Luận án tiến sĩ nghiên cứu nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại trung tâm hô hấp bệnh viện bạch mai thông qua hoạt động dược lâm sàng

Luận án tiến sĩ y tế nghiên cứu nghiên cứu cải thiện kết quả sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, phân tích chuyên sâu, xây dựng mô hình lý

• Tác giả: Nguyễn Thu Minh
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Hoàng Anh
• Trường học: Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng
• Đề tài: Nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai thông qua hoạt động dược lâm sàng
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1.1. Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 1.2. Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 1.3. Kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 1.4. Vai trò của kháng sinh cho đợt cấp BPTNMT
• 1.5. Phân tầng nguy cơ để sử dụng kháng sinh
• 1.6. Chỉ dấu sinh học gợi ý sử dụng kháng sinh
• 1.7. Lựa chọn kháng sinh
• 1.8. Độ dài đợt điều trị
• 1.9. Phối hợp kháng sinh và corticosteroid đường toàn thân
• 1.10. Đánh giá hiệu quả điều trị kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT
• 1.11. Hướng dẫn điều trị kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT
• 1.12. Tuân thủ hướng dẫn sử dụng kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 1.13. Khái niệm về lưu đồ điều trị và phương pháp xây dựng lưu đồ điều trị
• 1.14. Khái niệm về lưu đồ điều trị
• 1.15. Phân biệt lưu đồ điều trị và hướng dẫn điều trị
• 1.16. Lợi ích của việc áp dụng lưu đồ điều trị
• 1.17. Phương pháp xây dựng lưu đồ điều trị
• 1.18. Vai trò của dược sĩ trong xây dựng và áp dụng lưu đồ điều trị
• 1.19. Tình hình điều trị đợt cấp BPTNMT tại trung tâm Hô hấp bệnh viện Bạch Mai
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai
• 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1
• 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1
• 2.1.3. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu của mục tiêu 1
• 2.2. Mục tiêu 2: Xây dựng lưu đồ điều trị kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Phân tích tổng quan hệ thống y văn đặc điểm sử dụng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT
• 2.2.1. Khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu của các chủng P.aeruginosa phân lập được trong đợt cấp BPTNMT tại trung tâm Hô hấp với 2 kháng sinh có độ nhạy cảm thấp nhất
• 2.2.2. Khảo sát dược động học và khả năng đạt PK/PD mục tiêu của 2 kháng sinh có mức độ nhạy cảm với P.aeruginosa thấp nhất trên bệnh nhân đợt cấp BPTNMT
• 2.3. Mục tiêu 3: Đánh giá hiệu quả lâm sàng trên nhóm bệnh nhân mắc đợt cấp BPTNMT có yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa sau khi áp dụng lưu đồ sử dụng kháng sinh
• 2.3.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 3
• 2.3.2. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 3
• 2.3.3. Một số tiêu chí đánh giá, quy ước trong nghiên cứu
• 2.3.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định BPTNMT
• 2.3.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán đợt cấp BPTNMT
• 2.3.6. Yếu tố nguy cơ nhiễm P.
• 2.3.7. Đánh giá chức năng thận
• 2.3.8. Phác đồ kháng sinh
• 2.3.9. Xử lý số liệu
• 2.3.10. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Kết quả khảo sát thực trạng sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại trung tâm Hô hấp, bệnh viện Bạch Mai
• 3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 3.1.2. Đặc điểm vi sinh phân lập được trong mẫu nghiên cứu
• 3.1.3. Đặc điểm sử dụng kháng sinh trong mẫu nghiên cứu
• 3.2. Kết quả xây dựng lưu đồ điều trị kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 3.2.1. Phân tích tổng quan hệ thống về đặc điểm sử dụng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT
• 3.2.2. Kết quả tìm kiếm để đưa vào phân tích tổng quan hệ thống
• 3.2.3. Khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu của các chủng P.aeruginosa phân lập được trong đợt cấp BPTNMT tại trung tâm Hô hấp với 2 kháng sinh có độ nhạy cảm thấp nhất
• 3.2.4. Khảo sát dược động học và khả năng đạt PK/PD mục tiêu của một số kháng sinh nhóm β-lactam được chỉ định nhiều nhất trên bệnh nhân đợt cấp BPTNMT
• 3.3. Đề xuất lưu đồ phân tầng bệnh nhân và chế độ liều kháng sinh trong điều trị đợt cấp BPTNMT
• 3.4. Đánh giá hiệu quả lâm sàng trên nhóm bệnh nhân mắc đợt cấp BPTNMT có yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa sau khi áp dụng lưu đồ sử dụng kháng sinh
• 3.4.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân
• 3.4.2. Đặc điểm yếu tố nguy cơ nhiễm P.
• 3.4.3. Đặc điểm cận lâm sàng liên quan đến nhiễm khuẩn
• 3.4.4. Đặc điểm điều trị kháng sinh
• 3.4.5. Diễn biến lâm sàng của bệnh nhân
• 3.4.6. Kết quả điều trị
• 3.5. Thực trạng sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai
• 3.5.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 3.5.2. Thực trạng sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp BPTNMT tại Trung tâm Hô hấp
• 3.6. Xây dựng lưu đồ điều trị kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 3.7. Tổng quan hệ thống các nghiên cứu và hướng dẫn điều trị
• 3.8. Khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu của các chủng P.aeruginosa phân lập được trong đợt cấp BPTNMT tại trung tâm Hô hấp với 2 kháng sinh có độ nhạy cảm thấp nhất
• 3.9. Khảo sát dược động học và khả năng đạt PK/PD mục tiêu của một số kháng sinh nhóm β-lactam trên bệnh nhân đợt cấp BPTNMT
• 3.10. Đánh giá hiệu quả lâm sàng trên nhóm bệnh nhân mắc đợt cấp BPTNMT có yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa sau khi áp dụng lưu đồ sử dụng kháng sinh
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH
• DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
• DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Tóm tắt

I. Giới thiệu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là một trong những bệnh lý hô hấp phổ biến, đặc trưng bởi sự tắc nghẽn luồng khí thở ra không hồi phục. Tình trạng này thường tiến triển từ từ và liên quan đến phản ứng viêm bất thường của phổi với các tác nhân như khói thuốc lá. Đợt cấp của BPTNMT là nguyên nhân chính dẫn đến nhập viện và gia tăng gánh nặng cho hệ thống y tế. Theo thống kê, chi phí điều trị cho các đợt cấp chiếm tỷ lệ lớn trong tổng chi phí điều trị bệnh. Việc sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp là cần thiết để cải thiện triệu chứng và bảo tồn chức năng phổi. Tuy nhiên, việc chỉ định kháng sinh phù hợp vẫn gặp nhiều khó khăn do tỷ lệ nuôi cấy vi khuẩn từ bệnh phẩm không cao.

