Tổng quan nghiên cứu

Trầm cảm là một trong những bệnh lý phổ biến trên toàn cầu, với ước tính khoảng 350 triệu người mắc phải, chiếm khoảng 5% dân số thế giới. Tại Việt Nam, tỷ lệ này dao động từ 3 đến 5% tổng dân số, trong đó trẻ em và thanh thiếu niên cũng chịu ảnh hưởng đáng kể với tỷ lệ lần lượt là 0,4 – 2,5% và 0,7 – 9,8%. Bệnh trầm cảm không chỉ gây gián đoạn học tập, lao động mà còn làm giảm chất lượng cuộc sống và tăng nguy cơ tự tử, với khoảng 1 triệu người tử vong mỗi năm do nguyên nhân này theo WHO. Venlafaxin, một thuốc thuộc nhóm ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin (SNRIs), được sử dụng rộng rãi trong điều trị trầm cảm và rối loạn lo âu tổng quát nhờ hiệu quả cao và ít tác dụng phụ hơn so với các thuốc chống trầm cảm truyền thống.

Tuy nhiên, venlafaxin có thời gian bán thải ngắn khoảng 5 giờ, đòi hỏi bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, gây khó khăn trong việc duy trì nồng độ thuốc ổn định và tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn. Do đó, việc phát triển dạng viên nén giải phóng kéo dài 24 giờ nhằm giảm tần suất sử dụng, duy trì nồng độ thuốc ổn định và nâng cao hiệu quả điều trị là rất cần thiết. Nghiên cứu này tập trung xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ, phù hợp với điều kiện sản xuất quy mô công nghiệp tại Việt Nam, góp phần nâng cao chất lượng điều trị và giảm gánh nặng cho người bệnh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

  • Dược động học của venlafaxin: Venlafaxin hấp thu tốt qua đường uống, chuyển hóa chủ yếu tại gan bởi CYP2D6 thành chất chuyển hóa O-desmethylvenlafaxin (ODV) có hoạt tính tương tự. Thời gian bán thải của venlafaxin là 5 giờ, ODV là 11 giờ, do đó cần thiết phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày nếu ở dạng thông thường.

  • Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD): Là dạng thuốc có khả năng kiểm soát quá trình giải phóng dược chất nhằm duy trì nồng độ thuốc trong máu ổn định trong thời gian dài, giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng phụ và nâng cao hiệu quả điều trị.

  • Hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài: Hệ đồng nhất giữa dược chất và các polyme thân nước như HPMC, Na CMC, tạo gel khi tiếp xúc với nước, kiểm soát quá trình giải phóng dược chất theo mô hình động học bậc 0. Quá trình giải phóng phụ thuộc vào sự hydrat hóa, trương nở của polyme và khuếch tán dược chất qua lớp gel.

  • Mô hình động học giải phóng dược chất: Sử dụng các mô hình bậc 0, bậc 1, Higuchi, Korsmeyer-Peppas để phân tích dữ liệu hòa tan và xác định mô hình phù hợp nhất dựa trên giá trị AIC.

Các khái niệm chính bao gồm: dược động học, thuốc giải phóng kéo dài, hệ cốt thân nước, polyme kiểm soát giải phóng, mô hình động học giải phóng.

Phương pháp nghiên cứu

  • Nguồn dữ liệu: Nguyên liệu chính là venlafaxin hydroclorid chuẩn, các tá dược như HPMC K100M, Na CMC, dicalci phosphat, avicel PH 101, talc, magnesi stearat. Thiết bị sử dụng gồm máy dập viên KORSCH, máy đo lực vỡ viên ERWEKA, hệ thống thử hòa tan VANKEL-VARIAN, máy quang phổ UV-VIS Hitachi, máy sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC Shimadzu.

  • Phương pháp bào chế: Viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài được bào chế theo phương pháp dập thẳng với quy trình gồm xử lý nguyên liệu, trộn bột kép, phối hợp tá dược trơn, dập viên. Quy mô nghiên cứu từ 100 viên đến 1000 viên/mẻ.

  • Phương pháp đánh giá: Đánh giá tương tác dược chất – tá dược bằng phổ hồng ngoại FTIR; xác định hàm lượng dược chất bằng phương pháp đo quang UV-VIS và sắc ký lỏng HPLC; thử độ hòa tan theo tiêu chuẩn viên đối chiếu Effexor XR; đánh giá các chỉ tiêu chất lượng viên như độ cứng, độ mài mòn, độ đồng đều khối lượng và hàm lượng.

  • Phân tích số liệu: Sử dụng phần mềm S PLUS 8.0 để phân tích mô hình động học giải phóng dược chất; phần mềm MODDE 8.0 và FormRule v2.0 để thiết kế thí nghiệm và đánh giá ảnh hưởng của các tá dược đến khả năng giải phóng; phần mềm INFORM 3.2 để lựa chọn công thức tối ưu.

  • Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện trong năm 2016 tại Trường Đại học Dược Hà Nội, với các giai đoạn từ chuẩn bị nguyên liệu, xây dựng công thức, bào chế thử nghiệm, đánh giá chất lượng và tối ưu công thức.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Phương pháp định lượng venlafaxin: Phương pháp đo quang UV-VIS tại bước sóng 235 nm cho độ tuyến tính cao với hệ số R² = 0,9999 trong khoảng nồng độ 20 – 100 µg/ml. Phương pháp HPLC với điều kiện sắc ký tối ưu cho độ lặp lại RSD < 2%, độ đúng trung bình 99,64%, phù hợp để định lượng venlafaxin trong viên nén.

  2. Tương tác dược chất – tá dược: Kết quả phổ hồng ngoại cho thấy không có tương tác hóa học giữa venlafaxin và các tá dược chính như HPMC K100M, Na CMC, dicalci phosphat, avicel PH 101 với hệ số match phổ trên 95%, đảm bảo tính ổn định của công thức.

  3. Ảnh hưởng của tá dược đến giải phóng dược chất: Tăng tỷ lệ polyme HPMC K100M và Na CMC làm chậm tốc độ giải phóng venlafaxin, phù hợp với mục tiêu giải phóng kéo dài 24 giờ. Các tá dược độn như dicalci phosphat và avicel PH 101 cải thiện độ trơn chảy và tính nén của khối bột, góp phần ổn định quá trình bào chế.

  4. Đặc tính chất lượng viên nén: Viên nén bào chế đạt các chỉ tiêu về độ cứng (6 – 8 kp), độ mài mòn < 1%, độ đồng đều khối lượng và hàm lượng venlafaxin trong khoảng 98 – 102%, đáp ứng tiêu chuẩn Dược điển Mỹ USP 37.

  5. Động học giải phóng dược chất: Mô hình giải phóng phù hợp nhất là mô hình bậc 0 với giá trị AIC thấp nhất, cho thấy viên nén giải phóng venlafaxin ổn định, kéo dài trong 24 giờ với tỷ lệ giải phóng đạt ≥ 80% vào cuối thời gian thử.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu cho thấy việc sử dụng hệ cốt thân nước với sự phối hợp giữa HPMC K100M và Na CMC là hiệu quả trong việc kiểm soát giải phóng venlafaxin kéo dài 24 giờ. Sự hydrat hóa và trương nở của polyme tạo thành lớp gel kiểm soát khuếch tán dược chất, phù hợp với mô hình động học bậc 0, giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, giảm số lần dùng thuốc.

So sánh với các nghiên cứu trước đây, công thức viên nén này có ưu điểm về tính ổn định, dễ bào chế bằng phương pháp dập thẳng, phù hợp với quy mô sản xuất công nghiệp. Việc không phát hiện tương tác hóa học giữa dược chất và tá dược đảm bảo tính an toàn và hiệu quả của thuốc. Các chỉ tiêu chất lượng viên đáp ứng tiêu chuẩn quốc tế, tạo điều kiện thuận lợi cho việc đăng ký và sản xuất thuốc trong nước.

Dữ liệu có thể được trình bày qua các biểu đồ đường chuẩn UV-VIS, sắc ký đồ HPLC, đồ thị giải phóng dược chất so sánh giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu Effexor XR, bảng tổng hợp các chỉ tiêu chất lượng viên nén.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Áp dụng công thức bào chế tối ưu: Sử dụng tỷ lệ phối hợp HPMC K100M và Na CMC đã được xác định để sản xuất viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ, nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và tính ổn định sản phẩm. Thời gian áp dụng: ngay sau khi hoàn thiện quy trình.

  2. Triển khai quy trình sản xuất quy mô công nghiệp: Nâng cấp và chuẩn hóa thiết bị dập viên, kiểm soát chặt chẽ các chỉ tiêu chất lượng trong quá trình sản xuất để đảm bảo đồng đều và ổn định sản phẩm. Chủ thể thực hiện: nhà máy sản xuất dược phẩm trong nước, thời gian 6-12 tháng.

  3. Đào tạo nhân sự kỹ thuật: Tổ chức các khóa đào tạo về kỹ thuật bào chế viên nén giải phóng kéo dài, phương pháp kiểm tra chất lượng và xử lý số liệu phân tích để nâng cao năng lực sản xuất và kiểm nghiệm. Thời gian: 3-6 tháng.

