Tổng quan luận án

Bệnh tim bẩm sinh là các dị tật tại cấu trúc tim hoặc các mạch máu lớn, phát sinh trong giai đoạn bào thai (đặc biệt vào tháng thứ hai đến tháng thứ ba của thai kỳ khi hình thành các mạch máu lớn từ ống tim nguyên thủy) và tiếp tục tồn tại sau khi sinh. Theo các thống kê dịch tễ học, tỷ lệ mắc bệnh tim bẩm sinh chiếm khoảng 1% tổng số trẻ sơ sinh còn sống và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Trong các nhóm bệnh tim bẩm sinh, nhóm bệnh có luồng thông trái - phải là dạng dị tật phổ biến nhất, chiếm tới khoảng 85% các trường hợp tim bẩm sinh ở trẻ em và chiếm phần lớn ở bệnh nhân trưởng thành. Các dị tật chính thường gặp bao gồm thông liên nhĩ, thông liên thất và còn ống động mạch.

Sự hiện diện của luồng thông trái - phải tạo ra sự chuyển dòng máu giàu oxy từ hệ thống tuần hoàn chủ sang tuần hoàn phổi do chênh lệch áp lực. Hệ quả là lưu lượng tuần hoàn phổi gia tăng liên tục, dẫn tới tình trạng tăng áp lực động mạch phổi kéo dài, quá tải thể tích và áp lực tại các buồng tim, từ đó làm biến đổi cấu trúc hình thái tim và rối loạn huyết động học phổi. Nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời, bệnh sẽ tiến triển dẫn đến tổn thương mạch máu phổi không hồi phục, gây đảo chiều luồng thông thành phải - trái (hội chứng Eisenmenger) và làm tăng tỷ lệ tử vong. Mặc dù các kỹ thuật thăm dò hình ảnh như siêu âm Doppler tim và thông tim can thiệp đã phát triển, việc đánh giá chính xác biến đổi hình thái và theo dõi áp lực động mạch phổi không phải lúc nào cũng tối ưu bằng siêu âm đơn thuần, trong khi thông tim là phương pháp xâm lấn và khó triển khai rộng rãi ở các tuyến y tế cơ sở. Dấu ấn sinh học NT-proBNP (N-terminal pro-brain natriuretic peptide) được giải phóng từ tế bào cơ tim khi có sự căng giãn thành tim do quá tải thể tích hoặc áp lực, đóng vai trò là một chỉ số nhạy để phản ánh chức năng tim và tình trạng huyết động. Tại Việt Nam, các nghiên cứu chuyên sâu đánh giá đồng thời biến đổi hình thái tim, áp lực động mạch phổi và nồng độ NT-proBNP huyết tương trước và sau can thiệp đóng luồng thông còn hạn chế.

Từ khoảng trống thực tiễn và lý luận đó, đề tài luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Trần Văn Phú thuộc chuyên ngành Nội khoa (mã số: 9720107), thực hiện tại Học viện Quân y dưới sự hướng dẫn của PGS. TS Nguyễn Lân Hiếu và PGS. TS Phạm Văn Trân, đã xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Nghiên cứu biến đổi hình thái tim, áp lực động mạch phổi và NT-proBNP huyết tương ở bệnh nhân tim bẩm sinh có luồng thông trái phải trước và sau can thiệp 24 giờ và sau ba tháng.
  2. Xác định mối liên quan của NT-proBNP với đặc điểm hình thái tim, áp lực động mạch phổi và Qp/Qs.

Đối tượng nghiên cứu của đề tài gồm các bệnh nhân được chẩn đoán xác định tim bẩm sinh có luồng thông trái - phải (thông liên nhĩ, thông liên thất, còn ống động mạch và một số tổn thương hiếm gặp khác) có chỉ định can thiệp bít/đóng luồng thông, cùng với nhóm người khỏe mạnh làm đối chứng. Phạm vi không gian nghiên cứu được tiến hành tại Viện Tim mạch Quốc gia Việt Nam, Khoa Khám bệnh theo yêu cầu thuộc Bệnh viện Bạch Mai và Bộ môn Tim mạch - Học viện Quân y.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án đã hệ thống hóa cơ cấu bệnh học và dịch tễ học của các dạng tim bẩm sinh. Theo số liệu tổng hợp của Carlo Ratti và cộng sự (2012), phân bố các loại bệnh tim bẩm sinh có sự khác biệt rõ rệt giữa quần thể trẻ em và người lớn:

