ĐẶT VẤN ĐỀ Vô sinh là tình trạng bệnh lý gặp ở 12%-15% cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản, tƣơng đƣơng 50-80 triệu ngƣời trên thế giới [1]. Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 1985), có khoảng 20% là vô sinh không rõ nguyên nhân (KRNN), 80% có nguyên nhân, trong đó vô sinh do nữ chiếm 40%, do nam chiếm 40% và do cả vợ và chồng là 20%. Có rất nhiều nguyên nhân gây ra vô sinh ở nam giới, mỗi nguyên nhân cần có cách điều trị khác nhau. Vì vậy, để có hiệu quả cao trong điều trị, việc chẩn đoán chính xác nguyên nhân gây ra vô sinh là hết sức quan trọng giúp cho các bác sĩ lâm sàng quyết định phƣơng pháp điều trị tối ƣu nhất.
Trong những năm trở lại đây, một trong những nguyên nhân vô sinh đã và đang đƣợc nghiên cứu là sự mất cân bằng trong chuyển hóa các chất của cơ thể, trong đó có chuyển hóa xenobiotics. Xenobiotics là các chất không có nguồn gốc từ sinh vật, trong đó có nhiều chất có hại với sức khỏe con ngƣời, có thể là nguyên nhân gây vô sinh. Khi quá trình chuyển hóa xenobiotics bị rối loạn, xuất hiện tình trạng tích tụ các xenobiotics và sản phẩm chuyển hóa của chúng trong cơ thể, bao gồm các gốc tự do không có lợi. Khi cơ thể có sự mất cân bằng giữa các gốc tự do và các chất chống oxy hóa sẽ dẫn đến tình trạng stress oxy hóa ở các cơ quan trong cơ thể, trong đó có hệ sinh dục, từ đó dẫn tới vô sinh.
Ở ngƣời, Cytochrome P4501A1 (CYP1A1) là gen mã hóa cho enzym thuộc họ Cytochrom P450 tham gia vào quá trình chuyển hóa các xenobiotics, khi các gen này bị biến đổi có thể gây vô sinh ở nam giới. Trong giai đoạn I của quá trình chuyển hóa, CYP1A1 tham gia hoạt hóa các xenobiotics xâm nhập vào cơ thể, do đó khi CYP1A1 bị biến đổi làm tăng hoạt tính có thể làm tăng nguy cơ vô sinh hoặc ung thƣ. Hiện nay, ngƣời ta đã phát hiện ra có mối 2 liên quan giữa tính đa hình thái của gen CYP1A1 với vô sinh nam [2], trong đó hay gặp nhất là đa hình CYP1A1*2A, CYP1A1*2B. Glutathione S transferase P1 (GSTP1) và N-acetyl-transferase 2 (NAT2) cũng là các gen mã hóa cho enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa, đào thải xenobiotics.
Trong khi CYP1A1 có chức năng hoạt hóa thì GSTP1 và NAT2 là những enzym của giai đoạn II có chức năng chuyển hóa các xenobiotics đã đƣợc CYP1A1 hoạt hóa thành dạng không độc để đào thải ra ngoài. Khi bị biến đổi các gen này sẽ dẫn đến rối loạn chức năng của enzym giải độc dẫn đến ung thƣ hoặc vô sinh ở nam giới [2], [3]. Ở Việt Nam chƣa có nghiên cứu nào đánh giá sự tác động của ba gen này ở bệnh nhân vô sinh nam, vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm hai mục tiêu: 1. Xác định các biến đổi nucleotid của các gen CYP1A1, NAT2, GSTP1 ở nam giới vô sinh nguyên phát.
Phân tích mối liên quan giữa các biến đổi nucleotid thường gặp của các gen CYP1A1, NAT2, GSTP1 với vô sinh nam. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tình hình vô sinh và vô sinh nam 1. Khái niệm vô sinh và vô sinh nam Theo tổ chức y tế thế giới (WHO), vô sinh là tình trạng một cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh đẻ, mong muốn có con nhƣng không thể có thai sau 12 tháng có quan hệ tình dục mà không sử dụng biện pháp tránh thai nào [1].
Nguyên nhân vô sinh có thể do vợ hoặc chồng, cũng có thể từ cả hai nhƣng cũng có nhiều trƣờng hợp không rõ nguyên nhân (KRNN). Ngày nay, xã hội ngày càng phát triển cùng với đó là sự đi xuống của vấn đề môi trƣờng, hóa chất độc hại, stress, đặc biệt là vấn đề vệ sinh an toàn thực phẩm đã làm tỷ lệ vô sinh ngày càng cao và trở thành vấn đề cần quan tâm của toàn xã hội. Vô sinh KRNN là trƣờng hợp vô sinh mà thăm khám lâm sàng và làm các xét nghiệm kinh điển ở cả vợ và chồng không thấy đƣợc nguyên nhân. Xét nghiệm tinh dịch đồ (TDĐ) là xét nghiệm cơ bản trong chẩn đoán vô sinh nam.
