Luận án tiến sĩ y học mối liên quan giữa tình trạng thiếu vitamin d và kết quả bổ sung vitamin d với nhiễm khuẩn hô hấp cấp ở trẻ dưới 5 tuổi

Luận án tiến sĩ y học khám phá mối liên quan giữa thiếu vitamin D và hiệu quả bổ sung với nhiễm khuẩn hô hấp cấp ở trẻ dưới 5 tuổi.

• Tác giả: Nguyễn Thị Ngọc Yến
• Người hướng dẫn: Đinh Văn Thức
• Trường học: Trường Đại Học Y Dược Hải Phòng
• Chuyên ngành: Nhi Khoa
• Đề tài: Mối Liên Quan Giữa Tình Trạng Thiếu Vitamin D Và Kết Quả Bổ Sung Vitamin D Với Nhiễm Khuẩn Hô Hấp Cấp Ở Trẻ Dưới 5 Tuổi Tại Cộng Đồng
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hải Phòng

Mục lục chi tiết

• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tần suất nhiễm khuẩn hô hấp cấp và tỷ lệ thiếu vitamin D ở trẻ dưới 5 tuổi
• 1.1.1. Vitamin D và vai trò của Vitamin D trong cơ thể
• 1.1.1.1. Nguồn cung cấp vitamin D

Tóm tắt

I. Tình trạng thiếu vitamin D và nhiễm khuẩn hô hấp cấp

Thiếu vitamin D là một vấn đề sức khỏe toàn cầu, đặc biệt ở trẻ em dưới 5 tuổi. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, hàng triệu trẻ em chết mỗi năm do nhiễm khuẩn hô hấp cấp (NKHHC). Nghiên cứu cho thấy thiếu vitamin D có thể làm tăng nguy cơ mắc NKHHC. Vitamin D có vai trò quan trọng trong việc kích thích hệ miễn dịch, giúp cơ thể chống lại các bệnh nhiễm khuẩn. Nghiên cứu của Holick FM và các tác giả khác đã chỉ ra rằng vitamin D có thể làm giảm mức độ nặng và tỷ lệ tử vong do NKHHC. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều ý kiến trái chiều về hiệu quả của việc bổ sung vitamin D trong việc giảm tỷ lệ mắc NKHHC ở trẻ em.

1.1. Tần suất nhiễm khuẩn hô hấp cấp ở trẻ em

Nhiễm khuẩn hô hấp cấp là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở trẻ em dưới 5 tuổi. Theo thống kê, có khoảng 14 triệu trẻ em chết mỗi năm do các bệnh liên quan đến NKHHC. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc và tử vong do NKHHC vẫn còn cao, mặc dù đã có nhiều chương trình phòng chống. Các nghiên cứu cho thấy rằng trẻ em dưới 5 tuổi có nguy cơ cao mắc NKHHC, đặc biệt ở những khu vực có tỷ lệ thiếu vitamin D cao.

1.2. Vai trò của vitamin D trong sức khỏe trẻ em

Vitamin D không chỉ giúp hấp thu canxi mà còn có tác dụng quan trọng trong việc điều chỉnh hệ miễn dịch. Thiếu vitamin D có thể dẫn đến các vấn đề sức khỏe nghiêm trọng, bao gồm còi xương và tăng nguy cơ mắc các bệnh nhiễm khuẩn. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc bổ sung vitamin D có thể giúp cải thiện tình trạng sức khỏe của trẻ em, đặc biệt là trong việc phòng ngừa NKHHC. Tuy nhiên, cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định rõ ràng mối liên hệ giữa thiếu vitamin D và NKHHC.

II. Tác động của vitamin D đến hệ miễn dịch

Vitamin D có tác dụng điều hòa hệ miễn dịch, giúp cơ thể chống lại các bệnh nhiễm khuẩn. Nghiên cứu cho thấy rằng tác động của vitamin D đến hệ miễn dịch là rất quan trọng, đặc biệt trong việc kích thích sản xuất các peptid kháng khuẩn. Thiếu vitamin D có thể làm giảm khả năng chống lại các bệnh nhiễm khuẩn, dẫn đến tăng nguy cơ mắc NKHHC. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc bổ sung vitamin D có thể làm giảm tỷ lệ mắc và mức độ nặng của NKHHC ở trẻ em.

2.1. Cơ chế tác động của vitamin D

Vitamin D hoạt động thông qua việc gắn vào các thụ thể trên tế bào miễn dịch, kích thích sản xuất các cytokine và peptid kháng khuẩn. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng vitamin D có thể làm tăng hoạt động của các tế bào diệt tự nhiên và đại thực bào, giúp cơ thể chống lại các tác nhân gây bệnh. Việc bổ sung vitamin D có thể cải thiện khả năng miễn dịch, đặc biệt là trong mùa đông khi tỷ lệ mắc bệnh cúm và NKHHC tăng cao.