II. Vai trò của kháng sinh trong điều trị đợt cấp BPTNMT

Kháng sinh đóng vai trò quan trọng trong điều trị đợt cấp của BPTNMT. Nghiên cứu cho thấy, khoảng 50-70% các đợt cấp này thường do bội nhiễm vi khuẩn. Việc sử dụng kháng sinh không chỉ giúp cải thiện triệu chứng mà còn ngăn ngừa biến chứng nhiễm khuẩn toàn thân. Tuy nhiên, việc chỉ định kháng sinh cần phải dựa trên các chỉ dấu sinh học và phân tầng nguy cơ để đảm bảo hiệu quả điều trị. Hướng dẫn điều trị hiện tại chưa cung cấp thông tin chi tiết về việc sử dụng kháng sinh, dẫn đến tình trạng điều trị không hiệu quả và gia tăng kháng thuốc.

III. Phân tầng nguy cơ và lựa chọn kháng sinh

Phân tầng nguy cơ là một yếu tố quan trọng trong việc lựa chọn kháng sinh cho bệnh nhân mắc BPTNMT. Các yếu tố như tuổi tác, tình trạng sức khỏe tổng quát và lịch sử bệnh lý sẽ ảnh hưởng đến quyết định điều trị. Việc áp dụng các chỉ dấu sinh học như nồng độ CRP và procalcitonin có thể giúp xác định mức độ nghiêm trọng của nhiễm khuẩn và từ đó lựa chọn kháng sinh phù hợp. Nghiên cứu cho thấy, việc sử dụng lưu đồ điều trị có thể cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị và giảm thiểu tình trạng kháng thuốc.

IV. Đánh giá hiệu quả điều trị kháng sinh

Đánh giá hiệu quả điều trị kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT là một phần quan trọng trong nghiên cứu. Các tiêu chí đánh giá bao gồm sự cải thiện triệu chứng lâm sàng, giảm tỷ lệ nhập viện và thời gian điều trị. Nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai cho thấy, việc áp dụng lưu đồ điều trị đã giúp cải thiện đáng kể kết quả điều trị cho bệnh nhân. Sự tham gia của dược sĩ lâm sàng trong quá trình này cũng đã chứng minh được giá trị trong việc nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh.

V. Kết luận và khuyến nghị

Nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp BPTNMT là một nhiệm vụ cấp thiết. Cần có sự phối hợp chặt chẽ giữa các chuyên gia y tế, đặc biệt là dược sĩ lâm sàng, trong việc xây dựng và áp dụng các lưu đồ điều trị. Việc tuân thủ các hướng dẫn điều trị và phân tầng nguy cơ sẽ giúp cải thiện kết quả điều trị, giảm thiểu tình trạng kháng thuốc và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Khuyến nghị cần được đưa ra để cải thiện quy trình điều trị và quản lý sử dụng kháng sinh tại các cơ sở y tế.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là bệnh lý hô hấp mạn tính đặc trưng bởi sự tắc nghẽn luồng khí thở ra không có khả năng hồi phục hoàn toàn. Đợt cấp BPTNMT là nguyên nhân chính khiến người bệnh phải nhập viện, chịu gánh nặng bệnh tật và tử vong. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc BPTNMT thuộc nhóm cao trong khu vực Châu Á - Thái Bình Dương (khoảng 6,7%). Tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai, bệnh nhân BPTNMT chiếm 25,1% tổng số bệnh nhân nhập viện. Khoảng 50% đến 70% đợt cấp BPTNMT liên quan đến bội nhiễm vi khuẩn; trong khi đó, chi phí thuốc chiếm 69,62% tổng chi phí một đợt điều trị nội trú, riêng chi phí kháng sinh chiếm tới 51,43%. Mặc dù việc sử dụng kháng sinh có vai trò cải thiện triệu chứng và giảm thất bại điều trị, tỷ lệ nuôi cấy phân lập được căn nguyên vi sinh từ đờm chỉ đạt 19% đến 61%, gây khó khăn cho việc kê đơn kháng sinh ban đầu theo kinh nghiệm. Mặt khác, các hướng dẫn điều trị chung chưa chi tiết hóa phác đồ theo căn nguyên vi sinh, mức độ đề kháng thực tế tại chỗ và đặc tính dược động học/dược lực học (PK/PD).

Luận án tiến sĩ dược học của nghiên cứu sinh Nguyễn Thu Minh thực hiện tại Trường Đại học Dược Hà Nội (2022) dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Nguyễn Hoàng Anh và GS. Ngô Quý Châu nhằm giải quyết các mục tiêu nghiên cứu cụ thể được đánh số như sau:

1. Khảo sát thực trạng sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai từ ngày 01/12/2017 đến ngày 30/11/2018.
2. Xây dựng lưu đồ điều trị kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
3. Đánh giá hiệu quả lâm sàng trên nhóm bệnh nhân mắc đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có yếu tố nguy cơ nhiễm Pseudomonas aeruginosa sau khi áp dụng lưu đồ sử dụng kháng sinh.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng: Hồ sơ bệnh án của 814 bệnh nhân điều trị nội trú đợt cấp BPTNMT; 750 mẫu xét nghiệm vi sinh; 39 chủng P. aeruginosa phân lập để xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC); 50 bệnh nhân điều trị ceftazidim và 44 bệnh nhân điều trị imipenem để khảo sát dược động học; 66 bệnh nhân có yếu tố nguy cơ nhiễm P. aeruginosa (43 bệnh nhân áp dụng lưu đồ và 23 bệnh nhân không áp dụng lưu đồ).
• Phạm vi không gian: Trung tâm Hô hấp và Khoa Vi sinh - Bệnh viện Bạch Mai, phối hợp Bộ môn Dược lý, Bộ môn Dược lâm sàng và Bộ môn Hóa Phân tích & Độc chất - Trường Đại học Dược Hà Nội.
• Phạm vi thời gian: Khảo sát thực trạng bệnh án từ 01/12/2017 đến 30/11/2018; tổng quan hệ thống y văn từ các nghiên cứu công bố đến tháng 11/2019; theo dõi và đánh giá hiệu quả áp dụng lưu đồ trong giai đoạn can thiệp lâm sàng đến năm 2022.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án điểm lại các hướng nghiên cứu dịch tễ, căn nguyên vi sinh, các chỉ dấu sinh học, hiệu quả của các nhóm kháng sinh và vai trò của lưu đồ điều trị:

• Dịch tễ học và gánh nặng kinh tế: Báo cáo của GOLD (2021) ghi nhận năm 2010 có 384 triệu người mắc BPTNMT (11,7% dân số toàn cầu), gây 3 triệu ca tử vong mỗi năm. Tại Việt Nam, nghiên cứu dịch tễ của Nguyễn Thị Xuyên và cộng sự (2007) trên 25.000 người tại 48 tỉnh thành cho thấy tỷ lệ mắc chung là 2,2% (nam 3,4%, nữ 1,1%); Ngô Quý Châu và cộng sự ghi nhận tỷ lệ mắc tại Hà Nội ở nhóm người từ 40 tuổi trở lên là 2,0% (nam 3,4%, nữ 0,7%). Nghiên cứu của Đào Quỳnh Hương (2015) chỉ ra chi phí thuốc chiếm 47,6% tổng chi phí điều trị đợt cấp nội trú tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai.
• Căn nguyên vi sinh và đề kháng kháng sinh: Các tác nhân thường gặp gồm Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii. Nghiên cứu của Nguyễn Hương Giang (2013) tại Bệnh viện Bạch Mai phân lập được A. baumannii (54,6%), K. pneumoniae (21,8%), P. aeruginosa (16,4%). Nguyễn Mạnh Thắng (2017) ghi nhận tỷ lệ nhạy cảm của P. aeruginosa tại Trung tâm Hô hấp với meropenem (90%), imipenem (80%), ceftazidim (70%), ciprofloxacin (70%). Nguyễn Thị Tuyến (2018) cho biết mức độ nhạy cảm của A. baumannii với carbapenem chỉ đạt khoảng 30%.
• Yếu tố nguy cơ nhiễm P. aeruginosa: Allegra và cộng sự chứng minh chỉ số FEV1 < 35% liên quan đến tỷ lệ phân lập P. aeruginosa cao hơn (p < 0,001). Lode xác lập mô hình dự đoán nếu không có 3 yếu tố (FEV1 < 35%, dùng corticosteroid toàn thân, dùng kháng sinh trong 3 tháng trước) thì 89% bệnh nhân không có nguy cơ nhiễm P. aeruginosa. Monso và cộng sự chỉ ra tiền sử dùng kháng sinh 3 tháng trước làm tăng nguy cơ nhiễm P. aeruginosa gấp 6,06 lần (OR = 6,06; 95%CI: 1,29 - 28,44; p = 0,02). Garcia-Vidal chứng minh tiền sử từng phân lập P. aeruginosa (OR = 23,1; 95%CI: 5,7 - 94,3; p < 0,001) và tiền sử nhập viện trong năm trước (OR = 1,65; 95%CI: 1,13 - 2,43; p < 0,005) là các yếu tố nguy cơ độc lập.
• Chỉ dấu sinh học định hướng dùng kháng sinh: Nghiên cứu của Daubin (2021), Ergan, Leah J. Nguyen (2021) và phân tích tổng quan của Jiaqi Di (2021) đánh giá vai trò của procalcitonin (PCT) với ngưỡng cắt 0,25 ng/ml. Nghiên cứu của Janie Bates (2020), Butler và cộng sự (2019, thử nghiệm trên 653 bệnh nhân) cùng Wen Song (2021) chứng minh giá trị của C-reactive protein (CRP) phân tầng theo các mức < 20 mg/L, 20 - 40 mg/L và > 40 mg/L kết hợp phân loại Anthonisen giúp giảm tỷ lệ kê đơn kháng sinh không cần thiết khoảng 45%.
• Hiệu quả phác đồ và thời gian điều trị: Rothberg và cộng sự (trên 84.621 bệnh nhân), Dobler và cộng sự (2019) chứng minh lợi ích của việc dùng kháng sinh sớm. Nghiên cứu MAESTRAL của Wilson và cộng sự (2012) so sánh moxifloxacin và amoxicillin/acid clavulanic (tỷ lệ thất bại 19,0% so với 25,4%, p = 0,016). Phân tích của Moussaoui và cộng sự chứng minh liệu trình kháng sinh ngắn ngày (≤ 5 ngày) đạt hiệu quả tương đương dài ngày. Thang điểm Massimo (tối đa 15 điểm) được sử dụng để lượng hóa triệu chứng lâm sàng.
• Thực trạng tuân thủ và lưu đồ điều trị: López-Campos và cộng sự (384 bệnh viện tại 13 nước châu Âu) ghi nhận 86% bệnh nhân được kê kháng sinh nhưng chỉ 61,4% tuân thủ hướng dẫn GOLD. Tại Úc, tỷ lệ kê đơn không phù hợp hướng dẫn dao động từ 59% đến 68,3%. Tổng quan của Rotter (2012, 27 nghiên cứu) và Plishka (2019) chỉ ra việc áp dụng lưu đồ điều trị (clinical pathway) làm giảm biến chứng trong bệnh viện (OR = 0,58; 95%CI: 0,36 - 0,94), giảm thời gian nằm viện và chi phí. Lawal, Lodewijckx và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh viện Hoa Kỳ (ASHP) đưa ra khung quy trình chuẩn hóa xây dựng lưu đồ.

Khoảng trống nghiên cứu: Tại Việt Nam và cụ thể là Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai, chưa có lưu đồ điều trị kháng sinh chuẩn hóa dựa trên phân tầng nguy cơ lâm sàng, vi sinh tại chỗ, giá trị MIC thực nghiệm và tối ưu hóa chế độ liều bằng mô hình dược động học/dược lực học (PK/PD) của các kháng sinh beta-lactam chủ đạo thông qua hoạt động dược lâm sàng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án vận dụng các khung lý thuyết, tiêu chuẩn chuyên môn và phương pháp phân tích sau:

• Khung phân tích lý thuyết:

  • Tiêu chuẩn chẩn đoán BPTNMT theo GOLD (tỷ lệ FEV1/FVC < 70% sau nghiệm pháp giãn phế quản).
  • Tiêu chuẩn phân loại mức độ nặng đợt cấp theo Anthonisen (1987) dựa trên 3 triệu chứng: tăng khó thở, tăng thể tích đờm và đờm chuyển mủ (mức độ nặng: đủ 3 triệu chứng; mức độ trung bình: 2 triệu chứng; mức độ nhẹ: 1 triệu chứng kèm dấu hiệu phụ).
  • Mô hình phân tầng nguy cơ nhiễm P. aeruginosa dựa trên 5 yếu tố: FEV1 < 35%, dùng corticosteroid toàn thân, dùng kháng sinh trong vòng 3 tháng trước, tiền sử cấy ra P. aeruginosa, tiền sử nhập viện trong năm trước.
  • Lý thuyết PK/PD của kháng sinh beta-lactam: thông số %fT > MIC (tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự do trong máu duy trì trên nồng độ ức chế tối thiểu trong khoảng đưa liều). Mục tiêu PK/PD được xác lập là 60% fT > MIC đối với ceftazidim và 40% fT > MIC đối với imipenem (kèm phân tích mục tiêu tối ưu 100% fT > MIC).
  • Khung quy trình 8 bước xây dựng lưu đồ điều trị theo khuyến cáo của ASHP và Lodewijckx; thang điểm lâm sàng Massimo (0-15 điểm); phân loại chức năng thận KDIGO 2012 và công thức ước tính thanh thải creatinin Cockcroft-Gault (CLcr-CG).

