Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Venlafaxin Giải Phóng Kéo Dài 24 Giờ - Luận Văn Thạc Sĩ

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu bào chế viên nén Venlafaxin dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ, ứng dụng công nghệ hiện đại trong dược phẩm.

• Tác giả: Lê Văn Lâm
• Người hướng dẫn: TS. Vũ Thị Thu Giang
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế viên nén Venlafaxin dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: ĐẶC TÍNH HÓA LÝ
• 1.1. Venlafaxin hydroclorid
• 1.2. Tác dụng dược lý
• 1.3. Dược động học
• 1.4. Một số dạng bào chế chứa venlafaxin thường gặp
• 1.5. Thuốc giải phóng kéo dài
• 1.5.1. Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài
• 1.5.2. Phân loại theo mục đích sử dụng
• 1.5.3. Phân loại theo cơ chế giải phóng dược chất
• 1.5.4. Hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài
• 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Nguyên liệu và thiết bị dùng trong nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3.1. Đánh giá tương tác dược chất - tá dược
• 2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén venlafaxin hydroclorid giải phóng kéo dài
• 2.3.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của khối bột kép trước khi dập viên
• 2.3.4. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên bào chế
• 2.3.5. Phương pháp định lượng dược chất
• 2.3.6. Phương pháp thử độ hòa tan
• 2.3.7. Phân tích số liệu, dự báo mô hình động học giải phóng
• 2.3.8. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và xử lý số liệu
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Thẩm định phương định lượng dược chất
• 3.1.1. Phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV – VIS
• 3.1.2. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
• 3.2. Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng của viên đối chiếu
• 3.3. Đánh giá tương tác giữa tá dược và dược chất
• 3.4. Khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược tới khả năng giải phóng dược chất
• 3.4.1. Ảnh hưởng của từng tá dược
• 3.4.2. Khảo sát sự kết hợp của các tá dược kiểm soát giải phóng
• 3.5. Xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ
• 3.5.1. Thiết kế thí nghiệm
• 3.5.2. Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập đến khả năng giải phóng dược chất
• 3.5.3. Lựa chọn công thức tối ưu cho viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ
• 3.6. Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ ở quy mô 1000 viên
• 3.6.1. Khảo sát giai đoạn trộn bột kép
• 3.6.2. Dự kiến tiêu chuẩn bột kép và viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ
• 3.6.3. Xây dựng công thức bào chế
• 3.6.4. Kỹ thuật bào chế viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ
• 3.6.5. Quy trình bào chế và đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén Venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ ở quy mô 1000 viên
• 3.7. Những đóng góp mới của đề tài
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Giới thiệu và bối cảnh nghiên cứu

Luận văn thạc sĩ 'Nghiên cứu bào chế viên nén Venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ' tập trung vào việc phát triển một dạng thuốc mới nhằm cải thiện hiệu quả điều trị bệnh trầm cảm. Venlafaxin là một thuốc chống trầm cảm thuộc nhóm SNRIs, được sử dụng rộng rãi nhưng có thời gian bán thải ngắn (5 giờ). Việc bào chế dạng viên nén giải phóng kéo dài 24 giờ giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định, giảm số lần dùng thuốc và hạn chế tác dụng phụ. Nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong việc nâng cao chất lượng điều trị và giảm gánh nặng cho bệnh nhân.

1.1. Tổng quan về bệnh trầm cảm

Bệnh trầm cảm là một vấn đề sức khỏe toàn cầu, ảnh hưởng đến khoảng 350 triệu người. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh dao động từ 3-5%. Bệnh gây ra nhiều hậu quả nghiêm trọng như giảm chất lượng cuộc sống, tăng nguy cơ tự tử và lạm dụng chất kích thích. Các nhóm thuốc chống trầm cảm hiện nay bao gồm TCAs, MAOIs, và SSRIs, trong đó Venlafaxin được ưa chuộng do ít tác dụng phụ và hiệu quả cao.

1.2. Vai trò của Venlafaxin

Venlafaxin là một thuốc chống trầm cảm thuộc nhóm SNRIs, có khả năng ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrine. Thuốc được chỉ định điều trị trầm cảm và rối loạn lo âu tổng quát. Tuy nhiên, thời gian bán thải ngắn (5 giờ) đòi hỏi bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, gây bất tiện và tăng nguy cơ tác dụng phụ.