2.2. Nghiên cứu về vitamin D và nhiễm khuẩn

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng thiếu vitamin D có liên quan đến tăng nguy cơ mắc các bệnh nhiễm khuẩn, bao gồm NKHHC. Một số nghiên cứu cho thấy rằng trẻ em có nồng độ vitamin D thấp có nguy cơ cao mắc NKHHC. Việc bổ sung vitamin D có thể giúp giảm tỷ lệ mắc bệnh, tuy nhiên, cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định rõ ràng mối liên hệ này.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án Tiến sĩ Y học với đề tài "Mối liên quan giữa tình trạng thiếu Vitamin D và kết quả bổ sung vitamin D với nhiễm khuẩn hô hấp cấp ở trẻ dưới 5 tuổi tại cộng đồng" được thực hiện bởi nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Ngọc Yến, dưới sự hướng dẫn khoa học của TS. Đinh Văn Thức, tại cơ sở đào tạo Trường Đại học Y Dược Hải Phòng (Bộ Giáo dục và Đào tạo - Bộ Y tế), thuộc chuyên ngành Nhi khoa, mã số đào tạo 97.106, bảo vệ năm 2022.

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Nhiễm khuẩn hô hấp cấp (NKHHC) là nhóm bệnh lý do vi khuẩn hoặc virus gây tổn thương viêm cấp tính tại đường hô hấp, kéo dài từ tai, mũi, họng đến phổi và màng phổi. Đây là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở trẻ em dưới 5 tuổi trên phạm vi toàn cầu. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), hàng năm có khoảng 14 triệu trẻ dưới 5 tuổi tử vong (trong đó 95% tập trung ở các nước đang phát triển), với 4 triệu trẻ tử vong do NKHHC. Cùng với đó, thiếu hụt vitamin D được ghi nhận là một vấn đề sức khỏe cộng đồng mang tính toàn cầu, với tỷ lệ thiếu hụt tại nhiều khu vực vượt quá 50%. Tại Việt Nam, tỷ lệ thiếu hụt vitamin D ở trẻ em năm 2015 ở nông thôn là 61,1% và ở thành thị là 53,7%.

Mặc dù các cơ chế sinh học phân tử đã chỉ ra vai trò của vitamin D trong việc điều hòa miễn dịch và kích thích tổng hợp các peptid kháng khuẩn, các bằng chứng lâm sàng và thử nghiệm can thiệp trên thế giới về hiệu quả giảm tỷ lệ mắc cũng như mức độ nặng của NKHHC ở trẻ dưới 5 tuổi vẫn còn nhiều kết quả trái chiều. Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây chủ yếu là mô tả cắt ngang với cỡ mẫu nhỏ, chưa mang tính đại diện, và thiếu các can thiệp có đối chứng tại cộng đồng nhằm đánh giá tác động của việc bổ sung vitamin D đối với NKHHC. Luận án được thực hiện nhằm giải quyết trực tiếp khoảng trống thực tiễn và dịch tễ học này.

Mục tiêu nghiên cứu

Luận án xác định ba mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Khảo sát tần suất nhiễm khuẩn hô hấp cấp và tỷ lệ thiếu vitamin D ở trẻ em dưới 5 tuổi tại huyện An Lão, thành phố Hải Phòng năm 2016.
2. Phân tích một số yếu tố liên quan giữa nhiễm khuẩn hô hấp cấp và thiếu Vitamin D.
3. Đánh giá kết quả bổ sung vitamin D với nhiễm khuẩn hô hấp cấp ở đối tượng nghiên cứu trên.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

• Đối tượng nghiên cứu: Trẻ em dưới 5 tuổi (từ 0 đến dưới 60 tháng tuổi) sinh sống tại huyện An Lão, thành phố Hải Phòng và người chăm sóc trẻ chính (bà mẹ/người trực tiếp cho trẻ ăn hàng ngày).
• Phạm vi không gian: Thực hiện tại hai xã thuộc huyện An Lão, thành phố Hải Phòng là xã Trường Thọ (địa bàn can thiệp) và xã An Thắng (địa bàn làm chứng).
• Phạm vi thời gian: Toàn bộ quá trình nghiên cứu được tiến hành từ ngày 24 tháng 12 năm 2016 đến ngày 31 tháng 08 năm 2021 (giai đoạn điều tra cắt ngang từ 24/12/2016 đến 31/01/2017; giai đoạn can thiệp từ 15/02/2017 đến 31/01/2018).

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu trong và ngoài nước

Tác giả đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế về dịch tễ học NKHHC, thực trạng thiếu hụt vitamin D và các thử nghiệm can thiệp bổ sung vitamin D:

Lĩnh vực nghiên cứu	Tác giả và công trình trích dẫn	Phát hiện và số liệu chính được tác giả điểm lại
Gánh nặng bệnh tật NKHHC toàn cầu	David A McAllister và CS (2015); Orimadegun và CS; GBD; Wing Ho Man; Xin Wang và CS (2018)	5 quốc gia (Ấn Độ, Nigeria, Indonesia, Pakistan, Trung Quốc) chiếm 54% trong số 138 triệu ca viêm phổi năm 2015. Viêm phổi chiếm 10,4-13,1% tổng số tử vong chung ở trẻ dưới 5 tuổi toàn cầu; tại châu Phi chiếm 14,1%.
Thực trạng thiếu vitamin D	Holick MF (2008, 2017); Daniel E. Roth và CS; Khukood Othman Alyahya; Bener A; Chailurkit; Arnaud Laillou; Vũ Thị Thu Hiền	Ước tính toàn cầu có hơn 1 tỷ người thiếu vitamin D. Tỷ lệ thiếu ở trẻ em: Saudi Arabia 71,1%, Kuwait 78,4%, Trung Quốc (12-24 tháng) 65,3%. Tại Việt Nam, 21% trẻ dưới 5 tuổi có nồng độ <30 nmol/L và 37% có nồng độ 30-49,9 nmol/L.
Cơ chế miễn dịch của Vitamin D	Liu P và CS; Yamshchikov AV và CS (2009); Nursyam (2006)	Thụ thể VDR hiện diện trên các tế bào viêm; 1,25(OH)2D3 kích thích biểu hiện gen cathelicidin LL-37 qua thụ thể TLR2/TLR1, nâng cao khả năng diệt vi khuẩn và ức chế các phản ứng tự miễn quá mức.
Can thiệp bổ sung Vitamin D quốc tế	Adrian R Martineau và CS (2017, 2019); Semira Manaseki-Holland (2012); Mary Aglipay và CS (2018); George Griffin và CS (2021)	Phân tích gộp 25 RCTs của Martineau cho thấy bổ sung vitamin D giảm nguy cơ NKHHC (OR = 0,88; 95%CI: 0,81-0,96), có hiệu quả khi dùng liều hàng ngày/hàng tuần nhưng không hiệu quả với liều cao ngắt quãng do cơ chế bất hoạt bởi enzyme 24-hydroxylase và yếu tố FGF23.
Nghiên cứu can thiệp tại Việt Nam	Mark Loeb và CS; Nguyễn Xuân Hùng (Hưng Yên); Trần Thị Nguyệt Nga (Hải Dương)	Mark Loeb can thiệp 14.000 IU/tuần ở trẻ 3-17 tuổi giúp giảm nhiễm virus đường hô hấp không phải cúm. Nguyễn Xuân Hùng dùng liều cao 200.000 IU/năm và Trần Thị Nguyệt Nga dùng liều chuẩn 400 IU/ngày trong 6 tháng đều ghi nhận giảm tỷ lệ mắc NKHHC.

Vị trí và khoảng trống luận án giải quyết

Mặc dù đã có các nghiên cứu đánh giá mối liên quan giữa thiếu hụt vitamin D và các bệnh lý nhiễm khuẩn, các thử nghiệm lâm sàng trước đó còn bất đồng do sự khác biệt về chiến lược bổ sung (liều cao ngắt quãng so với liều thấp duy trì hàng ngày), mùa can thiệp, tiêu chuẩn chẩn đoán ca bệnh và độ nhạy/đặc hiệu của công cụ sàng lọc. Tại Việt Nam, nghiên cứu can thiệp bổ sung vitamin D liều tiêu chuẩn 500 IU/ngày liên tục 12 tháng tại cộng đồng ở quy mô cấp xã/huyện nhằm đồng thời đánh giá nồng độ vitamin D, chỉ số nhân trắc học và tần suất mắc NKHHC ở trẻ dưới 5 tuổi chưa được thực hiện đầy đủ. Luận án định vị là công trình can thiệp cộng đồng có đối chứng để cung cấp dữ liệu thực chứng cho bối cảnh địa phương.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và tiêu chuẩn phân loại

• Khái niệm và chuyển hóa vitamin D: Vitamin D là secosteroid tan trong dầu gồm hai dạng chính là Vitamin D2 (ergocalciferol) và Vitamin D3 (cholecalciferol). Nguồn nội sinh được tổng hợp tại da từ 7-dehydrocholesterol dưới tác dụng của tia cực tím (bước sóng 290 - 315 nm). Chất chuyển hóa lưu thông chính trong máu là 25(OH)D và dạng hoạt tính sinh học là 1,25(OH)2D, tác động thông qua thụ thể VDR gồm 427 acid amin.
• Tiêu chuẩn ngưỡng nồng độ Vitamin D huyết thanh (theo Holick MF và đồng thuận quốc tế):
  • Bình thường: $\ge 30\text{ ng/ml}$ ($\ge 75\text{ nmol/l}$).
  • Thiếu hụt (thiếu vừa / insufficiency): $20 - < 30\text{ ng/ml}$ ($50 - < 75\text{ nmol/l}$).
  • Thiếu (deficiency): $< 20\text{ ng/ml}$ ($< 50\text{ nmol/l}$).
  • Quy đổi đơn vị: $1\text{ ng/ml} = 2,5\text{ nmol/l}$; $1\text{ nmol/l} = 0,4\text{ ng/ml}$.
  • Ngưỡng ngộ độc: Nồng độ 25(OH)D huyết thanh $> 250\text{ nmol/l}$ kèm tăng canxi máu và canxi niệu.
• Phân loại NKHHC (theo WHO và Bộ Y tế): Lấy nắp thanh quản làm mốc giải phẫu:
  • NKHHC trên: Tổn thương phía trên nắp thanh quản (viêm mũi họng, viêm VA, viêm amiđan, viêm tai giữa, ho/cảm lạnh).
  • NKHHC dưới: Tổn thương phía dưới nắp thanh quản (viêm thanh quản, viêm khí phế quản, viêm tiểu phế quản, viêm phổi).
  • Tiêu chuẩn thở nhanh: Trẻ $< 2$ tháng tuổi: $\ge 60$ lần/phút; trẻ 2 đến $< 12$ tháng tuổi: $\ge 50$ lần/phút; trẻ 12 đến $\le 60$ tháng tuổi: $\ge 40$ lần/phút.