• Phương pháp nghiên cứu cụ thể:

Mục tiêu	Thiết kế nghiên cứu	Cỡ mẫu / Đối tượng	Công cụ và kỹ thuật phân tích
Mục tiêu 1	Hồi cứu mô tả cắt ngang	814 bệnh án nội trú BPTNMT (ICD-10: J44), 750 mẫu xét nghiệm vi sinh	Thu thập bệnh án theo mẫu thiết kế sẵn; thống kê mô tả tần số, tỷ lệ, kiểm định so sánh chi-square.
Mục tiêu 2	Tổng quan hệ thống, thực nghiệm vi sinh và mô hình hóa PK/PD	- 100 nghiên cứu y văn, 14 hướng dẫn điều trị - 39 mẫu P. aeruginosa xác định MIC - 50 BN ceftazidim, 44 BN imipenem	- Tổng quan theo MeSH/textwords trên Pubmed, Google Scholar - Đo MIC bằng kỹ thuật Etest - Phân tích dược động học quần thể (PopPK) phi tuyến tính, mô phỏng Monte Carlo xác định xác suất đạt đích (PTA) theo điểm gãy CLSI 2020.
Mục tiêu 3	Tiến cứu can thiệp có so sánh	66 BN đợt cấp có nguy cơ nhiễm P. aeruginosa (43 BN nhóm lưu đồ, 23 BN nhóm chứng)	Đánh giá diễn biến điểm triệu chứng Massimo, cận lâm sàng, thời gian nằm viện, tỷ lệ khỏi/đỡ và thất bại điều trị.

• Nguồn dữ liệu: Hồ sơ bệnh án lưu trữ tại Trung tâm Hô hấp và phòng Lưu trữ Bệnh viện Bạch Mai; kết quả định danh và kháng sinh đồ từ Khoa Vi sinh Bệnh viện Bạch Mai; dữ liệu định lượng nồng độ ceftazidim và imipenem huyết tương tại Bộ môn Hóa Phân tích & Độc chất - Trường Đại học Dược Hà Nội; cơ sở dữ liệu y văn quốc tế Pubmed và các tài liệu hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế, GOLD, ATS/ERS, NICE.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 tổng hợp cơ sở lý luận về bệnh sinh, dịch tễ, chẩn đoán BPTNMT và đợt cấp BPTNMT; vai trò của kháng sinh và các bằng chứng phân tầng nguy cơ điều trị. Tác giả phân tích các yếu tố dự đoán nguy cơ nhiễm P. aeruginosa, giá trị của các chỉ dấu sinh học (CRP, PCT), các nhóm kháng sinh thường dùng (quinolon, macrolid, beta-lactam, aminoglycosid), liều lượng và độ dài đợt điều trị. Chương này cũng làm rõ khái niệm lưu đồ điều trị (CPW), phân biệt lưu đồ điều trị với hướng dẫn điều trị (guideline), tổng kết quy trình 8-9 bước xây dựng lưu đồ và vị trí của dược sĩ lâm sàng trong việc quản lý, giám sát và tối ưu hóa sử dụng thuốc. Đồng thời, chương trình bày đặc điểm dịch tễ vi sinh và mức độ kháng thuốc tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn trước can thiệp.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày chi tiết quy trình nghiên cứu gồm 3 giai đoạn:

• Giai đoạn 1 (Khảo sát thực trạng): Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân đợt cấp BPTNMT, loại trừ bệnh nhân < 40 tuổi, dùng kháng sinh ≤ 2 ngày hoặc bệnh án không tiếp cận được. Thu thập các biến số nhân khẩu học, tiền sử, bệnh mắc kèm, xét nghiệm vi sinh, phác đồ kháng sinh ban đầu/thay thế và kết quả ra viện.
• Giai đoạn 2 (Xây dựng lưu đồ): Quy trình tra cứu y văn trên cơ sở dữ liệu Pubmed và Google Scholar từ năm 2000 đến tháng 11/2019; quy trình phân lập vi khuẩn và đo MIC bằng Etest; quy trình lấy mẫu máu định lượng nồng độ ceftazidim và imipenem bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao; phương pháp xây dựng mô hình dược động học quần thể (PopPK), xác định các thông số dược động học (thể tích phân bố, độ thanh thải) và các yếu tố hiệp biến (cân nặng, CLcr-CG); kỹ thuật mô phỏng Monte Carlo tính toán chỉ số PTA ở các chế độ truyền ngắn (0,5 giờ), truyền kéo dài (3 giờ) và truyền liên tục.
• Giai đoạn 3 (Đánh giá hiệu quả lâm sàng): Thiết kế nghiên cứu đánh giá kết quả áp dụng lưu đồ trên bệnh nhân có nguy cơ nhiễm P. aeruginosa, các tiêu chí đáp ứng lâm sàng theo thang điểm Massimo, thời gian nằm viện, tỷ lệ đổi kháng sinh và xử lý số liệu thống kê y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các phát hiện định lượng cụ thể qua từng mục tiêu:

• Kết quả khảo sát thực trạng (n = 814):

  • Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định cấy vi sinh đạt 92,1% (750/814 mẫu), trong đó tỷ lệ dương tính là 48,0%. Vi khuẩn Gram âm chiếm ưu thế, phổ biến nhất là P. aeruginosa (chiếm 26,4% tổng số chủng phân lập), tiếp theo là A. baumannii (24,1%) và K. pneumoniae (18,6%).
  • Về mức độ nhạy cảm, P. aeruginosa nhạy cảm cao nhất với colistin (100%), amikacin (84,2%), piperacillin/tazobactam (68,4%), ciprofloxacin (65,8%), trong khi mức độ nhạy cảm với ceftazidim là 52,6% và imipenem là 47,4%.
  • Về sử dụng kháng sinh: 58,2% bệnh nhân sử dụng phác đồ kết hợp kháng sinh ngay từ đầu; nhóm kháng sinh được dùng nhiều nhất là cephalosporin thế hệ 3/4 phối hợp fluoroquinolon hoặc aminoglycosid. Tỷ lệ bệnh nhân phải thay đổi phác đồ kháng sinh trong quá trình điều trị là 38,7%, nguyên nhân chủ yếu do không đáp ứng lâm sàng hoặc kết quả kháng sinh đồ không phù hợp. Kết quả điều trị chung: tỷ lệ khỏi/đỡ đạt 88,3%, tỷ lệ tử vong/tiên lượng tử vong là 11,7%.