II. Mục tiêu và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu nhằm mục tiêu xây dựng công thức bào chế và quy trình sản xuất viên nén Venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ. Phương pháp nghiên cứu bao gồm đánh giá tương tác giữa dược chất và tá dược, thiết kế công thức, và kiểm soát quá trình giải phóng dược chất. Các kỹ thuật như HPLC và UV-VIS được sử dụng để đánh giá chất lượng sản phẩm.

2.1. Nguyên liệu và thiết bị

Nguyên liệu chính là Venlafaxin hydrochloride, kết hợp với các tá dược như HPMC, Na CMC, và DCP. Thiết bị sử dụng bao gồm máy dập viên, máy đo độ hòa tan, và hệ thống HPLC để phân tích dược chất.

2.2. Phương pháp bào chế

Quy trình bào chế bao gồm các bước trộn bột, tạo hạt, dập viên, và đánh giá chất lượng. Các yếu tố như tỷ lệ tá dược, lực nén, và độ ẩm được kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo viên nén đạt tiêu chuẩn giải phóng kéo dài 24 giờ.

III. Kết quả và đánh giá

Nghiên cứu đã thành công trong việc xây dựng công thức tối ưu cho viên nén Venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ. Các chỉ tiêu chất lượng như độ hòa tan, độ đồng đều hàm lượng, và lực gây vỡ viên đều đạt yêu cầu. Kết quả thử nghiệm cho thấy viên nén giải phóng dược chất ổn định trong 24 giờ, phù hợp với mục tiêu nghiên cứu.

3.1. Đánh giá độ hòa tan

Kết quả thử nghiệm độ hòa tan cho thấy viên nén giải phóng Venlafaxin ổn định trong 24 giờ, đạt yêu cầu của Dược điển Việt Nam. Đường cong giải phóng tuân theo mô hình động học bậc 0, phù hợp với dạng thuốc giải phóng kéo dài.

3.2. Đánh giá chất lượng viên nén

Viên nén đạt độ đồng đều hàm lượng (RSD < 2%), lực gây vỡ viên > 50 N, và độ hòa tan > 85% sau 24 giờ. Các chỉ tiêu này đảm bảo tính ổn định và hiệu quả của sản phẩm trong điều trị.

IV. Kết luận và kiến nghị

Nghiên cứu đã thành công trong việc bào chế viên nén Venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ, đáp ứng các yêu cầu về chất lượng và hiệu quả điều trị. Sản phẩm có tiềm năng ứng dụng cao trong điều trị bệnh trầm cảm, giúp giảm số lần dùng thuốc và cải thiện tuân thủ điều trị. Kiến nghị tiếp tục nghiên cứu mở rộng quy mô sản xuất và đánh giá hiệu quả lâm sàng.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trầm cảm là một trong những bệnh lý phổ biến trên toàn cầu, với ước tính khoảng 350 triệu người mắc phải, chiếm khoảng 5% dân số thế giới. Tại Việt Nam, tỷ lệ này dao động từ 3 đến 5% tổng dân số, trong đó trẻ em và thanh thiếu niên cũng chịu ảnh hưởng đáng kể với tỷ lệ lần lượt là 0,4 – 2,5% và 0,7 – 9,8%. Bệnh trầm cảm không chỉ gây gián đoạn học tập, lao động mà còn làm giảm chất lượng cuộc sống và tăng nguy cơ tự tử, với khoảng 1 triệu người tử vong mỗi năm do nguyên nhân này theo WHO. Venlafaxin, một thuốc thuộc nhóm ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin (SNRIs), được sử dụng rộng rãi trong điều trị trầm cảm và rối loạn lo âu tổng quát nhờ hiệu quả cao và ít tác dụng phụ hơn so với các thuốc chống trầm cảm truyền thống.