Thiết kế nghiên cứu và quy trình thực hiện

Luận án áp dụng thiết kế nghiên cứu kết hợp 2 giai đoạn:

• Giai đoạn 1 (Nghiên cứu mô tả cắt ngang): Tiến hành từ 24/12/2016 đến 31/01/2017 nhằm xác định tỷ lệ thiếu hụt vitamin D, tần suất mắc NKHHC và phân tích các yếu tố liên quan tại 2 xã Trường Thọ và An Thắng.
• Giai đoạn 2 (Nghiên cứu can thiệp cộng đồng có đối chứng, so sánh trước - sau): Tiến hành từ 15/02/2017 đến 31/01/2018 (thời gian can thiệp 12 tháng).
  • Nhóm can thiệp (NCT): Trẻ tại xã Trường Thọ được uống bổ sung vitamin D hàng ngày với liều 500 IU (1 giọt/ngày) liên tục trong 12 tháng.
  • Nhóm chứng (NC): Trẻ tại xã An Thắng được theo dõi tự nhiên, không bổ sung vitamin D nhưng vẫn được hưởng các chương trình y tế quốc gia hiện hành.
  • Các thời điểm đánh giá: $T_0$ (thời điểm ban đầu), $T_6$ (đánh giá giữa kỳ sau 6 tháng), $T_{12}$ (đánh giá cuối kỳ sau 12 tháng).

Phương pháp chọn mẫu và cỡ mẫu

• Phương pháp chọn mẫu điều tra cắt ngang (Giai đoạn 1): Chọn mẫu nhiều giai đoạn (Multistage sampling process):
  • Bước 1: Chủ động chọn huyện An Lão, thành phố Hải Phòng.
  • Bước 2: Chọn ngẫu nhiên 2 xã đại diện trong huyện là xã Trường Thọ và xã An Thắng.
  • Bước 3: Lập danh sách toàn bộ 1.345 trẻ từ 0 đến $< 5$ tuổi tại 2 xã (An Thắng: 591 trẻ, Trường Thọ: 754 trẻ). Áp dụng phương pháp chọn mẫu ngẫu nhiên hệ thống với khoảng cách mẫu $k$, chọn được 406 cặp bà mẹ và trẻ em (xã Trường Thọ: 214 trẻ, xã An Thắng: 192 trẻ). Cỡ mẫu tối thiểu tính theo công thức ước tính một tỷ lệ với $p = 0,49$ (dựa trên nghiên cứu của Trần Thị Nguyệt Nga), mức ý nghĩa $\alpha = 0,05$, khoảng sai số tương đối $\epsilon = 10%$, cho ra $n = 399$ trẻ (cộng thêm 20% dự phòng bỏ cuộc).
• Phương pháp chọn mẫu can thiệp (Giai đoạn 2):
  • Cỡ mẫu can thiệp tính dựa trên công thức so sánh 2 trung bình nồng độ vitamin D với các tham số: sai lầm loại I $\alpha = 0,05$, sai lầm loại II $\beta = 0,1$ (Power = 90%, hệ số $C = 10,51$), nồng độ trung bình trước can thiệp $\mu_1 = 23,23\text{ ng/ml}$, độ lệch chuẩn $\sigma_1 = 5,5$, nồng độ kỳ vọng $\mu_2 = 32\text{ ng/ml}$, hệ số ảnh hưởng $ES = 0,5036$. Cỡ mẫu tính ra là 82 trẻ cho mỗi nhóm (tổng số 164 trẻ được chọn ngẫu nhiên hệ thống từ danh sách can thiệp và chứng tại thời điểm $T_{12}$).
  • Trẻ có nồng độ vitamin D thiếu nặng ($< 20\text{ ng/ml}$) tại thời điểm $T_0$ bị loại khỏi nghiên cứu can thiệp cộng đồng để gửi điều trị chuyên khoa tại bệnh viện (gồm 7 trẻ tại Trường Thọ và 2 trẻ tại An Thắng).

Toàn bộ trẻ 0 - <5 tuổi tại 2 xã nghiên cứu (N = 1.345 trẻ)
Giai đoạn 1: Điều tra cắt ngang (N = 406 trẻ)
Giai đoạn 2: Nghiên cứu can thiệp 12 tháng (N = 397 trẻ tham gia theo dõi)
Đánh giá cuối kỳ: Nhóm can thiệp (n = 82) vs Nhóm chứng (n = 82)

Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

• Tiêu chuẩn lựa chọn: Trẻ sinh ra và có hộ khẩu tại xã nghiên cứu (ngày sinh tại Trường Thọ từ 24/12/2011 đến 24/12/2016; tại An Thắng từ 07/01/2012 đến 07/01/2017); người chăm sóc chính trực tiếp tham gia cho trẻ ăn hàng ngày; gia đình tự nguyện đồng ý tham gia.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Trẻ có dị tật bẩm sinh (tim mạch, thần kinh, tiêu hóa, bại não); bệnh lý chuyển hóa xương (loạn sản sụn, xương hóa đá, còi xương kháng vitamin D); đang dùng corticoid, thuốc chống động kinh, thuốc chống đông; đã sử dụng vitamin D hoặc polyvitamin chứa vitamin D trong vòng 2 tuần trước nghiên cứu; đang mắc bệnh cấp tính nặng; người chăm sóc bị rối loạn tâm thần hoặc mất trí nhớ.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tập trung trình bày hệ thống cơ sở lý luận sinh học, miễn dịch học và dịch tễ học:

• Sinh học phân tử và miễn dịch của Vitamin D: Làm rõ con đường chuyển hóa nội sinh qua da từ 7-dehydrocholesterol dưới tác động của tia UV (290 - 315 nm), sự vận chuyển bởi protein VDBP và vai trò hoạt hóa qua enzyme CYP27B1 tại đại thực bào và tế bào đuôi gai. Vitamin D gắn vào VDR để kích hoạt phiên mã gen mã hóa peptid kháng khuẩn cathelicidin LL-37, tăng cường khả năng thực bào của đại thực bào và hoạt tính của tế bào diệt tự nhiên (NKC). Đồng thời, 1,25(OH)2D ức chế sự biệt hóa lympho B, giảm tiết kháng thể quá mức, điều hòa cân bằng Th1/Th2 thông qua giảm bài tiết IL-12, IFN-$\gamma$, IL-2 và kích thích tiết các cytokine kháng viêm IL-4, IL-5, IL-10.
• Dịch tễ học NKHHC và căn nguyên vi sinh: Khái quát các tác nhân hàng đầu gây NKHHC trên và dưới gồm virus hợp bào hô hấp (RSV - chiếm 32,5% theo nghiên cứu của Wend Kuan Liu), virus cúm A (18,1%), Enterovirus, Mycoplasma pneumoniae, Adenovirus, cùng các vi khuẩn phổ biến như Streptococcus pneumoniae (phế cầu), Haemophilus influenzae (Hib).
• Phân loại lâm sàng và hướng dẫn điều trị: Trình bày chi tiết phác đồ phân loại ho và khó thở của WHO/Bộ Y tế cho trẻ dưới 2 tháng và trẻ từ 2 đến dưới 60 tháng tuổi, các dấu hiệu nguy kịch toàn thân (co giật, li bì khó đánh thức, bỏ bú/không uống được, thở rít khi nằm yên, suy dinh dưỡng nặng).
• Tổng hợp các yếu tố liên quan: Điểm luận các nghiên cứu quốc tế và trong nước về các nhóm yếu tố nguy cơ của NKHHC gồm: nhóm yếu tố từ trẻ (tuổi nhỏ, đẻ non, nhẹ cân dưới 2500g, không được bú mẹ hoàn toàn trong 6 tháng đầu, chưa tiêm chủng đầy đủ, thiếu máu, thiếu vitamin A); nhóm yếu tố gia đình và môi trường (mẹ học vấn thấp, gia đình đông con, thu nhập thấp theo chuẩn nghèo Nghị định 07/2021/NĐ-CP, ô nhiễm không khí trong nhà do đun nấu than/củi, phơi nhiễm khói thuốc lá thụ động).
• Liều lượng và an toàn khi can thiệp Vitamin D: Tổng kết khuyến cáo quốc tế (Viện Y học Bắc Mỹ, EFSA châu Âu, Hội đồng Dinh dưỡng Bắc Âu, Hội Nhi khoa Ý) và Bộ Y tế Việt Nam (nhu cầu hàng ngày 400 - 600 IU/ngày). Phân tích cơ chế nguy cơ gây bất hoạt vitamin D khi sử dụng liều cao ngắt quãng thông qua cảm ứng enzyme 24-hydroxylase và FGF23 theo công bố của George Griffin (2021).
• Đặc điểm địa bàn nghiên cứu: Phân tích thực trạng địa lý, dân số và nhân lực y tế tại xã An Thắng (diện tích 561,1 ha, 2.073 hộ, 8.526 nhân khẩu, trạm y tế có 6 cán bộ gồm 1 bác sĩ, 2 y sĩ, 2 điều dưỡng, 1 nữ hộ sinh) và xã Trường Thọ (782 trẻ dưới 5 tuổi, 2.250 phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, trạm y tế có 5 nhân viên y tế gồm 2 y sĩ, 2 điều dưỡng, 1 nữ hộ sinh).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết quy trình thiết kế, triển khai kỹ thuật và tiêu chí thu thập dữ liệu tại thực địa:

• Tiêu chuẩn hóa quy trình can thiệp: Mô tả cụ thể chế độ can thiệp bổ sung vitamin D dạng giọt (500 IU/ngày) cho 207 trẻ tại xã Trường Thọ trong 12 tháng, cách thức giám sát tuân thủ thông qua mạng lưới nhân viên y tế thôn và trạm y tế xã.
• Biến số và công cụ đánh giá:
  • Chỉ số nhân trắc: Chiều cao đứng/nằm (cm), cân nặng (kg) tại các mốc $T_0, T_6, T_{12}$.
  • Chỉ số cận lâm sàng: Định lượng nồng độ 25(OH)D huyết thanh bằng phương pháp chuẩn, nồng độ phosphatase kiềm (ngưỡng bình thường ở trẻ em $< 350\text{ U/L}$).
  • Triệu chứng lâm sàng thiếu vitamin D: Dấu hiệu cơ năng (quấy khóc đêm, giật mình, mồ hôi trộm); dấu hiệu thực thể (thóp rộng/bờ mềm, rụng tóc hình vành khăn sau gáy, lồng ngực hình ức gà/ngực chuông, vẹo cột sống, biến dạng xương chi, vòng cổ tay/cổ chân).
  • Chỉ số NKHHC: Tỷ lệ mắc NKHHC trong 4 tuần gần nhất, phân bố theo thể lâm sàng (NKHHC trên, NKHHC dưới), số đợt mắc trung bình/trẻ/năm.
• Thu thập thông tin yếu tố nguy cơ: Thu thập dữ liệu từ người chăm sóc qua bộ câu hỏi phỏng vấn chuẩn hóa về đặc điểm sinh học của trẻ (tuổi, giới, tuổi thai, cân nặng sơ sinh, thứ tự sinh, tình trạng bú mẹ), đặc điểm kinh tế - xã hội của mẹ (học vấn, nghề nghiệp, thu nhập gia đình), điều kiện môi trường sống (loại chất đốt đun nấu, tiếp xúc khói thuốc lá).
• Kiểm soát sai số và đạo đức nghiên cứu: Áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán thống nhất của WHO, đào tạo kiểm định viên đo lường nhân trắc, bảo đảm lưu trữ và xét nghiệm mẫu máu theo quy chuẩn. Tất cả các trường hợp phát hiện thiếu vitamin D nặng ($< 20\text{ ng/ml}$) được chuyển tuyến điều trị y tế kịp thời.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt học thuật và lý luận

• Cung cấp dẫn liệu dịch tễ học có hệ thống về thực trạng nồng độ vitamin D huyết thanh và tần suất mắc NKHHC ở trẻ em dưới 5 tuổi tại khu vực nông thôn đồng bằng Bắc Bộ (huyện An Lão, Hải Phòng).
• Củng cố bằng chứng thực địa về mối liên quan giữa tình trạng thiếu hụt vitamin D với nguy cơ mắc các thể bệnh NKHHC (đặc biệt là NKHHC dưới) ở trẻ em dưới 5 tuổi.
• Bổ sung cơ sở dữ liệu thực nghiệm tại Việt Nam ủng hộ giả thuyết việc duy trì bổ sung vitamin D liều sinh lý hàng ngày (500 IU/ngày) giúp cải thiện nồng độ 25(OH)D huyết thanh và hỗ trợ phòng ngừa NKHHC, tránh được các phản ứng bất hoạt do liều cao ngắt quãng gây ra bởi enzyme 24-hydroxylase.

Đóng góp về mặt thực tiễn và ứng dụng

• Xây dựng mô hình can thiệp bổ sung vitamin D đường uống quy mô cộng đồng dựa trên mạng lưới y tế cơ sở (trạm y tế xã và nhân viên y tế thôn), chứng minh tính khả thi, độ an toàn cao và không ghi nhận ngộ độc hay tác dụng không mong muốn nghiêm trọng.
• Xác định các yếu tố nguy cơ phối hợp (như trẻ nhẹ cân, không bú mẹ hoàn toàn, phơi nhiễm khói bụi/than củi, trình độ học vấn của mẹ) giúp các cơ sở y tế dự phòng tuyến huyện/xã sàng lọc và phân loại nhóm đối tượng nguy cơ cao cần can thiệp ưu tiên.

Khuyến nghị và giải pháp đề xuất

• Duy trì hướng dẫn bổ sung vitamin D liều chuẩn dự phòng hàng ngày cho trẻ em dưới 5 tuổi tại cộng đồng, đặc biệt vào mùa đông - xuân khi lượng ánh nắng mặt trời suy giảm.
• Tăng cường truyền thông giáo dục sức khỏe cho bà mẹ tại tuyến trạm y tế xã về nuôi con bằng sữa mẹ hoàn toàn trong 6 tháng đầu, cải thiện chất lượng không khí trong nhà và nhận biết sớm các dấu hiệu nguy kịch của NKHHC.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế:
  • Nghiên cứu can thiệp được triển khai tại phạm vi một huyện nông thôn (An Lão, Hải Phòng), nên việc khái quát hóa số liệu cho các vùng sinh thái khác (vùng núi cao hoặc đô thị lớn) cần được cân nhắc thận trọng.
  • Tại thực địa cộng đồng, việc xác định chính xác căn nguyên vi sinh (phân lập virus, vi khuẩn bằng kỹ thuật sinh học phân tử hoặc cấy dịch hút) cho từng đợt NKHHC chưa thể thực hiện đại trà do điều kiện trang thiết bị tuyến cơ sở, chủ yếu dựa vào chẩn đoán lâm sàng theo hướng dẫn của WHO.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Cần triển khai các nghiên cứu theo dõi dọc thuần tập dài hạn để đánh giá tính bền vững của nồng độ vitamin D sau khi ngừng can thiệp.
  • Kết hợp xét nghiệm vi sinh chuyên sâu nhằm xác định rõ hiệu quả bảo vệ của vitamin D đối với từng chủng vi sinh vật gây bệnh đường hô hấp cụ thể (như RSV, Cúm, Phế cầu).

