Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về thuốc chống đông kháng vitamin K Các thuốc chống đông kháng vitamin K (AVK) bao gồm dẫn chất coumarin được tìm thấy năm 1948 và sau đó là dẫn chất indandion có tác dụng chống đông thông qua ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K [57]. Từ đó đến nay, các AVK đã và đang được sử dụng rộng rãi nhằm mục đích dự phòng và điều trị bệnh lý huyết khối gây tắc mạch trong các bệnh rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc phổi hay các bệnh van tim [19]. Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K Dẫn xuất coumarin và indandion có cấu trúc gần giống vitamin K, do ức chế cạnh tranh enzyme epoxid-reductase làm cản trở khử vitamin K-epoxid thành vitamin K cần thiết cho sự cacboxyl hóa các chất tiền yếu tố đông máu thành các yếu tố đông máu II, VII, IX, X [2].
Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K [2] 1. Cơ chế đông máu [3] Đông máu là một quá trình máu chuyển từ thể lỏng thành thể đặc do chuyển 5 fibrinogen thành fibrin không hòa tan và các sợi fibrin này bị trùng hợp tạo thành mạng lưới giam giữ các thành phần của máu làm máu đông lại. Bình thường, trong máu và trong các mô có các chất gây đông và chất chống đông nhưng các chất gây đông ở dạng tiền chất, không có hoạt tính. Khi mạch máu bị tổn thương sẽ hoạt hóa các yếu tố đông máu theo kiểu dây truyền làm cho máu đông lại.
Quá trình đông máu xảy ra qua ba giai đoạn: - Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (1) - Giai đoạn tạo thành thrombin (2) - Giai đoạn tạo thành fibrin (3) Prothrombinase (1) Prothrombin Thrombin (2) Fibrinogen Fibrin (3) và cục máu đông Sơ đồ 1. Quá trình đông máu [3] 1. Giai đoạn tạo thành phức hợp Prothrombinase Là quá trình phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai cơ chế nội sinh và ngoại sinh tạo ra phức hợp prothrombinase. - Cơ chế ngoại sinh: Khi mạch máu tổn thương, máu tiếp xúc với vị trí tổn thương, mô ở vị trí tổn thương giải phóng ra yếu tố III (thromboplastin mô) và phospholipid.
Yếu tố III, IV (canxi) cùng yếu tố VII và phospholipid mô hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố X hoạt hóa cùng yếu tố V, phospholipid mô và ion canxi tạo thành phức hợp prothrombinase. - Cơ chế nội sinh: Đồng thời khi máu tiếp xúc với vị trí tổn thương sẽ làm hoạt hóa yếu tố XII và tiểu cầu làm giải phóng phospholipid. Yếu tố XII hoạt hóa yếu tố XI và yếu tố XI 6 hoạt hóa yếu tố IX.
Yếu tố IX cùng yếu tố VIII hoạt hóa, phospholipid tiểu cầu và Ca2+ hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố X, yếu tố V cùng với phospholipid tiểu cầu và Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase. Giai đoạn tạo thành thrombin Prothrombinase tạo ra theo cơ chế ngoại sinh và nội sinh cùng với ion canxi xúc tác cho phản ứng chuyển prothrombin thành thrombin. Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông Dưới tác dụng của thrombin, fibrinogen dạng hòa tan chuyển thành fibrin không hòa tan.
Các sợi fibrin nối lại với nhau dưới tác dụng của yếu tố XIII hoạt hóa tạo ra mạng lưới fibrin bền vững giam giữ các thành phần của máu làm máu đông lại. Đặc điểm dược động học của nhóm thuốc AVK và tác dụng trên đông máu Các thuốc AVK gắn chặt với protein huyết tương (95-97%) khiến cho dạng hoạt động lưu hành trong máu chỉ chiếm khoảng 3-5%. Tất cả các thuốc làm thay đổi tỷ lệ gắn với huyết tương từ 1-2% có thể làm thay đổi tỷ lệ hoạt động của thuốc AVK từ 50-100%. Thời gian tác dụng của một số thuốc chống đông AVK [17] Thời Bắt đầu Thời gian tác Tác dụng Thuốc (biệt dược) tác dụng gian bán dụng (giờ) hủy(giờ) (giờ) Ethyl Bicoumacetat 18-24 24-48 2,5 Nhanh, ngắn (Tromexane) Phenyl Indandion (Pindione) 18-24 48-96 5-10 Acenocoumarol (Sintrom) 24-48 48-96 8-11 Trung bình Fluorophenyl Indiandion 24-48 48-72 31 (Previscan) Chậm, dài Warfarin (Coumadin) 36-72 96-120 20-60 Các thuốc AVK hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, vận chuyển bởi albumin 7 huyết tương và cố định ở gan, đào thải chủ yếu qua đường mật.