Tuy nhiên, venlafaxin có thời gian bán thải ngắn khoảng 5 giờ, đòi hỏi bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, gây khó khăn trong việc duy trì nồng độ thuốc ổn định và tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn. Do đó, việc phát triển dạng viên nén giải phóng kéo dài 24 giờ nhằm giảm tần suất sử dụng, duy trì nồng độ thuốc ổn định và nâng cao hiệu quả điều trị là rất cần thiết. Nghiên cứu này tập trung xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ, phù hợp với điều kiện sản xuất quy mô công nghiệp tại Việt Nam, góp phần nâng cao chất lượng điều trị và giảm gánh nặng cho người bệnh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Dược động học của venlafaxin: Venlafaxin hấp thu tốt qua đường uống, chuyển hóa chủ yếu tại gan bởi CYP2D6 thành chất chuyển hóa O-desmethylvenlafaxin (ODV) có hoạt tính tương tự. Thời gian bán thải của venlafaxin là 5 giờ, ODV là 11 giờ, do đó cần thiết phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày nếu ở dạng thông thường.

• Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD): Là dạng thuốc có khả năng kiểm soát quá trình giải phóng dược chất nhằm duy trì nồng độ thuốc trong máu ổn định trong thời gian dài, giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng phụ và nâng cao hiệu quả điều trị.

• Hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài: Hệ đồng nhất giữa dược chất và các polyme thân nước như HPMC, Na CMC, tạo gel khi tiếp xúc với nước, kiểm soát quá trình giải phóng dược chất theo mô hình động học bậc 0. Quá trình giải phóng phụ thuộc vào sự hydrat hóa, trương nở của polyme và khuếch tán dược chất qua lớp gel.

• Mô hình động học giải phóng dược chất: Sử dụng các mô hình bậc 0, bậc 1, Higuchi, Korsmeyer-Peppas để phân tích dữ liệu hòa tan và xác định mô hình phù hợp nhất dựa trên giá trị AIC.

Các khái niệm chính bao gồm: dược động học, thuốc giải phóng kéo dài, hệ cốt thân nước, polyme kiểm soát giải phóng, mô hình động học giải phóng.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Nguyên liệu chính là venlafaxin hydroclorid chuẩn, các tá dược như HPMC K100M, Na CMC, dicalci phosphat, avicel PH 101, talc, magnesi stearat. Thiết bị sử dụng gồm máy dập viên KORSCH, máy đo lực vỡ viên ERWEKA, hệ thống thử hòa tan VANKEL-VARIAN, máy quang phổ UV-VIS Hitachi, máy sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC Shimadzu.

• Phương pháp bào chế: Viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài được bào chế theo phương pháp dập thẳng với quy trình gồm xử lý nguyên liệu, trộn bột kép, phối hợp tá dược trơn, dập viên. Quy mô nghiên cứu từ 100 viên đến 1000 viên/mẻ.

• Phương pháp đánh giá: Đánh giá tương tác dược chất – tá dược bằng phổ hồng ngoại FTIR; xác định hàm lượng dược chất bằng phương pháp đo quang UV-VIS và sắc ký lỏng HPLC; thử độ hòa tan theo tiêu chuẩn viên đối chiếu Effexor XR; đánh giá các chỉ tiêu chất lượng viên như độ cứng, độ mài mòn, độ đồng đều khối lượng và hàm lượng.

• Phân tích số liệu: Sử dụng phần mềm S PLUS 8.0 để phân tích mô hình động học giải phóng dược chất; phần mềm MODDE 8.0 và FormRule v2.0 để thiết kế thí nghiệm và đánh giá ảnh hưởng của các tá dược đến khả năng giải phóng; phần mềm INFORM 3.2 để lựa chọn công thức tối ưu.

• Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện trong năm 2016 tại Trường Đại học Dược Hà Nội, với các giai đoạn từ chuẩn bị nguyên liệu, xây dựng công thức, bào chế thử nghiệm, đánh giá chất lượng và tối ưu công thức.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Phương pháp định lượng venlafaxin: Phương pháp đo quang UV-VIS tại bước sóng 235 nm cho độ tuyến tính cao với hệ số R² = 0,9999 trong khoảng nồng độ 20 – 100 µg/ml. Phương pháp HPLC với điều kiện sắc ký tối ưu cho độ lặp lại RSD < 2%, độ đúng trung bình 99,64%, phù hợp để định lượng venlafaxin trong viên nén.

2. Tương tác dược chất – tá dược: Kết quả phổ hồng ngoại cho thấy không có tương tác hóa học giữa venlafaxin và các tá dược chính như HPMC K100M, Na CMC, dicalci phosphat, avicel PH 101 với hệ số match phổ trên 95%, đảm bảo tính ổn định của công thức.