Từ năm 1978, WHO đã có tài liệu hƣớng dẫn đánh giá TDĐ. Năm 2010, phiên bản V có những chỉnh sửa về tiêu chuẩn đánh giá TDĐ [4]. Một số chỉ số TDĐ theo tiêu chuẩn WHO 2010 [4] Chỉ số TDĐ WHO 2010 Thế tích tinh dịch (ml) ≥ 1,5 pH tinh dịch ≥ 7,2 Thời gian hoá lỏng (phút) < 30 Độ nhớt 1 (cm) <2 Mật độ tinh trùng (106/ml) ≥ 15 Tổng số tinh trùng (106) > 39 Di động (%) PR ≥ 32 Hình thái bình thường (%) ≥4 Tỷ lệ sống (%) ≥ 58 6 Bạch cầu (10 /ml) ≤1 Chú thích: PR. Di chuyển tiến tới (Progessive).
4 Theo tiêu chuẩn của WHO, trƣờng hợp mật độ tinh trùng <15 triệu/ml đƣợc coi là thiểu tinh (oligosperm) trong đó nếu mật độ tinh trùng <5 triệu/ml đƣợc gọi là thiểu tinh nặng. Tinh trùng bất thƣờng khi một trong các chỉ số mật độ, hình thái bình thƣờng, tỷ lệ sống, tỷ lệ di động tiến tới của tinh trùng… dƣới ngƣỡng cho phép (bảng 1. Trƣờng hợp Oligo astheno teratozoospermia (OAT) là cả mật độ, tỷ lệ di động và tỷ lệ hình thái bình thƣờng thấp hơn ngƣỡng. Tình hình vô sinh và vô sinh nam trên thế giới Theo WHO (1985), có khoảng 20% vô sinh là KRNN, 80% có nguyên nhân, trong đó vô sinh do nữ là 40%, do nam là 40% và do cả hai vợ chồng là 20%.
Theo ƣớc tính của WHO (1991), trên thế giới có khoảng 12%-15% cặp vợ chồng vô sinh tƣơng đƣơng 50-80 triệu ngƣời [5]. Theo WHO (2010), các cặp vợ chồng ở độ tuổi sinh đẻ có khoảng 8 - 10% bị vô sinh trong đó 35% nguyên nhân do vợ, 30% do chồng, 25% do cả hai và 10% là không rõ nguyên nhân. Năm 2013 tỷ lệ vô sinh là 10-15% cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản [4]. Ở Australia, theo Kildea (2000) tỷ lệ vô sinh là 26,3% nam giới tuổi 20 - 45 [6], tại Mỹ theo Wysahk (2001) tỷ lệ này là 17,1% [7], trong khi ở giai đoạn 2006 - 2010 là 9,4% ở nam giới độ tuổi 15 - 44 và 12% ở độ tuổi 25 - 44 [8], [9].
Ở Châu Phi, Larsen và cộng sự (cs) (2000) nghiên cứu ở 10 quốc gia cho thấy tỷ lệ vô sinh nguyên phát là 3% các cặp vợ chồng ở lứa tuổi sinh sản. Theo Hội tiết niệu sinh dục Mỹ (2001), khoảng 6,1 triệu ngƣời ở Mỹ bị vô sinh, 1/3 là do nữ, 1/3 do nam, phần còn lại do cả hai hoặc KRNN [5]. Theo nghiên cứu của Dohle G. Nghiên cứu của Ceylan ở Thổ Nhĩ Kỳ (2009) cho thấy 10-20% cặp vợ chồng độ tuổi sinh sản bị vô sinh, trong đó vô sinh nam chiếm 50% [14].
Mascarenhas và cs (2012) phân tích 277 cuộc điều tra của 101 nƣớc từ 1990 đến 2010 cho thấy tỷ lệ vô sinh nguyên phát là 1,9% năm 1990 lên đến 2,2% năm 2010, vô sinh thứ phát là 9,3% năm 1990 lên 11,1% năm 2010. Nhƣ vậy, vô sinh có xu hƣớng ngày càng tăng. Ƣớc tính năm 2010 trên thế giới có khoảng 48,5 triệu cặp vợ chồng bị vô sinh [15]. Theo Tracey Bushnik (2013) tỷ lệ vô sinh có xu hƣớng ngày càng tăng, tỷ lệ vô sinh ở Canada năm 2009 - 2010 là khoảng 11,5% - 15,7%.