  4. Nghiên cứu mở rộng ứng dụng: Khuyến khích nghiên cứu phát triển các dạng bào chế giải phóng kéo dài khác của venlafaxin hoặc các thuốc tương tự, nhằm đa dạng hóa sản phẩm và đáp ứng nhu cầu điều trị đa dạng. Thời gian: 1-2 năm.

  5. Giám sát và đánh giá sau sản xuất: Thiết lập hệ thống giám sát chất lượng sản phẩm sau khi đưa ra thị trường, thu thập phản hồi từ người dùng để điều chỉnh công thức và quy trình sản xuất phù hợp hơn. Chủ thể: cơ quan quản lý dược và nhà sản xuất, thời gian liên tục.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Các nhà nghiên cứu và sinh viên ngành Dược học: Tài liệu cung cấp kiến thức chuyên sâu về bào chế thuốc giải phóng kéo dài, phương pháp phân tích và đánh giá chất lượng thuốc, hỗ trợ nghiên cứu và học tập.

  2. Các công ty sản xuất dược phẩm trong nước: Tham khảo để phát triển sản phẩm venlafaxin giải phóng kéo dài, nâng cao năng lực sản xuất và đáp ứng nhu cầu thị trường trong nước.

  3. Cơ quan quản lý dược và y tế: Sử dụng làm cơ sở khoa học để đánh giá, cấp phép và giám sát chất lượng thuốc venlafaxin giải phóng kéo dài, đảm bảo an toàn và hiệu quả cho người bệnh.

  4. Bác sĩ và nhà lâm sàng: Hiểu rõ về đặc tính dược động học và công nghệ bào chế thuốc venlafaxin giải phóng kéo dài, từ đó tư vấn và lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân trầm cảm và rối loạn lo âu.

Câu hỏi thường gặp

  1. Viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài có ưu điểm gì so với dạng viên thông thường?
    Viên giải phóng kéo dài giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu suốt 24 giờ, giảm số lần dùng thuốc, tăng tuân thủ điều trị và giảm tác dụng phụ do tránh đỉnh nồng độ thuốc cao đột ngột.

  2. Phương pháp bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài được sử dụng là gì?
    Phương pháp dập thẳng được áp dụng do đơn giản, hiệu quả, phù hợp với polyme thân nước như HPMC K100M và Na CMC, giúp kiểm soát giải phóng dược chất theo mô hình bậc 0.

  3. Các tá dược chính ảnh hưởng thế nào đến quá trình giải phóng venlafaxin?
    Polyme thân nước như HPMC K100M có khả năng hydrat hóa chậm, tạo gel kiểm soát giải phóng; Na CMC hydrat hóa nhanh giúp hình thành lớp gel ban đầu; tá dược độn như dicalci phosphat cải thiện tính nén và độ trơn chảy.

  4. Phương pháp nào được sử dụng để đánh giá hàm lượng venlafaxin trong viên?
    Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với điều kiện sắc ký tối ưu được sử dụng để định lượng chính xác venlafaxin, đảm bảo độ lặp lại, độ đúng và độ đặc hiệu cao.

  5. Làm thế nào để đảm bảo viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài đạt tiêu chuẩn chất lượng?
    Thông qua kiểm tra các chỉ tiêu như độ cứng, độ mài mòn, độ đồng đều khối lượng và hàm lượng, thử độ hòa tan theo tiêu chuẩn viên đối chiếu Effexor XR, đồng thời đánh giá tương tác dược chất – tá dược bằng phổ hồng ngoại.

Kết luận

  • Đã xây dựng thành công công thức viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ sử dụng hệ cốt thân nước với sự phối hợp HPMC K100M và Na CMC.
  • Quy trình bào chế bằng phương pháp dập thẳng đơn giản, phù hợp với sản xuất quy mô công nghiệp, viên nén đạt các chỉ tiêu chất lượng theo tiêu chuẩn quốc tế.
  • Phương pháp định lượng venlafaxin bằng HPLC và UV-VIS được thẩm định có độ chính xác, độ lặp lại và độ đặc hiệu cao.
  • Viên nén giải phóng dược chất theo mô hình động học bậc 0, duy trì nồng độ thuốc ổn định trong 24 giờ, tương đương viên đối chiếu Effexor XR.
  • Đề xuất triển khai sản xuất quy mô công nghiệp, đào tạo nhân sự và nghiên cứu mở rộng ứng dụng để nâng cao hiệu quả điều trị trầm cảm tại Việt Nam.

Hành động tiếp theo: Khuyến khích các nhà sản xuất dược phẩm trong nước áp dụng công thức và quy trình này để phát triển sản phẩm venlafaxin giải phóng kéo dài, đồng thời tiếp tục nghiên cứu cải tiến và mở rộng ứng dụng trong lĩnh vực bào chế thuốc giải phóng kéo dài.