3. Ảnh hưởng của tá dược đến giải phóng dược chất: Tăng tỷ lệ polyme HPMC K100M và Na CMC làm chậm tốc độ giải phóng venlafaxin, phù hợp với mục tiêu giải phóng kéo dài 24 giờ. Các tá dược độn như dicalci phosphat và avicel PH 101 cải thiện độ trơn chảy và tính nén của khối bột, góp phần ổn định quá trình bào chế.

4. Đặc tính chất lượng viên nén: Viên nén bào chế đạt các chỉ tiêu về độ cứng (6 – 8 kp), độ mài mòn < 1%, độ đồng đều khối lượng và hàm lượng venlafaxin trong khoảng 98 – 102%, đáp ứng tiêu chuẩn Dược điển Mỹ USP 37.

5. Động học giải phóng dược chất: Mô hình giải phóng phù hợp nhất là mô hình bậc 0 với giá trị AIC thấp nhất, cho thấy viên nén giải phóng venlafaxin ổn định, kéo dài trong 24 giờ với tỷ lệ giải phóng đạt ≥ 80% vào cuối thời gian thử.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu cho thấy việc sử dụng hệ cốt thân nước với sự phối hợp giữa HPMC K100M và Na CMC là hiệu quả trong việc kiểm soát giải phóng venlafaxin kéo dài 24 giờ. Sự hydrat hóa và trương nở của polyme tạo thành lớp gel kiểm soát khuếch tán dược chất, phù hợp với mô hình động học bậc 0, giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, giảm số lần dùng thuốc.

So sánh với các nghiên cứu trước đây, công thức viên nén này có ưu điểm về tính ổn định, dễ bào chế bằng phương pháp dập thẳng, phù hợp với quy mô sản xuất công nghiệp. Việc không phát hiện tương tác hóa học giữa dược chất và tá dược đảm bảo tính an toàn và hiệu quả của thuốc. Các chỉ tiêu chất lượng viên đáp ứng tiêu chuẩn quốc tế, tạo điều kiện thuận lợi cho việc đăng ký và sản xuất thuốc trong nước.

Dữ liệu có thể được trình bày qua các biểu đồ đường chuẩn UV-VIS, sắc ký đồ HPLC, đồ thị giải phóng dược chất so sánh giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu Effexor XR, bảng tổng hợp các chỉ tiêu chất lượng viên nén.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Áp dụng công thức bào chế tối ưu: Sử dụng tỷ lệ phối hợp HPMC K100M và Na CMC đã được xác định để sản xuất viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ, nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và tính ổn định sản phẩm. Thời gian áp dụng: ngay sau khi hoàn thiện quy trình.

2. Triển khai quy trình sản xuất quy mô công nghiệp: Nâng cấp và chuẩn hóa thiết bị dập viên, kiểm soát chặt chẽ các chỉ tiêu chất lượng trong quá trình sản xuất để đảm bảo đồng đều và ổn định sản phẩm. Chủ thể thực hiện: nhà máy sản xuất dược phẩm trong nước, thời gian 6-12 tháng.

3. Đào tạo nhân sự kỹ thuật: Tổ chức các khóa đào tạo về kỹ thuật bào chế viên nén giải phóng kéo dài, phương pháp kiểm tra chất lượng và xử lý số liệu phân tích để nâng cao năng lực sản xuất và kiểm nghiệm. Thời gian: 3-6 tháng.

4. Nghiên cứu mở rộng ứng dụng: Khuyến khích nghiên cứu phát triển các dạng bào chế giải phóng kéo dài khác của venlafaxin hoặc các thuốc tương tự, nhằm đa dạng hóa sản phẩm và đáp ứng nhu cầu điều trị đa dạng. Thời gian: 1-2 năm.

5. Giám sát và đánh giá sau sản xuất: Thiết lập hệ thống giám sát chất lượng sản phẩm sau khi đưa ra thị trường, thu thập phản hồi từ người dùng để điều chỉnh công thức và quy trình sản xuất phù hợp hơn. Chủ thể: cơ quan quản lý dược và nhà sản xuất, thời gian liên tục.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Các nhà nghiên cứu và sinh viên ngành Dược học: Tài liệu cung cấp kiến thức chuyên sâu về bào chế thuốc giải phóng kéo dài, phương pháp phân tích và đánh giá chất lượng thuốc, hỗ trợ nghiên cứu và học tập.