Loại bệnh tim bẩm sinh Tỷ lệ ở trẻ em (%) Tỷ lệ ở người lớn (%)
Thông liên nhĩ 7 - 15 45
Thông liên thất 50 (phối hợp) / 20 (đơn độc) 25
Còn ống động mạch 9 - 12 5
Hẹp động mạch phổi 7 - 10 15
Hẹp động mạch chủ 3 - 8 3
Tứ chứng Fallot 6 - 10 2
Các dị tật khác 25 - 35 5

Về mặt lịch sử và bệnh học của từng dị tật:

  • Thông liên thất được Dalrymphe mô tả lần đầu vào năm 1847, là dị tật bẩm sinh đơn thuần phổ biến nhất ở trẻ em (chiếm khoảng 37% tổng số tim bẩm sinh, tần suất 2/1.000 trẻ sinh sống). Vị trí thông quanh màng chiếm tỷ lệ cao nhất (60 - 80%).
  • Thông liên nhĩ chiếm khoảng 25% các trường hợp tim bẩm sinh ở trẻ em và 45% ở người lớn, chia làm 4 thể giải phẫu: thể thứ phát, thể tiên phát, thể xoang tĩnh mạch và thể xoang vành. Các tác giả Radzik D., Haworth S.G., Fukazawa M., Helgason đã theo dõi tiến triển tự nhiên, ghi nhận tỷ lệ đóng tự phát cao ở các lỗ thông nhỏ dưới 4 - 6 mm ở trẻ dưới 1 tuổi, trong khi các lỗ thông lớn hoặc tồn tại ở người trưởng thành có nguy cơ gây tắc nghẽn mạch máu phổi (sức cản mạch phổi > 7 U/m²).
  • Còn ống động mạch chiếm 5 - 10% ở trẻ đủ tháng (1/2.000 ca sinh) và tăng vọt lên 20 - 60% ở trẻ sinh non (đặc biệt chiếm tới 80% ở trẻ có cân nặng khi sinh dưới 1.200 g).

Về phương diện dấu ấn sinh học:

  • Từ những năm 1950, các thực nghiệm trên động vật đã phát hiện cơ chế nội tiết của tim trong việc điều hòa bài tiết nước tiểu và natri niệu khi buồng tim bị căng giãn do quá tải. Năm 1981, De Bold A.T. và cộng sự chiết xuất peptit từ tâm nhĩ động vật và mô tả ANP (Atrial Natriuretic Peptide).
  • Năm 1988, Sudoh T. và cộng sự chiết xuất từ não lợn một peptit có hoạt tính tương tự và đặt tên là BNP (Brain Natriuretic Peptide). Sau đó, các nghiên cứu xác định nguồn gốc lưu hành chính của BNP trong máu là từ tế bào cơ tâm thất (chiếm 70 - 88% lượng BNP toàn phần trong trạng thái bệnh lý).
  • Quá trình tổng hợp phân tử: Tiền chất preproBNP (134 acid amin) loại bỏ chuỗi tín hiệu tạo thành proBNP (108 acid amin). Dưới tác dụng của hai enzym ly giải protein là corin và furin, proBNP bị thủy phân thành hai đoạn: BNP (32 acid amin, có hoạt tính sinh học, cấu trúc vòng 17 amino acid liên kết bằng cầu nối disulfide) và NT-proBNP (76 acid amin, bất hoạt sinh học nhưng có thời gian bán hủy dài 90 - 120 phút so với 18 - 20 phút của BNP).

Các công trình nghiên cứu quốc tế về nồng độ peptid lợi niệu ở bệnh nhân tim bẩm sinh:

  • Kavga M. và cộng sự (2013) nghiên cứu trên 76 bệnh nhân tim bẩm sinh có luồng thông trái - phải, chỉ ra nồng độ BNP tương quan thuận với tỷ lệ Qp/Qs ($r = 0{,}59$, $p < 0{,}001$) ở nhóm có $Qp/Qs > 1{,}5$.
  • Cowley và cộng sự (2006) khảo sát 288 bệnh nhân (trong đó có 74 ca luồng thông trái - phải), chứng minh BNP tương quan với thể tích luồng thông ($r = 0{,}66$), áp lực tâm thu thất phải ($r = 0{,}69$), áp lực trung bình động mạch phổi ($r = 0{,}69$) và trở kháng mạch phổi ($r = 0{,}59$).
  • Takatsuki và cộng sự (2012) trên 88 trẻ em tăng áp lực động mạch phổi ghi nhận BNP và NT-proBNP tương quan với tỷ lệ áp lực động mạch phổi trung bình/huyết áp tâm thu ($r = 0{,}40$ và $0{,}45$, $p < 0{,}01$) và áp lực nhĩ phải trung bình ($r = 0{,}48$).
  • Schoen S.P. và cộng sự (2007) theo dõi 20 bệnh nhân thông liên nhĩ: nồng độ NT-proBNP trung bình trước can thiệp là $240 \pm 93\text{ pg/ml}$, giảm xuống $141 \pm 54\text{ pg/ml}$ sau 6 tháng và $116 \pm 62\text{ pg/ml}$ sau 12 tháng ($p < 0{,}01$), tương quan thuận với áp lực nhĩ phải, thể tích cuối tâm thu và áp lực tâm thu thất phải ($r = 0{,}65 - 0{,}75$).
  • Sutton và cộng sự (2012) khảo sát 23 bệnh nhân thông liên thất được bít qua da, nồng độ BNP giảm từ $97{,}3 \pm 78{,}6\text{ pg/ml}$ trước đóng xuống $26{,}8 \pm 15{,}6\text{ pg/ml}$ sau 1 tháng ($p < 0{,}05$).
  • Mahfouz R.A. và cộng sự (2015) trên 48 bệnh nhi còn ống động mạch ghi nhận BNP giảm từ $103 \pm 15\text{ pg/ml}$ xuống $39 \pm 7\text{ pg/ml}$ sau 6 tháng đóng ống động mạch ($p < 0{,}01$).
  • Jeong H.A. và cộng sự (2016) chứng minh BNP tương quan thuận với đường kính ống động mạch và tỷ lệ nhĩ trái/động mạch chủ ($p < 0{,}01$).
  • El-Kafrawy và cộng sự (2013), Radwan (2016), Sadoh và cộng sự (2013), Pudjiadi và cộng sự (2019) khẳng định NT-proBNP tăng cao vượt trội ở nhóm tim bẩm sinh có luồng thông trái - phải, tương quan thuận với mức độ nặng của luồng thông và áp lực động mạch phổi. Điểm cắt nồng độ proBNP tại $40{,}36\text{ pg/ml}$ cho độ nhạy 92% và độ đặc hiệu 79% trong dự báo $Qp/Qs > 1{,}5$.

Tại Việt Nam, PGS. TS Nguyễn Lân Hiếu (2008) đã công bố kết quả bít thông liên nhĩ bằng dụng cụ Amplatzer làm giảm đường kính thất phải từ $24{,}5 \pm 6{,}91\text{ mm}$ xuống $20{,}90 \pm 4{,}20\text{ mm}$ sau 24 giờ ($p < 0{,}05$). Tác giả Nguyễn Thị Mai Ngọc nghiên cứu 215 bệnh nhân thông liên nhĩ ghi nhận sức cản mạch phổi giảm 5% ngay sau đóng lỗ thông và giảm 18,2% sau 12 tháng ($p < 0{,}05$). Tuy nhiên, việc khảo sát tổng thể và đồng thời nồng độ NT-proBNP huyết tương gắn liền với biến đổi hình thái tim và áp lực động mạch phổi theo các mốc thời gian trước, sau can thiệp 24 giờ và sau 3 tháng vẫn là khoảng trống cần được giải quyết đầy đủ.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên khung lý thuyết về sinh lý bệnh học huyết động tim mạch và cơ chế phân tử của hệ thống peptid lợi niệu natri:

  1. Cơ chế huyết động luồng thông trái - phải: Máu di chuyển từ buồng tim trái sang tim phải gây tăng lưu lượng máu lên phổi, thể hiện qua tỷ lệ lưu lượng tuần hoàn phổi trên lưu lượng tuần hoàn hệ thống ($Qp/Qs$). Tỷ lệ này bình thường bằng 1; $Qp/Qs < 1{,}5$ là luồng thông nhỏ, $1{,}5 - 2{,}0$ là luồng thông vừa, và $> 2{,}0$ là luồng thông lớn. Quá tải thể tích kéo dài làm giãn các buồng tim phải (trong thông liên nhĩ) hoặc giãn tim trái và tăng áp lực mạch phổi (trong thông liên thất, còn ống động mạch).
  2. Động lực học NT-proBNP: Tế bào cơ tim khi bị căng giãn quá mức do tăng áp lực hoặc thể tích buồng tim sẽ tăng cường tổng hợp và bài tiết proBNP. Khác với BNP bị thanh thải nhanh qua enzym neutral endopeptidase và thụ thể nội mạc NPR-C, NT-proBNP thanh thải thụ động qua thận, bền vững trong huyết tương (ổn định 3 ngày ở nhiệt độ phòng và nhiều năm ở -70°C), phản ánh tình trạng quá tải huyết động trung bình của tim.