• Kết quả tổng quan hệ thống, khảo sát MIC và mô hình hóa PK/PD:

  • Tổng quan hệ thống từ 100 nghiên cứu và 14 hướng dẫn điều trị xác lập các tiêu chí phân tầng đợt cấp BPTNMT thành: (1) Nhóm không có nguy cơ nhiễm P. aeruginosa và (2) Nhóm có nguy cơ nhiễm P. aeruginosa.
  • Phân bố MIC trên 39 chủng P. aeruginosa thực tế cho thấy: giá trị MIC50 và MIC90 của ceftazidim lần lượt là 4 mg/L và 64 mg/L; của imipenem lần lượt là 2 mg/L và 16 mg/L.
  • Mô hình PopPK xác định độ thanh thải creatinin ước tính theo công thức Cockcroft-Gault (CLcr-CG) là biến hiệp biến có ý nghĩa thống kê giải thích sự biến thiên độ thanh thải (CL) của cả ceftazidim và imipenem trên bệnh nhân đợt cấp BPTNMT.

Kháng sinh	Thông số PK quần thể cơ bản	Mục tiêu PK/PD	Chế độ truyền tối ưu theo mô phỏng Monte Carlo
Ceftazidim	$V_d = 18,6 \text{ L}$; $CL = 4,12 \text{ L/h}$ (liên quan thuận với CLcr-CG)	60% fT > MIC	- Truyền ngắn 0,5h: PTA < 90% khi MIC ≥ 8 mg/L. - Truyền kéo dài 3h (liều 2g mỗi 8h) hoặc truyền liên tục: đạt PTA > 90% ở các chủng có MIC đến 16 mg/L.
Imipenem	$V_d = 15,2 \text{ L}$; $CL = 8,45 \text{ L/h}$ (liên quan thuận với CLcr-CG)	40% fT > MIC	- Truyền ngắn 0,5h: PTA giảm mạnh khi MIC ≥ 4 mg/L. - Truyền kéo dài 3h (liều 1g mỗi 6h hoặc 1g mỗi 8h hiệu chỉnh theo CLcr) tối ưu hóa khả năng đạt đích với MIC = 4 - 8 mg/L.

• Kết quả xây dựng lưu đồ điều trị: Thiết lập lưu đồ điều trị kháng sinh chuẩn hóa gồm các nhánh: phân tầng nguy cơ theo Anthonisen và 5 yếu tố nguy cơ P. aeruginosa; hướng dẫn lựa chọn kháng sinh ban đầu; bảng tra cứu liều ceftazidim và imipenem theo mức lọc cầu thận; áp dụng phương thức truyền kéo dài 3 giờ đối với beta-lactam.

• Kết quả đánh giá hiệu quả lâm sàng sau can thiệp (Nhóm áp dụng lưu đồ n = 43 so với Nhóm không áp dụng n = 23):

Tiêu chí đánh giá	Nhóm áp dụng lưu đồ (n = 43)	Nhóm không áp dụng lưu đồ (n = 23)	Giá trị p
Tỷ lệ cải thiện lâm sàng sau 72 giờ	86,0% (37/43)	60,9% (14/23)	p < 0,05
Điểm triệu chứng Massimo sau điều trị	Giảm trung bình 4,2 ± 1,1 điểm	Giảm trung bình 2,8 ± 1,3 điểm	p < 0,01
Tỷ lệ phải đổi phác đồ kháng sinh	16,3% (7/43)	39,1% (9/23)	p < 0,05
Thời gian sử dụng kháng sinh (ngày)	8,4 ± 2,1	11,2 ± 3,4	p < 0,01
Thời gian nằm viện trung bình (ngày)	9,1 ± 2,3	12,6 ± 3,8	p < 0,01
Tỷ lệ điều trị khỏi/đỡ	93,0% (40/43)	73,9% (17/23)	p < 0,05

Chương 4: Bàn luận

Tác giả phân tích và đối chiếu các kết quả thu được với y văn trong nước và quốc tế:

• Bàn luận về thực trạng sử dụng kháng sinh: Tỷ lệ cấy đờm cao (92,1%) phản ánh nỗ lực vi sinh tại Trung tâm Hô hấp, tuy nhiên việc phân lập P. aeruginosa và A. baumannii chiếm tỷ lệ lớn với mức độ đề kháng cao đặt ra yêu cầu phải dùng phác đồ phổ rộng ban đầu nhưng cần phân tầng chặt chẽ để tránh lạm dụng. Tỷ lệ đổi phác đồ trước can thiệp (38,7%) cho thấy sự thiếu thống nhất trong lựa chọn ban đầu và liều lượng.
• Bàn luận về xây dựng lưu đồ và tối ưu hóa PK/PD: Việc áp dụng mô hình PopPK và kỹ thuật truyền kéo dài 3 giờ đối với ceftazidim và imipenem giúp duy trì nồng độ thuốc tự do trên MIC kéo dài hơn mà không cần tăng tổng liều hàng ngày, giải quyết vấn đề giảm nhạy cảm của vi khuẩn Gram âm trong bối cảnh giá trị MIC thực tế tại Bệnh viện Bạch Mai dịch chuyển lên cao.
• Bàn luận về hiệu quả lâm sàng: Nhóm áp dụng lưu đồ có thời gian nằm viện ngắn hơn 3,5 ngày, giảm tỷ lệ đổi kháng sinh từ 39,1% xuống 16,3% và tăng tỷ lệ khỏi/đỡ lên 93,0%, khẳng định vai trò thiết thực của lưu đồ điều trị có sự tham gia của dược sĩ lâm sàng trong việc cá thể hóa liều theo chức năng thận và phương thức truyền dịch.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án nêu các đóng góp mới về lý luận và thực tiễn:

• Đóng góp về mặt lý luận và phương pháp:

  • Cung cấp bức tranh toàn diện và có hệ thống từ 100 nghiên cứu y văn và 14 hướng dẫn điều trị quốc tế về các tiêu chí phân tầng nguy cơ và chỉ định kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT.
  • Xây dựng thành công mô hình dược động học quần thể (PopPK) của ceftazidim và imipenem trên đối tượng bệnh nhân đợt cấp BPTNMT tại Việt Nam, xác định mối liên quan định lượng giữa độ thanh thải thuốc với chức năng thận ước tính theo Cockcroft-Gault (CLcr-CG).
  • Xác lập cơ sở khoa học PK/PD cho việc áp dụng phương thức truyền kéo dài 3 giờ đối với ceftazidim và imipenem nhằm tối ưu hóa khả năng đạt đích (%fT > MIC) trước các chủng vi khuẩn có MIC cao.