2. Các công ty sản xuất dược phẩm trong nước: Tham khảo để phát triển sản phẩm venlafaxin giải phóng kéo dài, nâng cao năng lực sản xuất và đáp ứng nhu cầu thị trường trong nước.

3. Cơ quan quản lý dược và y tế: Sử dụng làm cơ sở khoa học để đánh giá, cấp phép và giám sát chất lượng thuốc venlafaxin giải phóng kéo dài, đảm bảo an toàn và hiệu quả cho người bệnh.

4. Bác sĩ và nhà lâm sàng: Hiểu rõ về đặc tính dược động học và công nghệ bào chế thuốc venlafaxin giải phóng kéo dài, từ đó tư vấn và lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân trầm cảm và rối loạn lo âu.

Câu hỏi thường gặp

1. Viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài có ưu điểm gì so với dạng viên thông thường?
   Viên giải phóng kéo dài giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu suốt 24 giờ, giảm số lần dùng thuốc, tăng tuân thủ điều trị và giảm tác dụng phụ do tránh đỉnh nồng độ thuốc cao đột ngột.

2. Phương pháp bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài được sử dụng là gì?
   Phương pháp dập thẳng được áp dụng do đơn giản, hiệu quả, phù hợp với polyme thân nước như HPMC K100M và Na CMC, giúp kiểm soát giải phóng dược chất theo mô hình bậc 0.

3. Các tá dược chính ảnh hưởng thế nào đến quá trình giải phóng venlafaxin?
   Polyme thân nước như HPMC K100M có khả năng hydrat hóa chậm, tạo gel kiểm soát giải phóng; Na CMC hydrat hóa nhanh giúp hình thành lớp gel ban đầu; tá dược độn như dicalci phosphat cải thiện tính nén và độ trơn chảy.

4. Phương pháp nào được sử dụng để đánh giá hàm lượng venlafaxin trong viên?
   Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với điều kiện sắc ký tối ưu được sử dụng để định lượng chính xác venlafaxin, đảm bảo độ lặp lại, độ đúng và độ đặc hiệu cao.

5. Làm thế nào để đảm bảo viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài đạt tiêu chuẩn chất lượng?
   Thông qua kiểm tra các chỉ tiêu như độ cứng, độ mài mòn, độ đồng đều khối lượng và hàm lượng, thử độ hòa tan theo tiêu chuẩn viên đối chiếu Effexor XR, đồng thời đánh giá tương tác dược chất – tá dược bằng phổ hồng ngoại.

Kết luận

• Đã xây dựng thành công công thức viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ sử dụng hệ cốt thân nước với sự phối hợp HPMC K100M và Na CMC.
• Quy trình bào chế bằng phương pháp dập thẳng đơn giản, phù hợp với sản xuất quy mô công nghiệp, viên nén đạt các chỉ tiêu chất lượng theo tiêu chuẩn quốc tế.
• Phương pháp định lượng venlafaxin bằng HPLC và UV-VIS được thẩm định có độ chính xác, độ lặp lại và độ đặc hiệu cao.
• Viên nén giải phóng dược chất theo mô hình động học bậc 0, duy trì nồng độ thuốc ổn định trong 24 giờ, tương đương viên đối chiếu Effexor XR.
• Đề xuất triển khai sản xuất quy mô công nghiệp, đào tạo nhân sự và nghiên cứu mở rộng ứng dụng để nâng cao hiệu quả điều trị trầm cảm tại Việt Nam.

Khuyến khích các nhà sản xuất dược phẩm trong nước áp dụng công thức và quy trình này để phát triển sản phẩm venlafaxin giải phóng kéo dài, đồng thời tiếp tục nghiên cứu cải tiến và mở rộng ứng dụng trong lĩnh vực bào chế thuốc giải phóng kéo dài.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ VĂN LÂM NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ VIÊN NÉN VENLAFAXIN DANG COT GIAI PHONG KEO DAI 24 GIO LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BO Y TE TRUONG DAI HOC DUOC HA NOI LE VAN LAM NGHIEN CUU BAO CHE VIEN NEN VENLAFAXIN DANG COT GIAI PHONG KEO DAI 24 GIO LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VA BAO CHE THUOC MA SO: 60720402 Người hướng dẫn: 1. Vũ Thị Thu Giang 2. Nguyễn Văn Hà HÀ NỘI 2016 LỜI CẢM ƠN Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới: TS. Vii Thi Thu Giang NCS.