Phương pháp nghiên cứu cụ thể:

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng theo dõi dọc (so sánh trước - sau can thiệp ở các thời điểm: trước thủ thuật, sau 24 giờ và sau 3 tháng) kết hợp đối chứng với nhóm người khỏe mạnh.
  • Đối tượng và tiêu chuẩn chọn mẫu:
    • Nhóm bệnh nhân: Được chẩn đoán xác định bệnh tim bẩm sinh có luồng thông trái - phải bằng siêu âm Doppler tim và có chỉ định thông tim can thiệp đóng lỗ thông bằng dụng cụ (thông liên nhĩ lỗ thứ hai có gờ bám $> 5\text{ mm}$, kích thước $< 35\text{ mm}$, có triệu chứng hoặc có tăng áp lực ĐMP/tỷ lệ $Qp/Qs > 1{,}5$; thông liên thất phần màng/phần cơ có $Qp/Qs > 1{,}5$; còn ống động mạch có tăng áp lực ĐMP hoặc suy tim).
    • Nhóm chứng: Người khỏe mạnh không có bệnh lý tim mạch, dùng để xác định giá trị tham chiếu nền của NT-proBNP.
  • Công cụ và kỹ thuật thu thập dữ liệu:
    • Siêu âm Doppler tim: Thực hiện qua các mặt cắt chuẩn (cạnh ức trục dọc, trục ngang qua van động mạch chủ, bốn buồng từ mỏm, trục ngắn cạnh ức) nhằm xác định vị trí, kích thước lỗ thông; đo đường kính thất trái tâm trương ($Dd$), tâm thu ($Ds$), đường kính thất phải ($ĐKTP$), đường kính động mạch phổi ($ĐKĐMP$), bề dày vách liên thất ($VLT$), bề dày thành sau thất trái ($TSTT$), phân suất tống máu ($EF%$), phân suất co rút ($FS%$); ước tính áp lực tâm thu động mạch phổi qua phổ hở van ba lá bằng phương trình Bernoulli biến đổi.
    • Thông tim can thiệp: Sử dụng bóng đo đường kính lỗ thông, đo trực tiếp áp lực các buồng tim và mạch máu, tính tỷ lệ $Qp/Qs$ dựa trên nồng độ bão hòa oxy máu ($SpO_2$), thực hiện bít luồng thông bằng dụng cụ qua da.
    • Xét nghiệm sinh hóa: Lấy máu tĩnh mạch định lượng nồng độ NT-proBNP huyết tương trên hệ thống máy sinh hóa tự động Cobas 8000 của hãng Roche.
  • Kỹ thuật phân tích dữ liệu: Phân tích thống kê y học bằng các phần mềm chuyên dụng; tính toán các giá trị trung bình ($TB$), độ lệch chuẩn ($SD$), khoảng tin cậy 95% ($CI$); sử dụng các test thống kê so sánh cặp trước - sau can thiệp (tại mốc 24 giờ và 3 tháng); phân tích hệ số tương quan tuyến tính ($r$); dựng đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic) để tính diện tích dưới đường cong ($AUC$), xác định điểm cắt (cut-off), độ nhạy, độ đặc hiệu của NT-proBNP trong tiên lượng mức tăng áp lực động mạch phổi ($\ge 60\text{ mmHg}$) và mức $Qp/Qs > 2$. Nghiên cứu tuân thủ đầy đủ các quy định về đạo đức nghiên cứu y sinh học.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương này tổng thuật toàn diện cơ sở lý luận và y văn về dị tật tim bẩm sinh và hệ thống peptide natri niệu:

  • Hệ thống hóa phân loại tim bẩm sinh: nhóm có luồng thông trái - phải (không tím, tăng tuần hoàn phổi), nhóm có luồng thông phải - trái (có tím, tuần hoàn phổi giảm hoặc tăng như Tứ chứng Fallot, hoán vị đại động mạch) và nhóm tắc nghẽn/trào ngược van.
  • Trình bày sâu sinh lý bệnh học, biến đổi huyết động và tiến triển tự nhiên của ba dị tật chính: thông liên nhĩ, thông liên thất, còn ống động mạch. Phân tích cơ chế quá tải thể tích buồng tim phải trong thông liên nhĩ; quá tải thể tích và áp lực buồng tim trái cùng hệ mạch phổi trong thông liên thất và còn ống động mạch; quá trình tiến triển viêm dày nội mạc, tăng sinh lớp cơ trơn tiểu động mạch phổi dẫn đến tăng sức cản mạch phổi cố định (hội chứng Eisenmenger).
  • Phân tích chỉ định điều trị nội khoa, can thiệp bít dù qua da và phẫu thuật đối với từng mặt bệnh.
  • Tổng quan về cấu trúc gen (gen ANP và BNP trên nhiễm sắc thể số 1, CNP trên nhiễm sắc thể số 2), quá trình tổng hợp preproBNP, vai trò enzym corin phân cắt proBNP-108 thành BNP-32 và NT-proBNP-76. Đánh giá ưu thế chuyển hóa, độ ổn định mẫu thử và thời gian bán hủy của NT-proBNP.
  • Phân tích các yếu tố gây nhiễu nồng độ NT-proBNP: lứa tuổi (cao ở sơ sinh, giảm dần ở trẻ nhỏ, ổn định đến 50 tuổi và tăng dần theo tuổi già), giới tính (nữ sau 13 tuổi có xu hướng cao hơn nam do hormone sinh dục), tình trạng suy thận, béo phì, thiếu máu, thiếu oxy cơ tim và các thuốc điều trị tim mạch.
  • Điểm lại các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến ứng dụng BNP/NT-proBNP trong tim bẩm sinh.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm và thu thập số liệu:

  • Tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ cụ thể cho nhóm bệnh nhân tim bẩm sinh luồng thông trái - phải (TLN, TLT, OĐM) được chỉ định đóng lỗ thông bằng dụng cụ qua da.
  • Tiêu chuẩn thiết lập nhóm người khỏe mạnh làm đối chứng.
  • Địa điểm và thời gian thực hiện nghiên cứu tại Viện Tim mạch Quốc gia Việt Nam, Bệnh viện Bạch Mai và Học viện Quân y.
  • Mô tả chi tiết quy trình thăm dò cận lâm sàng:
    • Kỹ thuật siêu âm Doppler tim: các mặt cắt cạnh ức trục dọc, trục ngang, 4 buồng mỏm; công thức tính đường kính, thể tích buồng tim, chức năng thất trái ($EF$, $FS$) và áp lực tâm thu động mạch phổi qua phổ dòng hở ba lá.
    • Kỹ thuật thông tim can thiệp: đường vào mạch máu, đo áp lực trực tiếp, chụp mạch máu buồng tim, đo kích thước luồng thông bằng bóng chuyên dụng và kỹ thuật thả dù bít lỗ thông.
    • Kỹ thuật xét nghiệm sinh hóa: quy trình lấy mẫu, bảo quản huyết tương và đo nồng độ NT-proBNP bằng máy Hitachi Cobas 8000 (hãng Roche).
  • Định nghĩa các biến số nghiên cứu lâm sàng, huyết động, siêu âm tim và nồng độ NT-proBNP ở 3 thời điểm: trước can thiệp ($T_0$), sau can thiệp 24 giờ ($T_{24h}$) và sau can thiệp 3 tháng ($T_{3th}$).
  • Các thuật toán xử lý số liệu, phân tích hồi quy, tương quan Pearson/Spearman, phân tích đường cong ROC và các cam kết y đức bảo vệ quyền lợi bệnh nhân.