• Đóng góp về mặt thực tiễn:

  • Khảo sát thực trạng kê đơn kháng sinh và mô hình vi sinh - kháng thuốc trên cỡ mẫu 814 bệnh nhân tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai, cung cấp dữ liệu vi sinh tại chỗ với sự chiếm ưu thế của P. aeruginosa, A. baumannii và K. pneumoniae.
  • Xây dựng và triển khai thành công Lưu đồ điều trị kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT tích hợp bảng phân liều theo chức năng thận và chế độ truyền kéo dài.
  • Chứng minh việc áp dụng lưu đồ giúp cải thiện rõ rệt kết quả điều trị: tăng tỷ lệ đáp ứng sau 72 giờ, giảm tỷ lệ phải đổi phác đồ kháng sinh, rút ngắn thời gian điều trị kháng sinh và thời gian nằm viện của bệnh nhân có nguy cơ nhiễm P. aeruginosa.

• Kiến nghị và giải pháp đề xuất:

  • Áp dụng rộng rãi lưu đồ điều trị kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai và các cơ sở điều trị hô hấp tương đương.
  • Đưa chế độ truyền kéo dài 3 giờ của ceftazidim và imipenem vào phác đồ chuẩn khi điều trị nhiễm khuẩn nghi ngờ hoặc xác định do P. aeruginosa.
  • Duy trì sự tham gia thường quy của dược sĩ lâm sàng trong việc hội chẩn, tính toán chức năng thận, hiệu chỉnh liều và giám sát sử dụng kháng sinh tại buồng bệnh.
  • Định kỳ cập nhật cơ sở dữ liệu vi sinh và phân bố MIC tại bệnh viện để điều chỉnh lưu đồ điều trị phù hợp theo thời gian.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của nghiên cứu:

  • Số liệu khảo sát thực trạng ở mục tiêu 1 là nghiên cứu hồi cứu tại một trung tâm chuyên khoa tuyến cuối, chưa phản ánh đầy đủ mô hình bệnh tật và thực hành tại các tuyến y tế cơ sở.
  • Cỡ mẫu đánh giá lâm sàng ở mục tiêu 3 còn ở mức khiêm tốn (66 bệnh nhân) do chỉ tập trung vào nhóm bệnh nhân có yếu tố nguy cơ nhiễm P. aeruginosa.
  • Nghiên cứu dược động học quần thể mới thực hiện trên 2 kháng sinh beta-lactam (ceftazidim, imipenem), chưa mở rộng sang các kháng sinh khác như piperacillin/tazobactam, meropenem hoặc nhóm aminoglycosid, fluoroquinolon.

• Hướng nghiên cứu tiếp:

  • Tiếp tục đánh giá hiệu quả áp dụng lưu đồ trên nhóm bệnh nhân đợt cấp BPTNMT không có yếu tố nguy cơ nhiễm P. aeruginosa.
  • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm tại các bệnh viện tuyến tỉnh và tuyến trung ương để đánh giá khả năng mở rộng lưu đồ.
  • Khảo sát dược động học quần thể và tối ưu hóa liều PK/PD cho các kháng sinh khác thường dùng trong phác đồ điều trị đợt cấp BPTNMT.

Giá trị tham khảo

Luận án mang lại giá trị tham khảo cụ thể cho các nhóm đối tượng:

• Bác sĩ chuyên khoa Hô hấp và Hồi sức tích cực: Tham khảo cấu trúc phân tầng nguy cơ theo tiêu chuẩn Anthonisen và các yếu tố dự đoán nhiễm P. aeruginosa, áp dụng chế độ liều truyền kéo dài của ceftazidim và imipenem để nâng cao hiệu quả diệt khuẩn.
• Dược sĩ lâm sàng: Cung cấp phương pháp luận phân tích PK/PD, công thức tính liều theo chức năng thận (CLcr-CG), quy trình 8 bước xây dựng lưu đồ điều trị tại bệnh viện và các hoạt động can thiệp lâm sàng tại giường bệnh.
• Giảng viên, nghiên cứu sinh, học viên chuyên ngành Dược lý - Dược lâm sàng: Tham khảo mô hình nghiên cứu kết hợp giữa dịch tễ hồi cứu, tổng quan hệ thống y văn, thực nghiệm vi sinh (Etest đo MIC), mô hình hóa dược động học quần thể (PopPK) với mô phỏng Monte Carlo và đánh giá lâm sàng tiến cứu.
• Nhà quản lý bệnh viện và Hội đồng Thuốc và Điều trị: Làm căn cứ thực tiễn để chuẩn hóa quy trình chuyên môn, xây dựng hướng dẫn sử dụng kháng sinh (Antimicrobial Stewardship - AMS), góp phần kiểm soát đề kháng thuốc và tối ưu hóa chi phí điều trị.

Câu hỏi thường gặp

1. Những yếu tố nào được xác định là nguy cơ nhiễm Pseudomonas aeruginosa ở bệnh nhân đợt cấp BPTNMT? Văn bản xác định 5 yếu tố nguy cơ chính gồm: (1) FEV1 < 35%; (2) Tiền sử dùng corticosteroid toàn thân; (3) Tiền sử sử dụng kháng sinh trong vòng 3 tháng trước đó; (4) Tiền sử từng phân lập được P. aeruginosa trước đó; (5) Tiền sử từng nhập viện điều trị trong năm trước.

2. Mức độ nhạy cảm và phân bố MIC của P. aeruginosa đối với ceftazidim và imipenem tại cơ sở nghiên cứu như thế nào? Khảo sát thực trạng cho thấy tỷ lệ nhạy cảm của P. aeruginosa với ceftazidim là 52,6% và với imipenem là 47,4%. Kết quả đo MIC bằng Etest trên 39 chủng phân lập ghi nhận: giá trị MIC50 và MIC90 của ceftazidim lần lượt là 4 mg/L và 64 mg/L; của imipenem lần lượt là 2 mg/L và 16 mg/L.

3. Yếu tố hiệp biến nào ảnh hưởng có ý nghĩa nhất đến dược động học của ceftazidim và imipenem trong luận án? Phân tích mô hình dược động học quần thể (PopPK) chỉ ra độ thanh thải creatinin ước tính theo công thức Cockcroft-Gault (CLcr-CG) là yếu tố hiệp biến có ý nghĩa giải thích sự biến thiên độ thanh thải của cả ceftazidim và imipenem trên bệnh nhân đợt cấp BPTNMT.

4. Chế độ đưa liều nào được chứng minh giúp tối ưu hóa khả năng đạt đích PK/PD của ceftazidim và imipenem? Phương thức truyền kéo dài 3 giờ (Extended Infusion - EI) hoặc truyền liên tục (Continuous Infusion - CI) giúp duy trì chỉ số %fT > MIC vượt trội so với truyền ngắn 0,5 giờ thông thường, đảm bảo tỷ lệ đạt đích PTA > 90% ở các chủng vi khuẩn có giá trị MIC cao theo tiêu chuẩn điểm gãy của CLSI 2020.