Tỷ lệ vô sinh tăng đặc biệt rõ ở nhóm các cặp vợ chồng trẻ. Nếu so sánh tình hình vô sinh ở những cặp vợ chồng có vợ độ tuổi từ 18 - 29 thì năm 1984 tỷ lệ vô sinh là 4,9%, năm 2009 - 2010 khoảng 7,0 - 13,7% [17]. Nghiên cứu của Ashok Agarwal (2015), thống kê các báo cáo về vô sinh trên toàn cầu cho thấy khoảng 15% các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh đẻ bị vô sinh, ƣớc tính có 48,5 triệu cặp vợ chồng bị vô sinh trên toàn thế giới, trong đó vô sinh do nữ là 50%, do nam là 20 - 30%, do cả nam và nữ là 20 - 30%. Tỷ lệ vô sinh nam thay đổi khác nhau ở các nƣớc (từ 2,5 - 12%) [18].
Nhìn chung, theo các nghiên cứu trên thì tỷ lệ vô sinh trên thế chiếm khoảng 15%, đặc biệt có nơi khá cao đến hơn 20%, trong đó vô sinh nam giới chiếm khoảng 40-50% các trƣờng hợp. Tình hình vô sinh và vô sinh nam ở Việt Nam Ở Việt Nam, các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ vô sinh có xu hƣớng tăng. Điều tra dân số năm 1980, tỷ lệ vô sinh là 7-10%, đến năm 1982, tỷ lệ này lên 6 đến 13%, trong đó vô sinh nữ chiếm 54%, vô sinh nam chiếm 36%, vô sinh KRNN chiếm 10% [19]. Theo Phan Văn Quyền (2000) tỷ lệ vô sinh khoảng 10-15% [20].
Theo Trần Thị Phƣơng Mai (2001), vô sinh do nữ chiếm khoảng 30-40%, vô sinh nam khoảng 30%. Khoảng 20% các trƣờng hợp tìm thấy nguyên nhân vô sinh ở cả hai vợ chồng, có khoảng 20% các cặp vợ chồng vô sinh KRNN [21]. Trần Thị Trung Chiến (2002) cho thấy tỷ lệ vô sinh trong độ tuổi sinh đẻ chiếm 5%, trong đó nguyên nhân vô sinh do nam giới chiếm 40,8% [22]. Theo nghiên cứu ở Bệnh viện Phụ Sản Trung Ƣơng năm 2003: tỷ lệ vô sinh nam chiếm 30,6%, vô sinh nữ là 47,5%, còn lại 10,9% là KRNN.
Nguyễn Viết Tiến (2009) nghiên cứu trên 14.396 cặp vợ chồng trong độ tuổi 15 - 49, tại 8 tỉnh đại diện cho 8 vùng sinh thái của cả nƣớc thấy tỷ lệ vô sinh chung trên toàn quốc là 7,7%, trong đó vô sinh nguyên phát là 3,9% và vô sinh thứ phát là 3,8%. Tỷ lệ vô sinh cao nhất là ở tỉnh Khánh Hoà (13,9%) và thấp nhất là ở tỉnh Hải Phòng (3,8%) và Quảng Ninh (3,9%) [23]. Theo Trần Quán Anh (2009) tỷ lệ vô sinh ở nƣớc ta là 15%, trong đó vô sinh nam chiếm trên 50% và tỷ lệ vô sinh đang có xu hƣớng ngày càng tăng [24]. Nghiên cứu của Nông Minh Hoàng (2010) về tỷ lệ vô sinh ở 4 tỉnh phía Bắc nƣớc ta thì tỷ lệ vô sinh là 7,1%.
Trong đó Hải Phòng là 8,5%, Điện Biên 6,9%, Quảng Ninh 5,7% và Thanh Hóa là 7,2% [25]. Theo báo cáo của Nguyễn Viết Tiến (2013), tỷ lệ vô sinh ở Việt Nam là 7,7%. Trong đó vô sinh nam giới chiếm 25-40%, do nữ giới 40-55%, còn lại là do cả hai hoặc KRNN [26]. Nguyễn Đức Nhự (2015) đã phát hiện tỷ lệ mất đoạn AZF ở những ngƣời thiểu tinh nặng và vô tinh là 14-30% [27].
Nhìn chung, theo các tác giả ở Việt Nam và trên thế giới đều thấy nguyên nhân vô sinh do nam giới chiếm tỷ lệ gần bằng do nữ giới.