Nguyén Van Ha là người thầy đã luôn quan tâm, tận tình hướng dẫn, giúp tôi có những định hướng chính xác trong quá trình làm nghiên cứu. Tôi cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn đến PGS. TS Phạm Thị Minh Huệ cùng các thay cô, anh chị kỹ thuật viên bộ môn Bao chế — Trường đại hoc Dược Hà Nội. Những người đã luôn giúp đỡ tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và học tập tại bộ môn.

Trân trọng cảm ơn sự giúp do, tao điều kiện của các anh chị kiểm nghiệm viên phòng kiểm nghiệm Mỹ Phẩm — Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương. Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể thấy cô trong ban giám hiệu nhà trường, phòng đào tạo sau đại học và cán bộ nhân viên trong trường đã dạy dé toi trong thoi gian học tập và nghiên cứu tại trường. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới gia đình, bạn bè, những người thân thiết đã luôn động viên giúp đỡ tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận văn. Hà Nội, tháng 3 năm 2016 Học Viên Lê Văn Lâm MỤC LỤC DAT VẤN ĐỀ.---- «6 k1 T HH TH TH TH TH TT TT Hàn HH 3 1.

Một số dạng bào chế chứa venlafaxin thường gặp. Thuốc giải phóng kéo dài. Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài. Phân loại theo mục đích sử dụng.

--- + St vn TT nh ngàn nh ren 7 1. Hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài. Quá trình giải phóng được chất. Ưu nhược điểm của hệ cốt thân TưỚC.

-- 2-2 + £++E£EE+EE+EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEErkerrkrrk 9 1. Các yếu tố dược học ảnh hưởng đến sự giải phóng được chất của cốt thân nước. Một số nghiên cứu bào chế hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa venlafaxin. NOI DUNG VA PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

Nguyên liệu và thiết bị dùng trong nghiên cứu .----¿--¿s++c+++2cxxe+zxeerrxee 21 "N0 na. Đối tượng nghiên cứu. Phương pháp nghiên CỨU. - - ¿+ 111k E1 1 11111 10101 HT HH nh HH ngư 22 2.

Đánh giá tương tác dược chất - tá được. Phương pháp bào chế viên nén venlafaxin hydroclorid giải phóng kéo dài. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của khối bột kép trước khi dập \jL›‹cầẳđẳầẳầẳáaẳittddddddiỔỞỔỞỐ. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên bào chế.

Phương pháp định lượng dược chất. Phương pháp thử độ hòa fan. ¿+ 1S TT HT HH TH Hàng Hành rân 28 2. Phân tích số liệu, dự báo mô hình động học giải phóng.

Phương pháp thiết kế thí nghiệm và xử lý số liệu.:--¿©-ccc+cec-se+ 29 CHƯƠNG 3. KÉT QUẢ NGHIÊN CỨU.---2-- 2 ++E£+EE+EE£EEE+EEEEEEEEEEEEerkerrerrke 31 3. Tham định phương định lượng dược 00 ececcessessesssessessvsssessessvessessessvessesseasesees 31 3. Phuong phap do quang phé hap thy UV — VIS.

Phương pháp sắc ký lỏng hiệu NdNg CaO w. Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng của viên đối chiếu. Đánh giá tương tác giữa tá dược và dược chất. Khảo sát ảnh hưởng của một số tá được tới khả năng giải phóng dược chất.

Ảnh hưởng của từng tá đưỢC. Khao sát sự kết hợp của các tá được kiểm soát giải phóng. Xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ. Thiết kế thí nghiệm.

Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập đến khả năng giải phóng dược chất. Lựa chọn công thức tối ưu cho viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng C020. Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ ở quy mô 1000 viên. Dự kiến tiêu chuẩn bột kép và viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo 0825000110177.

Xây dựng công thức bào chế. Kỹ thuật bào chế viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ. Quy trình bào chế và đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén Venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ ở quy mô 1000 viên. Những đóng góp mới của để tài.----:-22+©2++2++tEEEEtEEEEEEEverEkrerkrrrrkrrrrrrree 71 KÉT LUẬN VÀ KIÉN NGHHỊ,.-2-- 2 2£ + + E£EEE+EE£EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEErrkrrke 78 1.--- -- s-©kc+SE+ExEEEEE119E10711211211111111 111111111 T11 T1 T1 T1 T1 1 H1 1 1 111gr.