---

Giá trị tham khảo

• Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học ngành Nhi khoa và Y tế công cộng: Cung cấp quy trình thiết kế nghiên cứu can thiệp cộng đồng có đối chứng, công thức tính cỡ mẫu chi tiết cho cả hai giai đoạn mô tả và can thiệp, cùng hệ thống bảng kiểm biến số nhân trắc, lâm sàng và dịch tễ học chuẩn mực.
• Đối với giảng viên và cơ sở đào tạo y dược: Là tài liệu tham khảo giảng dạy chuyên sâu về sinh lý học chuyển hóa vitamin D, cơ chế miễn dịch tự nhiên/thu được liên quan đến cathelicidin LL-37, cũng như phác đồ xử trí NKHHC của WHO.
• Đối với cán bộ quản lý y tế dự phòng và nhân viên y tế cơ sở: Cung cấp cơ sở thực tiễn để xây dựng kế hoạch dự phòng thiếu hụt vi chất dinh dưỡng kết hợp với chương trình phòng chống nhiễm khuẩn hô hấp cấp (ARI) tại trạm y tế xã.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án áp dụng chế độ can thiệp bổ sung vitamin D như thế nào về liều lượng và thời gian?

Luận án tiến hành can thiệp tại xã Trường Thọ bằng cách cho trẻ uống vitamin D liều tiêu chuẩn 500 IU/ngày (dạng giọt), sử dụng đều đặn hàng ngày liên tục trong thời gian 12 tháng, dưới sự theo dõi và giám sát của cán bộ trạm y tế và nhân viên y tế thôn.

2. Tiêu chuẩn nồng độ vitamin D huyết thanh được phân loại như thế nào trong nghiên cứu?

Nghiên cứu áp dụng tiêu chuẩn theo đồng thuận quốc tế và Holick MF dựa trên nồng độ 25(OH)D trong huyết thanh:

• Mức bình thường: $\ge 30\text{ ng/ml}$ ($\ge 75\text{ nmol/l}$).
• Mức thiếu hụt (thiếu vừa): $20 - < 30\text{ ng/ml}$ ($50 - < 75\text{ nmol/l}$).
• Mức thiếu: $< 20\text{ ng/ml}$ ($< 50\text{ nmol/l}$).
• Trẻ có nồng độ $< 20\text{ ng/ml}$ tại thời điểm sàng lọc ban đầu sẽ được chuyển tuyến điều trị tại bệnh viện, không đưa vào can thiệp cộng đồng.

3. Tiêu chuẩn nhịp thở nhanh để phân loại nhiễm khuẩn hô hấp cấp theo lứa tuổi được quy định ra sao?

Căn cứ theo hướng dẫn của WHO và Bộ Y tế:

• Trẻ dưới 2 tháng tuổi: Tần số thở $\ge 60$ lần/phút.
• Trẻ từ 2 tháng đến dưới 12 tháng tuổi: Tần số thở $\ge 50$ lần/phút.
• Trẻ từ 12 tháng đến dưới 60 tháng tuổi: Tần số thở $\ge 40$ lần/phút.

4. Những đối tượng trẻ em nào bị loại trừ khỏi nghiên cứu sàng lọc?

Trẻ bị loại trừ nếu thuộc một trong các trường hợp: mắc dị tật bẩm sinh (tim mạch, tiêu hóa, thần kinh, bại não); mắc bệnh chuyển hóa xương (loạn sản sụn, xương hóa đá, còi xương kháng vitamin D); đang sử dụng thuốc/polyvitamin chứa vitamin D trong vòng 2 tuần gần nhất; đang mắc bệnh cấp tính tại thời điểm điều tra; hoặc đang điều trị bằng thuốc chống động kinh, corticoid, thuốc chống đông.

5. Kỹ thuật chọn mẫu cho giai đoạn can thiệp được thực hiện như thế nào?

Sau khi loại trừ trẻ thiếu vitamin D nặng ($< 20\text{ ng/ml}$), toàn bộ 207 trẻ tại xã Trường Thọ được đưa vào nhóm can thiệp và 190 trẻ tại xã An Thắng vào nhóm chứng. Tại thời điểm đánh giá kết thúc ($T_{12}$), từ danh sách theo dõi của mỗi xã, nghiên cứu sinh sử dụng phương pháp chọn mẫu ngẫu nhiên hệ thống với khoảng cách mẫu $k$ để chọn ra đúng 82 trẻ ở nhóm can thiệp và 82 trẻ ở nhóm chứng nhằm tiến hành xét nghiệm định lượng vitamin D, kiểm tra nhân trắc và đánh giá tình trạng NKHHC.

---

Kết luận

Luận án của nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Ngọc Yến là công trình nghiên cứu chuyên ngành Nhi khoa được thực hiện công phu, kết hợp phương pháp điều tra cắt ngang và can thiệp cộng đồng có đối chứng trên đối tượng trẻ em dưới 5 tuổi tại huyện An Lão, Hải Phòng. Đề tài đã hệ thống hóa cơ chế sinh học phân tử của vitamin D trong hệ thống miễn dịch, khảo sát thực trạng thiếu hụt vitamin D và tần suất NKHHC, đồng thời chứng minh tính khả thi của việc bổ sung vitamin D liều tiêu chuẩn 500 IU/ngày trong 12 tháng tại thực địa. Các kết quả và quy trình nghiên cứu cung cấp cơ sở dữ liệu khoa học tin cậy phục vụ công tác đào tạo học thuật, thực hành lâm sàng và hoạch định can thiệp dinh dưỡng dự phòng tại y tế cơ sở.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tần suất nhiễm khuẩn hô hấp cấp và tỷ lệ thiếu vitamin D ở trẻ dưới 5 tuổi 1. Vitamin D và vai trò của Vitamin D trong cơ thể 1. Nguồn cung cấp vitamin D Vitamin D là một nhóm các secosteroid tan được trong chất béo, có chức năng làm tăng cường khả năng hấp thu canxi và phosphat ở đường ruột.