Tác dụng chống đông thay đổi tùy thuộc vào từng cá thể và thay đổi ngay trên cùng một cá thể ở những giai đoạn khác nhau và chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố thức ăn, thuốc dùng phối hợp. Thuốc AVK đi qua hàng rào nhau thai và sữa mẹ [3]. Sự tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K ở gan bị ức chế rất sớm sau khi uống thuốc, tuy nhiên cần phải có thời gian để nồng độ trong huyết tương của các yếu tố đã được tổng hợp trước đó giảm xuống do kết quả của sự chuyển hóa và sử dụng. Yếu tố VII giảm nhanh nhất (trong vòng 24 giờ) vì có thời gian bán hủy ngắn nhất (5-6 giờ).
Song song với việc ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu tự nhiên là protein C và protein S. Protein C có thời gian bán hủy ngắn ngang với yếu tố VII, do đó trong 24 - 48 giờ đầu sau khi uống thuốc có thể có tình trạng tăng đông nghịch đảo do nồng độ protein C giảm trong khi nồng độ các yếu tố II, IX, X vẫn còn ở mức bình thường. Thường phải đến ngày 4 hoặc 5 của liệu pháp chống đông nồng độ của tất cả các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K mới giảm xuống mức cần thiết cho việc chống đông. Điều này giải thích vì sao khi cần chống đông khẩn cấp không thể dùng thuốc AVK mà phải dùng heparin [1],[17],[23].
Xét nghiệm PT/INR theo dõi hiệu quả chống đông của thuốc AVK Để theo dõi hiệu quả tác dụng của thuốc AVK, người ta dựa vào tỷ số chuẩn hóa quốc tế INR (International normalized ratio): Thời gian Quick của người bệnh INR = -------------------------------------------------- = PTR(ISI) Thời gian Quick chuẩn PT = Thời gian Quick. PTR = Tỷ số giữa thời gian Quick của NB chia cho thời gian Quick chuẩn. ISI là chỉ số nhạy quốc tế (của thromboplastin được dùng so với thromboplastin chuẩn quy chiếu quốc tế). ISI của mẫu theo định nghĩa bằng 1.
Thời gian prothrombin (PT) là xét nghiệm thăm dò đông máu ngoại sinh, đánh giá xem có thiếu hụt yếu tố II (prothrombin), yếu tố VII, yếu tố IX và yếu tố X. PT đo thời gian hình thành cục máu đông bằng citrate. Xét nghiệm đông máu này được dùng để theo dõi hiệu quả điều trị chống đông bằng thuốc AVK nhưng kết 8 quả PT lại phụ thuộc vào đáp ứng của thromboplastin được dùng để xét nghiệm PT. Tính đáp ứng này của thromboplastin từng phòng xét nghiệm so với chế phẩm quy chiếu của Tổ chức Y tế thế giới được thể hiện bằng chỉ số nhạy quốc tế (ISI: international sensitivity index) riêng dựa vào sự điều chuẩn (calibration) của nó đối với thromboplastin tham chiếu chuẩn mực và sau đó PT được quy ra tỷ số bình thường hóa quốc tế INR (International normalized ratio) [22].