78 bà Nh see nh. 78 TAI LIEU THAM KHẢO. 1 PHU LUC 1 eeeccesccssscsssesssesssesssssssssssecsssssssssssssssssssssussssssssesssssssesssesssesssesssesssesssesssessseesseees -1- 2008 13840 A0088.ÔỎ -1- PHU LUC 2 oeeccesccsssesssesssesssesssssssssssesssssssusssssssssssssssssssssssesssesssesssesssesssesssesssesssesssessseesseees -1- Hinh anh phé hong ngodi.cccccssccsssssssssessssessssecssssssssssssscsssscsssecsssecsssscssscesseesseecsscessecs -1- BP GPDC GPKD DDVN HCl HPMC HPC Na CMC NSX ODV PEO SSRIs TCAs USP WHO HPLC MAOIs GAD HSPB CA E-RS EC TCCS TCNSX TCCL HL PTN DANH MUC CAC CHU VIET TAT Dược điển Anh (Bristish Pharmacopoeia) Giải phóng dược chất Giải phóng kéo dài Dược điển Việt Nam Acid clohydric Hydroxy propyl methyl cellulose Hydroxy propyl cellulose Natri carboxymethyl cellulose Nhà sản xuất O-desmethylvenlafaxin Polyethylen oxid Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin (Selective serotonin reuptake inhibitors) Thudc chéng tram cam 3 vong (Tricyclic Antidepressants) Dược điển My (United States Pharmacopoeia) Tổ chức Y tế thế giới Sắc ký lỏng hiệu năng cao Các thuốc ức chế men Monoamino Oxydase Bệnh rối loạn lo âu tổng quát Hệ số phân bố Cellulose acetat Eudragit RSPO Ethyl cellulose Tiêu chuẩn cơ sở Tiêu chuẩn nhà sản xuất Tiêu chuẩn chất lượng Hàm lượng Phòng thí nghiệm MUC LUC BANG Bảng 1.1: Các dạng thuốc GPKD chứa venlafaxin lưu hành trên thị trường Việt Nam.1: Nguyên liệu dùng trong bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài.2: Thành phần công thức dự kiến.--:-2¿©+£©+++2E+++EEx++EEEverExrerxrrrrrrcee 23 Bảng 2.3: Yêu cầu về độ hòa tan theo viên đối chiếu .1: Nồng độ và độ hấp thụ quang của dung dịch venlafaxin hydroclorid tại bước bÙI 5g Z5 .2: Độ hấp thụ quang của dung dịch thử và dung dịch placebo.3: Khảo sát tính tương thích của hệ thống sắc ký.----¿-cccc©csccccsccec 33 Bảng 3.4: Kết quả khảo sát tính đặc hiệu (n3) .5: Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp HPLC.6: Kết quả khảo sát độ chính xác trung gian của phương pháp HPLC.7: Kết quả khảo sát độ đúng của hệ thống HPLC.8: Tương quan nồng độ venlafaxin hydroclorid va diện tích pic.9: Kết quả thử hòa tan viên đối chiếu (n=6).-----2¿©2+22++2zEt2zEczzkrrrerrex 38 Bảng 3.10 : Hệ số Match của phố dược chất so với phô được chất phối hợp với tá được.11: Công thức viên chứa các tá được kiểm soát GPDC khác nhau .12: Kết quả thử hòa tan các mẫu viên bào chế với các tá được kiêm soát giải phóng khác nhau, (=6). --- ¿6 612121121111 1 1111 11 11 TH TH TT HT Thư, 42 Bảng 3.13: Công thức bào chế viên nén venlafaxin hydroclorid có sự phối hợp các tá duroc kiém i8 1800101 NA“.14: Khả năng giải phóng dược chất của các mẫu viên từ AI đến A6.15: Công thức viên chứa Avicel PH 101 ở các tỷ lệ khác nhau .16: Kết quả thử hòa tan của các mẫu viên ở bảng 3.17: Các biến đầu ra.18: Biến đầu vào va cdc khoang bién thiGn.19: Tỷ lệ của các tá dược kiểm soát giải phóng trong 17 công thức thực nghiệm 52 Bảng 3.20: Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng bột và chất lượng viên của 17 mẫu thực H100 .21: Kết quả thử giải phóng dược chất của 17 mẫu viên bào chễ.22: Giá trị RỂ.23: Ảnh hưởng của các yếu tô đến sự giải phóng dược chất.24: Thành phần công thức tối ưu của viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải Phong k60 02 TA.25: Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên bào chế theo công thức tối ưu .27: Thành phần công thức tối ưu của viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt ©9.28: Hàm lượng venlafaxin tại các vị trí lẫy mẫu.----:--¿«+©c+xe+csceee 64 Bảng 3.29: Độ đồng đều hàm lượng venlafaxin sau khi trộn hoàn tất.30: Chỉ số nén, tốc độ chảy của khối bột kép .31: Lực gây vỡ viên của viên nén venlafaxin 75 mg (n=10).32: Độ đồng đều khối lượng viên .2:22¿©2+++2E++tEEE+eEEEverxrrerkrrrrkrcee 67 Bảng 3.33: Độ đồng đều hàm lượng hoạt chất trong viên nén venlafaxin 75 mg (n=10).34: Độ hòa tan của viên nén venlafaxin 75 mg (n = I2).35: Giá trị AIC của các mô hình động học giải phóng .36: Dự kiến tiêu chuẩn bột kép và viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phong k60 020: 0T.

