cytokine là trung tâm của hầu hết các giai đoạn trong đáp ứng miễn dịch với các dị nguyên và duy trì tình trạng viêm tại đƣờng thở [1]. Trong giai đoạn mẫn cảm của bệnh lý dị ứng, các tế bào T helper 0 (Th0) có xu hƣớng chuyển dạng thành tế bào T helper 2 (Th2), với Interleukin 4 (IL-4) đóng vai trò chủ yếu trong quá trình biệt hóa này [2]. IL-4 và IL-13 cũng tác động đến tế bào lymphoB sản xuất các kháng thể đặc hiệu.
Giải phóng cytokine đóng vai trò quan trọng trong cả hai giai đoạn sớm và muộn của phản ứng dị ứng. Đáp ứng trong giai đoạn sớm, ngay sau tiếp xúc với dị nguyên kích thích giải phóng các cytokine gây phản ứng nhanh (IL-3, IL-4, IL-9, IL-13). Trong giai đoạn muộn, các cytokine đƣợc sản xuất từ tế bào Th2 và tế bào mast (IL-3, IL-5, GM-CSF) kích thích hoạt hóa bạch cầu ƣa acid và hƣớng bạch cầu tới vị trí tiếp xúc với dị nguyên. Các cytokine (IL-5, IL-9, IL-13, TNF) còn có vai trò quan trọng làm tăng phản ứng viêm và tái cấu trúc đƣờng thở, là đặc trƣng của giai đoạn muộn của phản ứng viêm trong hen.
Cytokine đƣợc bài tiết bởi tế bào Th2 nhƣ IL-4 và IL-13 tƣơng tác với các tế bào tại phổi, bao gồm tế bào biểu mô, myofibroblast và các tế bào cơ 2 trơn, gây ra hiện tƣợng viêm trong HPQ [3-4]. Các cytokine này là nguyên nhân gây ra đặc điểm sinh bệnh học của HPQ bao gồm: viêm đƣờng thở, tăng tiết nhầy, và tăng đáp ứng đƣờng thở [4]. Các sản phẩm cytokine của tế bào Th2 chủ yếu có nguồn gốc từ tế bào TCD4+, nhƣng một số nghiên cứu gần đây đã chứng minh tế bào TCD8+ cũng có thể bài tiết các cytokine của tế bào Th2 và do vậy cũng có vai trò viêm dị ứng và mẫn cảm đƣờng thở. Mặc dù hầu hết các nghiên cứu về hoạt động của mạng lƣới cytokine và của tế bào lympho T ở bệnh hen đều cho thấy tăng điều hòa sản xuất các cytokine của tế bào Th2, các nghiên cứu gần đây giả định rằng tế bào Th1 bài tiết IFN-γ, nhất là sau nhiễm virus hoặc vi khuẩn có thể gây viêm đƣờng thở nặng [5-6].
Mặt khác, tế bào T điều hòa (Treg) có thể đóng vai trò chính trong kiểm soát tiến triển hen, vì chúng có thể ức chế hoạt động của tế bào Th2. Các nghiên cứu chỉ ra số lƣợng và chức năng các dƣới nhóm IL-10 của tế bào Treg bị suy giảm hoặc thay đổi ở bệnh nhân HPQ so với ngƣời khỏe mạnh [7]. Ở Việt Nam cho đến nay vẫn chƣa có nhiều nghiên cứu về biến đổi tế bào viêm và cytokine trong máu ngoại vi ở bệnh nhân HPQ. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu một số biến đổi tế bào viêm và cytokine trong máu ngoại vi ở trẻ hen phế quản” với các mục tiêu sau: 1.
Khảo sát sự biến đổi tế bào viêm trong máu ngoại vi ở trẻ trong cơn hen phế quản cấp. Khảo sát sự biến đổi một số cytokine trong máu ngoại vi ở trẻ trong cơn hen phế quản cấp. So sánh sự biến đổi cytokine trong máu ngoại vi trong và sau cơn hen cấp. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.