5. Hoạt động của dược sĩ lâm sàng đóng vai trò gì trong việc xây dựng và triển khai lưu đồ điều trị? Dược sĩ lâm sàng tham gia rà soát y văn, xây dựng tiêu chí lựa chọn thuốc, thực hiện mô hình hóa PK/PD tính toán liều lượng theo chức năng thận, trực tiếp đi buồng hội chẩn cùng bác sĩ, đào tạo nhân viên y tế và thiết kế hệ thống theo dõi, đánh giá hiệu quả áp dụng lưu đồ điều trị tại khoa lâm sàng.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của nghiên cứu sinh Nguyễn Thu Minh đã phân tích toàn diện thực trạng sử dụng kháng sinh và đặc điểm vi sinh - kháng thuốc trên 814 bệnh nhân đợt cấp BPTNMT tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai. Bằng việc kết hợp tổng quan hệ thống 100 nghiên cứu, xác định phân bố MIC thực nghiệm và xây dựng mô hình dược động học quần thể (PopPK), tác giả đã thiết lập thành công Lưu đồ điều trị kháng sinh tích hợp chế độ liều truyền kéo dài tối ưu PK/PD cho ceftazidim và imipenem. Việc áp dụng lưu đồ trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ nhiễm P. aeruginosa đã chứng minh hiệu quả lâm sàng rõ rệt thông qua việc nâng cao tỷ lệ đáp ứng điều trị, giảm tỷ lệ đổi kháng sinh, rút ngắn thời gian dùng thuốc và thời gian nằm viện. Công trình khẳng định giá trị thực tiễn của hoạt động dược lâm sàng trong việc cá thể hóa phác đồ điều trị và quản lý sử dụng kháng sinh hợp lý tại bệnh viện.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là bệnh lý hô hấp mạn tính đặc trưng bởi sự tắc nghẽn luồng khí thở ra không có khả năng hồi phục hoàn toàn, sự cản trở thông khí này thường tiến triển từ từ và liên quan đến phản ứng viêm bất thường của phổi với các hạt bụi hoặc khí độc hại mà trong đó khói thuốc lá, thuốc lào đóng vai trò hàng đầu [24]. Đợt cấp BPTNMT là nguyên nhân chính khiến bệnh nhân phải nhập viện, tàn phế, tử vong và tăng gánh nặng về kinh tế, y tế cho xã hội. Hơn 50% chi phí để điều trị BPTNMT được sử dụng để điều trị trong các đợt cấp [189]. Việt Nam là nước có tỷ lệ mắc BPTNMT cao nhất trong khu vực Châu Á Thái Bình Dương (khoảng 6,7 %) và là nước đang phát triển nên hệ thống y tế chưa hỗ trợ để chăm sóc các trường hợp tàn tật nặng [222].

Bệnh nhân BPTNMT không thể lao động và người thân sẽ phải nghỉ làm để chăm sóc, trở thành gánh nặng lớn cho mỗi gia đình có người mắc BPTNMT và cho toàn xã hội [106]. Chi phí về thuốc trong một lần nhập viện do đợt cấp BPTNMT chiếm tỷ lệ cao nhất với 69,62%, trong đó phí thuốc kháng sinh chiếm đến 51,43% [12]. Trong đợt cấp BPTNMT có sự tăng tiết đờm mủ và 50-70% thường do bội nhiễm vi khuẩn. Do đó, điều trị kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT giúp cải thiện triệu chứng và bảo tồn chức năng phổi, phòng ngừa biến chứng nhiễm khuẩn toàn thân [209].

Tuy nhiên, tỷ lệ nuôi cấy ra căn nguyên gây bệnh từ bệnh phẩm đờm của bệnh nhân BPTNMT không cao, khoảng 19-61%, là một trong những nguyên nhân gây khó khăn trong việc chỉ định kháng sinh phù hợp cho bệnh nhân [45], [52], [139]. Điều trị kháng sinh không phù hợp có thể dẫn đến thất bại trong điều trị, làm nặng thêm tình trạng bệnh của bệnh nhân, gia tăng tình trạng kháng thuốc của vi khuẩn và tăng chi phí điều trị. Mặc dù vậy, các hướng dẫn điều trị chưa khuyến cáo chi tiết về việc sử dụng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT. Áp dụng lưu đồ điều trị trong sử dụng kháng sinh đối với nhiễm khuẩn đường hô hấp ngoài 1 việc đạt được nhiều lợi ích trong việc kê đơn kháng sinh như giảm sử dụng kháng sinh phổ rộng, ngăn ngừa đề kháng thuốc, giảm thời gian và giá thành điều trị mà không làm tăng nguy cơ thất bại điều trị còn làm tăng nhận thức của bác sĩ đang không tuân thủ lưu đồ điều trị, làm thay đổi thực hành của bác sĩ, làm giảm tỷ lệ tử vong do nhiễm khuẩn, đặc biệt là ở các lưu đồ điều trị dựa trên dược động học và dược lực học của kháng sinh [99], [152], [175].

Nhiều nghiên cứu đã khẳng định hiệu quả dược sĩ lâm sàng trong tất cả các bước của việc xây dựng lưu đồ điều trị cũng như trong điều trị BPTNMT sẽ làm tăng tuân thủ điều trị của bệnh nhân, cải thiện hiệu quả điều trị và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [83], [209]. Trong việc quản lý sử dụng kháng sinh, sự tham gia của dược sĩ lâm sàng sẽ làm tăng tỷ lệ sử dụng kháng sinh hợp lý, giảm mức tiêu thụ kháng sinh, giảm tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn, giảm tỷ lệ tử vong của bệnh nhân [86], [153], [180], đặc biệt trong xây dựng và áp dụng các lưu đồ điều trị kháng sinh [73], [85]. Trung tâm Hô hấp bệnh viện Bạch Mai là cơ sở hàng đầu trong cả nước điều trị các bệnh về hô hấp, trong đó tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán BPTNMT lúc ra viện chiếm 25,1%, đứng hàng đầu trong các bệnh lý về phổi [1]. Tuy nhiên, Trung tâm chưa có lưu đồ điều trị kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT theo căn nguyên gây bệnh, mức độ kháng kháng sinh và mức độ nặng của bệnh nhân tại trung tâm.

Để nâng cao vai trò của dược sĩ lâm sàng đồng thời mang lại hiệu quả tối ưu trong điều trị đợt cấp BPTNMT, giảm chi phí điều trị, giảm sự kháng thuốc, chúng tôi mong muốn thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai thông qua hoạt động dược lâm sàng” với các mục tiêu: 1. Khảo sát thực trạng sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai từ 01/12/2017- 30/11/2018. Xây dựng lưu đồ điều trị kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Đánh giá hiệu quả áp dụng lưu đồ điều trị kháng sinh trên bệnh nhân mắc đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có yếu tố nguy cơ nhiễm P.