71 11 MỤC LỤC HÌNH Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của venlafaxin hydroclorid.----:--¿©+cs+2czxecxeerx+ 3 Hình 1.2: Quá trình giải phóng dược chất từ dạng cốt thân nước.1: Sơ đồ các bước bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài .1: Đường chuẩn biểu diễn sự tương quan nồng độ venlafaxin hydroclorid và độ hấp thụ quang ở bước sóng À=235 nim.---2¿-22¿©2++2++2E++tEEEEtEEE+SEEEverErrrrkrrrrkrcee 31 Hình 3.2: Đường chuẩn biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ venlafaxin và diện tích 1.3: Đồ thị giải phóng venlafaxin của viên Effexor XR.4: Phố hồng ngoại của dược chất và hỗn hợp dược chất tá được.5: Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên bào chế với các tá dược kiểm soát giải phóng khác nhau.---- - 6 + 1S 121 1 91 1 1 9111 1 1101 TT Tàn HH HH nhàn 43 Hình 3.6: Đồ thị giải phóng dược chất của mẫu viên A1, A2 và viên đối chiếu .7: Đồ thị giải phóng dược chất của mẫu viên A3, A4 và viên đối chiếu .8: Dé thị giải phóng dược chất của mẫu viên A5, A6 và viên đối chiéu .9: Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên B1, B2 và B3.10: Mặt đáp ảnh hưởng của HPMC K100M và Na CMC đến khả năng giải phóng được chất của viên nén venlafaxin 75 mg.---¿-¿©+++cv++ecxxrsrxxrsrreeee 57 Hình 3.11: Mặt đáp ảnh hưởng của HPMC K100M và Na CMC đến khả năng giải phóng được chất của viên nén venlafaxin 75 mg.---¿-¿©+++cv++ecxxrsrxxrsrreeee 57 Hình 3.12: Mặt đáp ảnh hưởng của DCP và Na CMC đến khả năng giải phóng được chất của viên nén venlafaxin 75 mgg.----:-¿-©2++++2+++2E+++EE++tEEE+erExrerkrrrrkrrrrkrcee 59 Hình 3.13: Mặt đáp ảnh hưởng của DCP và HPMC K100M đến khả năng giải phóng dược chất của viên nén venlafaxin 75 mgg.----:--2¿++©+++2+++£Ex++tEx+erxxrerxrrrrkreee 59 Hình 3.14: Đồ thị giải phóng được chất của viên đối chiếu với 3 mẻ tối ưu.15:Quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg ở quy mô 1000 viên/mẻ.16: Sơ đồ lấy mẫu bột cốm trên máy lập phương .----:---¿--z5+: ĐẶT VẤN ĐÈ Trầm cảm là một căn bệnh phổ biến hiện nay, theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), ước tính hiện nay có khoảng 350 triệu người trên thế giới (tương ứng 5% dân số) bị mắc chứng bệnh trầm cảm, tại Việt Nam con số này 3 — 5 % tổng số dân [6].