INR là tỷ số PT huyết tương của người bệnh và PT huyết tương bình thường bằng cách dùng cùng thromboplastin trong cùng một hệ thống rồi lũy thừa tỷ số này bằng giá trị ISI. Ngưỡng INR (mục tiêu điều trị) theo khuyến cáo Thuốc chống đông AVK có cửa sổ điều trị rất hẹp. INR thấp làm tăng nguy cơ huyết khối (đột quỵ do tắc mạch não, kẹt van tim, nhồi máu mạc treo…) và INR cao làm tăng nguy cơ chảy máu (chảy máu não, chảy máu tiêu hóa, chảy máu ổ bụng…) [9]. Các chỉ định và ngưỡng điều trị được khuyến cáo của thuốc AVK [9] Chỉ định INR được khuyến cáo Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) 2,0-3,0 Thay van tim Van cơ học 2,5-3,5 Van sinh học (3 tháng sau phẫu thuật) 2,0-3,0 Dự phòng tắc mạch hệ thống trong trường hợp: rung nhĩ, 2,0-3,0 bệnh van tim, bệnh cơ tim giãn mất bù Đặc biệt là NB sau thay van tim cơ học, một số tác giả dùng đích INR 2,0- 3,0 nhưng đa số tác giả (nhất là các tác giả châu Âu) khuyên INR 2,5-3,5 [24], [33].
Theo Hội Tim mạch Hoa Kỳ và châu Âu khuyên INR 2,0-3,0 cho NB rung nhĩ có nguy cơ cao nhất [37]. Điều trị chống đông máu AVK đối với người bệnh tim mạch 1. Chỉ định Thuốc chống đông máu nhóm kháng vitamin K được chỉ định trong các trường hợp: - Van tim nhân tạo Có hai loại van tim nhân tạo: van cơ học (van bi, van đĩa) và van sinh học (van lợn, van làm từ màng ngoài tim bò, van ghép cùng loài). Người bệnh có van tim nhân tạo phải sử dụng thuốc chống đông cả đời, đặc biệt với NB thay van cơ học.
Đối với người bệnh có van sinh học, trong 3 tháng đầu sau mổ, khi vòng van sinh học chưa được nội mạc hóa hoàn toàn, có nguy cơ huyết khối thuyên tắc nên phải dùng thuốc kháng đông dạng uống (warfarin hoặc acenocoumarol). Sau thời gian này, người bệnh có nhịp xoang, không suy tim, không huyết khối nhĩ trái hay tiểu nhĩ trái, không có tiền sử thuyên tắc trước mổ không cần dùng tiếp thuốc kháng đông đường uống. Người bệnh thay van hai lá sinh học, có tiền căn thuyên tắc, có huyết khối nhĩ trái trong lúc mổ, hoặc còn rung nhĩ sau mổ (gặp trong 1/3 trường hợp người bệnh thay van hai lá), nguy cơ huyết khối thuyên tắc cao, cần phải uống thuốc kháng đông lâu dài. Rung nhĩ đã được xác nhận là yếu tố nguy cơ quan trọng của các biến cố thuyên tắc huyết khối, đặc biệt là đột quỵ do thiếu máu cục bộ (nhồi máu não).
Nếu không điều trị, rung nhĩ ảnh hưởng đến hàng triệu người trên toàn thế giới làm tăng nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của đột quỵ, suy tim và tử vong [49]. Một nghiên cứu đa phân tích 6 thử nghiệm lâm sàng cho thấy warfarin làm giảm khoảng 60% nguy cơ đột quỵ ở NB rung nhĩ so với placebo nên lợi ích nhiều hơn nguy cơ chảy máu nặng [59]. - Hẹp van hai lá Bắt buộc phải điều trị chống đông ở người bệnh hẹp hai lá có rung nhĩ vì nguy cơ huyết khối gây tắc mạch cao. Việc điều trị dự phòng huyết khối nhĩ trái và 10 tắc mạch ở NB nhịp xoang được chỉ định nếu NB đã có tiền sử tắc mạch hệ thống, có cơn rung nhĩ kịch phát hoặc khi đường kính nhĩ trái lớn (≥50).
Một số tác giả có xu hướng điều trị thuốc chống đông cho tất cả người bệnh hẹp hai lá cho dù mức độ hẹp và kích thước nhĩ trái tới đâu [18]. - Huyết khối tĩnh mạch sâu Huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) là tình trạng xuất hiện cục máu đông trong tĩnh mạch sâu. HKTMS thường ở chi dưới nhưng cũng có thể ở tạng hoặc chi trên.