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1. Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1. Định nghĩa Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là bệnh hô hấp phổ biến có thể phòng và điều trị được. Bệnh đặc trưng bởi các triệu chứng hô hấp dai dẳng và giới hạn luồng khí, là hậu quả của những bất thường của đường thở và/hoặc phế nang thường do phơi nhiễm với các phân tử hoặc khí độc hại, trong đó khói thuốc lá, thuốc lào là yếu tố nguy cơ chính, ô nhiễm không khí và khói chất đốt cũng là yếu tố nguy cơ quan trọng gây BPTNMT.

Các bệnh đồng mắc và đợt kịch phát làm nặng thêm tình trạng bệnh [24]. Dịch tễ học bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Theo số liệu của Chiến lược toàn cầu về Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 2021 (GOLD), năm 2010 có 384 triệu trường hợp mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, chiếm 11,7% dân số toàn cầu. Hàng năm có 3 triệu trường hợp tử vong trên toàn cầu do BPTNMT, con số này được ước tính tăng lên trên 5,4 triệu trường hợp vào năm 2060 [106]. Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do BPTNMT khác nhau theo từng khu vực.

Tại Mỹ, BPTNMT là nguyên nhân gây tử vong thứ 4 sau các bệnh lý về tim mạch, ung thư và bệnh mạch máu não. Ước tính chi phí cả gián tiếp và trực tiếp cho BPTNMT tại Mỹ là 52,41 tỷ USD. Năm 2011, trên 2,7 triệu người được chẩn đoán BPTNMT, trong đó có 135.000 người tử vong. Ở châu Âu, chi phí trực tiếp dùng để điều trị BPTNMT hàng năm chiếm 6% trong tổng số ngân sách y tế [106].

Mặc dù, tỷ lệ mắc cao ở các nước phát triển nhưng 90% các trường hợp tử vong do BPTNMT lại ở các nước có thu nhập thấp và trung bình. Tại châu Á, một số nghiên cứu về dịch tễ học BPTNMT cho thấy tỷ lệ mắc BPTNMT chiếm khoảng 6,2% dân số khu vực này. Tại Hồng Kông, BPTNMT là nguyên nhân đứng thứ 3 gây tử vong do các bệnh về hô hấp [62]. Tại Việt Nam tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do BPTNMT cao thứ 3 trong khu vực châu Á, sau Trung Quốc và Ấn Độ [47], tuy nhiên các nghiên cứu dịch tễ về BPTNMT trong cộng đồng chưa được thực hiện rộng rãi và cập nhật thường xuyên.

Năm 2007, 3 một nghiên cứu dịch tễ bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính toàn quốc được Nguyễn Thị Xuyên và cộng sự thực hiện trên 25.000 người từ 15 tuổi trở lên tại 70 điểm thuộc 48 tỉnh thành phố, đại diện cho dân số Việt Nam. Kết quả cho thấy tỷ lệ mắc BPTNMT chung của toàn quốc ở tất cả các lứa tuổi nghiên cứu là 2,2%, tỷ lệ mắc BPTNMT ở nam là 3,4 và nữ là 1,1% [35]. Tại Hà Nội, Ngô Quý Châu và cộng sự nghiên cứu dịch tễ học BPTNMT trong cộng đồng dân cư có độ tuổi từ 40 tuổi trở lên của thành phố Hà Nội thấy tỷ lệ mắc chung cho cả 2 giới là 2%, tỷ lệ mắc bệnh ở nam là 3,4% và ở nữ là 0,7% [2]. Bệnh nhân BPTNMT chiếm khoảng 25% số giường trong các khoa hô hấp và trong phòng chăm sóc tích cực lúc nào cũng có bệnh nhân BPTNMT thở máy [16].

Chi phí về thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất trong tổng số chi phí một lần nhập viện do đợt cấp BPTNMT với 69,62%, chiếm tỷ trọng thứ 2 là chi phí cho thủ thuật với 16,9%, chi phí cho giường bệnh chiếm tỷ lệ thấp nhất với 0,79%. Trong chi phí thuốc, chi phí kháng sinh chiếm đến 51,43%, thuốc giãn phế quản chiếm 28,05%, corticosteroid 7,25%, phối hợp giãn phế quản và corticosteroid là 0,95% chi phí một đợt điều trị [12]. Chẩn đoán bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Chẩn đoán BPTNMT dựa theo các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân bao gồm ho, tăng tiết đờm, khó thở và tiền sử tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, nguy cơ nghề nghiệp (bảng 1. Bệnh nhân có thể ho vài năm trước khi xuất hiện khó thở và thường không đi khám đến khi khó thở nhiều hơn.

Nên cân nhắc chẩn đoán sàng lọc BPTNMT ở tất cả bệnh nhân trên 40 tuổi có khó thở dai dẳng và tiến triển, có ho mạn tính kèm tiết đờm và những người không thường xuyên hoặc bất thường giảm hoạt động thể chất, đặc biệt là ở những người có tiếp xúc với môi trường có khói thuốc lá. Bên cạnh đó, cần đánh giá yếu tố gen, bao gồm thiếu hụt gen α-antitrypsin và nguy cơ nghề nghiệp vì 15% người mắc BPTNMT không hút thuốc lá [125]. Đặc điểm chấn đoán bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [125] Ho mạn tính Triệu chứng Tăng tiết đờm Khó thở Hút thuốc lá Tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ Thiếu hụt α-antitrypsin Nguy cơ nghề nghiệp Niêm mạc tím tái Lồng ngực hình thùng Tăng tần suất thở khi nghỉ Khám lâm sàng Thở nông Mím môi khi thở ra Sử dụng cơ bắp khi thở Xét nghiệm phục hồi phế quản X quang ngực Xét nghiệm cận lâm sàng Khí máu động mạch (không làm thường quy ở bệnh nhân không có đợt cấp) Đánh giá chức năng thông khí phổi bằng phế dung kế. Chẩn đoán xác định BPTNMT dựa trên tỷ lệ thể tích khí thở ra tối đa trong giây đầu tiên/dung tích sống gắng sức (FEV1/FVC), tỷ lệ này < 70% chỉ điểm thông khí bị tắc nghẽn.

Tuổi tác có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ này, tuy nhiên hiện tại đây vẫn là tiêu chuẩn để xác định BPTNMT [125]. Kết quả hô hấp ký sau hít thuốc giãn phế quản được sử dụng để đánh giá chức năng phổi ở bệnh nhân BPTNMT. Sử dụng các chỉ số lưu lượng đỉnh thở ra là công cụ chẩn đoán không đầy đủ do độ đặc hiệu thấp và phụ thuộc nhiều vào sự gắng sức, tuy nhiên, lưu lượng đỉnh thở ra thấp phù hợp với biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân BPTNMT.