Định nghĩa hen phế quản Thuật ngữ hen “asthma” bắt nguồn từ tiếng Hy lạp nghĩa là “gió - wind” hoặc “thổi - blow”, mô tả triệu chứng bao gồm khò khè, ho, nặng ngực, và khó thở liên quan đến thay đổi và phục hồi cấu trúc đƣờng thở [8]. Tuy nhiên không có triệu chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm đơn thuần nào giúp chẩn đoán xác định hen phế quản. Các nhà khoa học trên thế giới cố gắng đƣa ra đồng thuận về định nghĩa hen mà có thể bao phủ đƣợc cả lâm sàng, dịch tễ học và sinh bệnh học của bệnh. Các định nghĩa về HPQ đƣợc cập nhật hàng năm, năm 2008 hen đƣợc định nghĩa: “Hen là bệnh viêm đường thở mạn tính có sự tham gia của nhiều tế bào viêm.
Viêm mạn tính liên quan đến tăng đáp ứng đường thở dẫn đến khò khè tái diễn, khó thở, nặng ngực, và ho, đặc biệt về đêm và sáng. Những đợt này thường liên quan tới những thay đổi về tắc nghẽn luồng khí trong phổi mà tắc nghẽn này có thể hồi phục hoặc tự phát hoặc do điều trị”[9]. Năm 2016 GINA đƣa ra định nghĩa: “Hen là bệnh không đồng nhất, thường có đặc điểm viêm đường thở mạn tính. Nó được xác định bởi tiền sử các triệu chứng về hô hấp như khò khè, khó thở, nặng ngực và ho thay đổi về thời gian và cường độ, cùng với giới hạn luồng khí thở ra giao động” [10].
Định nghĩa các triệu chứng khác 1. Khò khè Khò khè là một triệu chứng lâm sàng quan trọng trong hen. Không khí đi qua đƣờng thở bị hẹp gây ra khò khè. Khò khè chủ yếu do hẹp đƣờng thở lớn, nhƣng cũng có thể do hẹp đƣờng thở nhỏ.
Khò khè thƣờng xuất phát từ đƣờng thở lớn thậm trí cả khi bệnh chỉ tập trung ở đƣờng thở nhỏ vì động học sức nén vào đƣờng dẫn khí lớn do áp lực dƣơng màng phổi đƣợc tạo ra để vƣợt qua kháng trở do tắc nghẽn đƣờng thở nhỏ. Tăng đáp ứng đường thở Tăng đáp ứng đƣờng thở đƣợc định nghĩa là tăng đáp ứng của đƣờng thở với các kích thích đặc hiệu hoặc không đặc hiệu, dẫn đến co thắt đƣờng thở. Tăng đáp ứng đƣờng thở phổ biến ở bệnh nhân hen, nhƣng có thể cũng gặp ở ngƣời khoẻ mạnh [11]. Dị ứng Cơ địa dị ứng đƣợc xác định là cơ thể tăng sản xuất IgE khi tiếp xúc với dị nguyên.
Dƣờng nhƣ có mối quan hệ quan hệ chặt chẽ giữa cơ địa dị ứng và tăng đáp ứng đƣờng thở, dù có hay không có triệu chứng hen. Cơ địa dị ứng có thể đƣợc đánh giá qua test lẩy da với các dị nguyên đƣờng hô hấp [12]. Dịch tễ học hen phế quản 1. Tần suất hen phế quản ở trẻ hen Hiện nay trên thế giới ƣớc tính có khoảng 300 triệu ngƣời mắc hen.
Theo các nghiên cứu quốc tế về hen và dị ứng ở trẻ em (ISAAC), tần suất hen ở trẻ giao động từ 3% đến 20% ở các nƣớc khác nhau [12]. Các nƣớc vùng cận nhiệt đới có tỷ lệ trẻ mắc hen cao nhất. Ngƣợc lại ở các nƣớc đang phát triển và các nƣớc thuộc vùng nhiệt đới, tỷ lệ trẻ mắc hen thấp hơn [13-14]. 5 Tỷ lệ mắc hen ở trẻ khác nhau theo từng nhóm tuổi.