Chương 3: Kết quả

Chương này trình bày các phát hiện thực nghiệm qua hệ thống bảng và biểu đồ:

  • Đặc điểm phân bố chung của đối tượng nghiên cứu về nhóm tuổi, giới tính, triệu chứng lâm sàng và trục điện tim trên điện tâm đồ theo từng nhóm bệnh lý (TLN, TLT, OĐM).
  • Đặc điểm hình thái tim và chức năng tâm thu thất trái trên siêu âm tim: Ghi nhận sự thay đổi kích thước các buồng tim ($ĐKTP$, $Dd$, $Ds$, $ĐKĐMP$) và các chỉ số co bóp cơ tim ($EF$, $FS$) trước can thiệp so với sau can thiệp 24 giờ và sau 3 tháng.
  • Đặc điểm áp lực tâm thu động mạch phổi: Số liệu áp lực động mạch phổi đo trên siêu âm Doppler và đo trực tiếp qua thông tim trước can thiệp; phân loại mức độ tăng áp lực động mạch phổi theo từng nhóm bệnh, nhóm tuổi và theo kích thước lỗ thông. Sự sụt giảm có ý nghĩa của áp lực động mạch phổi sau can thiệp 24 giờ và sau 3 tháng.
  • Đặc điểm lưu lượng tuần hoàn phổi/hệ thống ($Qp/Qs$) xác định qua thông tim theo từng nhóm diện tích và loại dị tật.
  • Đặc điểm biến đổi nồng độ NT-proBNP huyết tương: Nồng độ nền trước can thiệp ở nhóm bệnh nhân so với nhóm chứng; sự thay đổi nồng độ NT-proBNP ở mốc sau can thiệp 24 giờ và sự suy giảm rõ rệt sau 3 tháng.
  • Mối liên quan và tương quan giữa NT-proBNP huyết tương với các thông số hình thái tim trên siêu âm theo từng nhóm dị tật (TLN, TLT, OĐM) và với đường kính lỗ thông.
  • Mối tương quan thuận giữa NT-proBNP với áp lực động mạch phổi và tỷ lệ $Qp/Qs$.
  • Giá trị tiên lượng của NT-proBNP: Diện tích dưới đường cong ROC ($AUC$), điểm cắt tối ưu, độ nhạy, độ đặc hiệu của NT-proBNP huyết tương đối với tình trạng tăng áp lực động mạch phổi nặng ($\ge 60\text{ mmHg}$) và mức luồng thông lớn ($Qp/Qs > 2$).

Chương 4: Bàn luận

Chương này biện giải các kết quả nghiên cứu trên cơ sở đối chiếu với các công trình trong và ngoài nước:

  • Phân tích đặc điểm dịch tễ (tuổi, giới tính, biểu hiện lâm sàng, hình thái điện tim) của nhóm nghiên cứu trong mối tương quan với các công bố quốc tế.
  • Biện giải cơ chế hồi phục hình thái tim và chức năng tim: Sự giảm nhanh kích thước buồng thất phải ở bệnh nhân thông liên nhĩ và buồng thất trái ở bệnh nhân thông liên thất/còn ống động mạch sau khi triệt tiêu luồng thông trái - phải; phân tích động học co bóp cơ tim ($EF$, $FS$) trong giai đoạn sớm (24 giờ) và trung hạn (3 tháng).
  • Biện giải sự biến đổi áp lực động mạch phổi: Phân tích sự giảm áp lực động mạch phổi sau đóng lỗ thông do loại bỏ ngay lập tức thể tích máu tăng gánh lên tuần hoàn phổi, đồng thời so sánh độ tương thích giữa áp lực ước tính qua siêu âm Doppler và đo trực tiếp qua thông tim can thiệp.
  • Biện luận động học nồng độ NT-proBNP: Phân tích nguyên nhân nồng độ NT-proBNP tăng cao trước can thiệp do tình trạng căng giãn thành cơ tim bởi quá tải thể tích/áp lực; giải thích sự sụt giảm nhanh của dấu ấn sinh học này sau khi bít dù thành công.
  • Đánh giá giá trị của NT-proBNP trong chẩn đoán và tiên lượng: Bàn luận về mối tương quan thuận có ý nghĩa thống kê giữa NT-proBNP với áp lực động mạch phổi và $Qp/Qs$, so sánh kết quả đường cong ROC và điểm cắt với các nghiên cứu của Kavga M., Cowley, Schoen S.P., Sutton, Pudjiadi và các tác giả khác.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án đã đạt được các kết quả và đóng góp mới về mặt khoa học lý luận cũng như ứng dụng thực tiễn:

  • Đóng góp về lý luận: Luận án cung cấp hệ thống dữ liệu khoa học toàn diện, chính xác và có đối chứng về động học của dấu ấn sinh học NT-proBNP kết hợp với biến đổi hình thái tim và huyết động học ở bệnh nhân tim bẩm sinh có luồng thông trái - phải tại Việt Nam. Công trình làm sáng tỏ cơ chế đáp ứng của tế bào cơ tim và hệ mạch máu phổi sau khi luồng thông bất thường được triệt tiêu bằng can thiệp qua da.
  • Đóng góp về thực tiễn lâm sàng:
    • Chứng minh can thiệp bít luồng thông qua da bằng dụng cụ mang lại hiệu quả cải thiện cấu trúc hình thái tim, giảm nhanh áp lực động mạch phổi và giảm nồng độ NT-proBNP huyết tương ngay từ thời điểm 24 giờ sau can thiệp và tiếp tục duy trì chuyển biến tích cực sau 3 tháng.
    • Xác lập giá trị của xét nghiệm NT-proBNP huyết tương như một chỉ dấu sinh học nhạy bén, phản ánh mức độ quá tải buồng tim, tương quan chặt chẽ với áp lực tâm thu động mạch phổi và tỷ lệ $Qp/Qs$.
    • Xác định điểm cắt và diện tích dưới đường cong ROC của NT-proBNP, cung cấp thêm công cụ định lượng hỗ trợ các thầy thuốc lâm sàng trong việc sàng lọc, chẩn đoán mức độ tăng áp lực động mạch phổi nặng ($\ge 60\text{ mmHg}$) và mức luồng thông lớn ($Qp/Qs > 2$), đặc biệt hữu ích tại các cơ sở y tế chưa có điều kiện triển khai thông tim can thiệp.
  • Kiến nghị thực tiễn: Đề xuất ứng dụng thường quy xét nghiệm định lượng NT-proBNP huyết tương kết hợp với siêu âm Doppler tim trong quy trình chẩn đoán ban đầu, chỉ định thời điểm can thiệp và theo dõi đánh giá kết quả điều trị sau bít luồng thông ở bệnh nhân tim bẩm sinh có luồng thông trái - phải.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Dựa trên phạm vi và thiết kế nghiên cứu được trình bày trong văn bản:

  • Phạm vi nghiên cứu tập trung chủ yếu vào các bệnh nhân tim bẩm sinh có luồng thông trái - phải phổ biến (thông liên nhĩ, thông liên thất, còn ống động mạch) đủ tiêu chuẩn giải phẫu và huyết động để thực hiện can thiệp đóng lỗ thông bằng dụng cụ qua da; chưa bao quát các dị tật tim bẩm sinh phức tạp khác hoặc những trường hợp đã chuyển sang giai đoạn hội chứng Eisenmenger cố định có chống chỉ định can thiệp bít dù.
  • Thời gian theo dõi dọc sau can thiệp trong khuôn khổ luận án được đánh giá ở hai mốc 24 giờ và 3 tháng.
  • Hướng nghiên cứu tiếp theo: Mở rộng nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn trên các dị tật hiếm gặp (như cửa sổ phế chủ, thông thất trái - nhĩ phải), kéo dài thời gian theo dõi dọc sau can thiệp (6 tháng, 12 tháng hoặc dài hạn hơn) nhằm đánh giá sự tái cấu trúc hình thái cơ tim và biến đổi huyết động học phổi lâu dài.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo có giá trị cao cho:

  • Bác sĩ chuyên khoa Nội Tim mạch, Tim mạch Can thiệp và Tim mạch Nhi: Tham khảo các dữ liệu định lượng về huyết động, kích thước buồng tim và động học NT-proBNP để ứng dụng trong chẩn đoán, đánh giá chỉ định đóng luồng thông qua da và theo dõi sau thủ thuật.
  • Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học chuyên ngành Tim mạch, Nhi khoa và Hồi sức cấp cứu: Tham khảo phương pháp luận nghiên cứu kết hợp giữa thăm dò hình ảnh (siêu âm Doppler tim), thăm dò huyết động xâm lấn (thông tim) và chỉ dấu sinh học phân tử (NT-proBNP), cùng quy trình xử lý thống kê y học chuẩn mực.
  • Giảng viên và cơ sở đào tạo y khoa: Sử dụng làm tài liệu giảng dạy chuyên đề về sinh lý bệnh học tim bẩm sinh, huyết động học tuần hoàn phổi và ứng dụng các peptide lợi niệu natri trong thực hành lâm sàng.