Tỷ lệ hen ở trẻ lứa tuổi 6-7 tuổi giao động từ 4% đến 32% ở các nƣớc khác nhau. Tỷ lệ hen cao hơn ở một số nƣớc nhƣ New Zealand, Canada, Costa Rica, Brazil, thấp hơn ở một số nƣớc khác [13-15]. Tỷ lệ hen ở nhóm trẻ 13-14 tuổi cũng khác nhau tùy từng nƣớc, và thay đổi từ 2% đến 26%. Tỷ lệ hen thấp ở một số nƣớc đang phát triển và Đông Âu trong khi tỷ lệ này cao ở các nƣớc Mỹ Latin [15-17].
Nghiên cứu cũng chỉ ra sự tăng tỷ lệ mắc hen ở các nƣớc có tỷ lệ hen thấp [16]. Điều này gợi ý vai trò quan trọng của yếu tố môi trƣờng ảnh hƣởng đến tỷ lệ hen ở trẻ em. Tại Việt Nam, tỷ lệ trẻ em mắc bệnh hen khá cao và có chiều hƣớng ngày càng gia tăng. Theo công bố của Bộ Y tế, tỷ lệ hen năm 2000 từ 8-9%, đến năm 2004 là 10%.
Đặc biệt, tại thành phố Hồ Chí Minh, theo nghiên cứu của tổ chức quốc tế về hen và dị ứng trẻ em năm 2004, có đến 29,1% trẻ em từng bị khò khè, con số thuộc loại cao nhất châu Á [18]. Một nghiên cứu tại Hà Nội năm 2003 trên trẻ em từ 5-11 tuổi chỉ ra rằng tỷ lệ trẻ đã từng bị khò khè là 24,9%, khò khè trong vòng 12 tháng qua là 14,9%, từng bị HPQ là 12,1%, HPQ đƣợc chẩn đoán bởi bác sĩ là 13,9% [19]. Nghiên cứu của Nguyễn Văn Đoàn và Trần Thuý Hạnh năm 2011 trên 7 vùng miền khác nhau của Việt Nam cho thấy tỷ lệ mắc hen chung là 3,9%, trong đó tỷ lệ mắc hen ở trẻ em là 3,2% [20]. Tỷ lệ tử vong Tỷ lệ tử vong không phụ thuộc vào độ lƣu hành của hen, một số nƣớc có tỷ lệ mắc thấp nhƣng tỷ lệ tử vong lại cao nhƣ Nga, Uzbekistan, Albani [21].
Tỷ lệ tử vong do hen cũng tăng lên rõ rệt, hàng năm có khoảng 20-25 nghìn ngƣời tử vong do hen. Theo GINA năm 2010, số bệnh nhân tử vong do hen là 6 250. Trung bình cứ 250 ngƣời tử vong có 1 ngƣời tử vong liên quan đến hen. Không có mối liên quan giữa tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do hen [22].
Ở Việt Nam hiện chƣa có con số thống kê đầy đủ, tuy nhiên với khoảng 4 triệu ngƣời mắc hen thì chắc chắn tỷ lệ tử vong không phải là thấp. Tỷ lệ tử vong phụ thuộc độ lƣu hành hen tăng, chẩn đoán và điều trị hen không đúng, chủ quan trong việc quản lý, kiểm soát hen. Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản 1. Quá mẫn và hen phế quản Quá mẫn là tình trạng bệnh lý do đáp ứng quá mức của hệ miễn dịch.
Quá mẫn biểu hiện bằng các phản ứng bệnh lý khi cơ thể tiếp xúc với kháng nguyên đặc hiệu từ lần thứ hai trở đi. Theo Gell và Coombs (1962), quá mẫn đƣợc chia thành 4 typ: - Typ I: quá mẫn do kháng thể IgE. - Typ II: quá mẫn gây tan hủy tế bào (tế bào mang kháng nguyên), kháng thể là IgG và IgM, thông qua hoạt hóa bổ thể. - Typ III: quá mẫn do phức hợp miễn dịch (phức hợp kháng nguyên - kháng thể) lắng đọng ở mô và gây bệnh tại chỗ.
- Typ IV: quá mẫn chậm do đáp ứng của tế bào lympho T với kháng nguyên đặc hiệu. Hen phế quản là một trong các bệnh lý điển hình của quá mẫn typ I. Trong cơ chế bệnh sinh của HPQ có sự tham gia của kháng thể IgE, tế bào ƣa kiềm và tế bào mast, cùng các chất trung gian hóa học mà các tế bào này giải phóng ra.