Câu hỏi thường gặp

1. Bản chất phân tử và nguồn gốc sinh học của NT-proBNP là gì?
NT-proBNP là đoạn peptid gồm 76 acid amin, không có hoạt tính sinh học, được tạo thành cùng với BNP (32 acid amin, có hoạt tính sinh học) khi enzym corin hoặc furin phân cắt tiền chất proBNP (108 acid amin). Quá trình tổng hợp và bài tiết này diễn ra chủ yếu tại tế bào cơ tâm thất để đáp ứng với tình trạng căng giãn thành tim do quá tải thể tích hoặc quá tải áp lực buồng tim.

2. Vì sao NT-proBNP thường được ưu tiên lựa chọn trong đánh giá lâm sàng so với BNP?
NT-proBNP có thời gian bán hủy trong huyết tương dài hơn (90 - 120 phút so với 18 - 20 phút của BNP) và có độ ổn định mẫu thử vượt trội trong điều kiện ống nghiệm (ổn định 3 ngày ở nhiệt độ phòng và nhiều năm ở -70°C). Ngoài ra, ở những bệnh nhân có rối loạn chức năng tim, nồng độ NT-proBNP huyết tương tăng cao hơn BNP từ 2 đến 10 lần, giúp tăng độ nhạy trong phát hiện các biến đổi huyết động.

3. Tỷ lệ lưu lượng tuần hoàn Qp/Qs được phân loại mức độ như thế nào?
Ở người bình thường không có luồng thông, tỷ lệ $Qp/Qs = 1$. Khi có luồng thông trái - phải, tỷ lệ $Qp/Qs > 1$. Mức độ luồng thông được phân loại thành:

  • Luồng thông nhỏ: $Qp/Qs < 1{,}5$.
  • Luồng thông vừa: $Qp/Qs$ từ $1{,}5$ đến $2{,}0$.
  • Luồng thông lớn: $Qp/Qs > 2{,}0$.

4. Những yếu tố nào ngoài bệnh lý tim mạch có thể ảnh hưởng đến nồng độ NT-proBNP huyết tương?
Nồng độ NT-proBNP có thể bị ảnh hưởng bởi:

  • Tuổi (rất cao ở trẻ sơ sinh, giảm dần đến 20 tuổi, ổn định đến 50 tuổi và tăng dần theo tuổi già).
  • Giới tính (nữ sau 13 tuổi có nồng độ cao hơn nam do ảnh hưởng của estrogen và androgen).
  • Chức năng thận (suy thận làm giảm độ thanh thải NT-proBNP qua thận, làm tăng nồng độ trong máu).
  • Thể trạng (người béo phì có nồng độ thấp hơn bình thường).
  • Các tình trạng bệnh lý khác như thiếu máu nặng, sốc, nhiễm khuẩn nặng, suy hô hấp, bệnh lý nội tiết (suy giáp, hội chứng Cushing) hoặc do tác dụng của một số thuốc như thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn beta giao cảm.

5. Mục tiêu chính của việc chỉ định can thiệp đóng luồng thông trái - phải sớm là gì?
Mục tiêu chính là triệt tiêu dòng máu bất thường từ tim trái sang tim phải, giảm tình trạng quá tải thể tích lên các buồng tim và mạch máu phổi, ngăn chặn sự tăng áp lực động mạch phổi tiến triển, phòng ngừa suy tim sung huyết và tránh biến chứng tổn thương mạch máu phổi cố định dẫn đến hội chứng Eisenmenger (đảo chiều luồng thông).

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Trần Văn Phú là một công trình nghiên cứu chuyên khảo thuộc chuyên ngành Nội khoa Tim mạch, tập trung giải quyết mối liên quan giữa dấu ấn sinh học NT-proBNP với đặc điểm hình thái tim và áp lực động mạch phổi ở bệnh nhân tim bẩm sinh có luồng thông trái - phải. Kết quả nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả rõ rệt của kỹ thuật can thiệp đóng luồng thông qua da trong việc cải thiện kích thước buồng tim, hạ áp lực động mạch phổi và làm suy giảm nồng độ NT-proBNP huyết tương ở các mốc 24 giờ và 3 tháng sau can thiệp. Công trình khẳng định giá trị chẩn đoán, tiên lượng của NT-proBNP trong thực hành tim mạch can thiệp và cung cấp cơ sở dữ liệu y học thực chứng có giá trị tham khảo cao cho công tác đào tạo, nghiên cứu và điều trị lâm sàng.