Ở người, các hợp chất quan trọng nhất trong nhóm này là vitamin D3 (cholecalciferol) và vitamin D2 (ergocalciferol). Cholecalciferol và ergocalciferol có thể đưa vào cơ thể qua việc ăn uống và các biện pháp bổ sung [19], [20], [21]. Cơ thể cũng có thể tổng hợp vitamin D ở da từ cholesterol, khi da được tiếp xúc đủ với ánh nắng mặt trời. Vitamin D không phải là một vitamin thiết yếu trong chế độ ăn, bởi vì hầu hết động vật có vú đều có thể tự tổng hợp nó đủ cho cơ thể khi tiếp xúc với ánh sáng mặt trời.

Tuy nhiên, cũng như các vitamin khác, người ta đã phát hiện ra sự thiếu hụt vitamin D trong khẩu phần ăn có thể gây ra bệnh, cụ thể là bệnh còi xương [22]. Vì thế, ở các nước phát triển, người ta thêm vitamin D vào khẩu phần ăn thiết yếu, chẳng hạn như sữa, để tránh các bệnh do thiếu hụt. Vitamin D là một vitamin tan trong dầu. Hiện nay vitamin D có một số dạng như sau: Vitamin D1: Phân tử của hợp chất ergocalciferol và lumisterol tỷ lệ 1:1 Vitamin D2: Ergocalciferol Vitamin D3: Cholescalciferol Vitamin D4: Dihydroergocalciferol 4 Vitamin D5: Sitocalciferol Trong đó có 2 hình thức chủ yếu của vitamin D là vitamin D2 và vitamin D3 (vì vitamin D có nhiều dạng sinh học, trong luận án này chúng tôi sử dụng từ chung là vitamin D).

Vitamin D có hai nguồn vitamin D là ngoại sinh và nội sinh: Ngoại sinh: Thức ăn cung cấp rất ít vitamin, khoảng 20 - 40 đv/ngày (10 đv/lít sữa bò và < 50 đv/lít sữa mẹ). Dầu cá giàu vitamin D, vitamin D được hấp thu ở hỗng và hồi tràng nhờ vai trò của mật. Nội sinh: Nguồn chủ yếu, dưới ảnh hưởng của tia cực tím với bước sóng 290 - 315 nm, vitamin D3 (cholecalciferol) được tổng hợp từ 7- dehydrocholesterol xảy ra ở da. Mức độ tổng hợp rất khác nhau tuỳ thuộc vào khí hậu, mức độ ô nhiễm không khí, mức độ chiếu nắng mặt trời và sắc tố da như khí hậu mùa đông, nhiều sương mù thì mức độ tổng hợp vitamin D sẽ kém hơn so với trong mùa hè, nơi có nhiều ánh nắng mặt trời, v.

Vai trò vitamin D trong cơ thể 1,25(OH)2D được giải phóng vào trong tuần hoàn gắn vào protein vận chuyển (VDBP: Vitamin D Binding Protein), có tính chất của hormon steroid cổ điển được bài tiết ở cơ quan nội tiết (thận) và được vận chuyển đến mô đích ruột, xương…Tại đây nó gắn vào các receptor của vitamin D (VDR: Vitamin D Receptor) và điều khiển tổng hợp RNAm và dịch mã protein để tiến hành hoạt động sinh học của hormon. Receptor 1,25(OH)2D ở người là một protein gồm 427 acid amin có chứa một vùng gắn DNA và một vùng gắn hormone. Vùng gắn hormone là vùng giàu cystine, chịu trách nhiệm cho sự gắn đặc hiệu 1,25(OH)2D. Gen mã hóa cho receptor này là một thành viên của liên họ các gen tiếp nhận steroid, thiếu 5 sót cấu trúc DNA và phần gắn hormon gây lên sự kháng tế bào với 1,25(OH)2D ở người và các loài động vật linh trưởng.

Receptor của 1,25(OH)2D có ở hầu hết các cơ quan bao gồm cả các tế bào ở ruột, cơ, xương, da, não, tim, tuyến sinh dục, các tế bào của hệ miễn dịch như đại thực bào, bạch cầu đa nhân, bạch cầu lympho,v. Vai trò chính của vitamin D được biết đến là tăng hấp thu vận chuyển canxi, phospho từ ruột và từ thận vào máu dẫn đến việc duy trì canxi, phospho máu cùng với sự tham gia của hormon tuyến cận giáp và calcitonin duy trì và phát triển xương. Tại ruột: tăng tổng hợp protein vận chuyển canxi, tăng tổng hợp enzyme Ca++ - ATPase để tăng vận chuyển canxi vào bào tương, thiếu vitamin D gây ngừng hấp thu canxi tích cực đặt cơ thể vào tình trạng cân bằng canxi âm tính gây rối loạn sự khoáng hóa xương, gây còi xương hoặc loãng xương. Tại xương: 1,25(OH)2D tăng vận Ca2+ qua màng xương vào mô xương, tăng hiện tượng canxi hóa.

Thiếu hụt vitamin D vẫn còn phổ biến ở trẻ em, người lớn và trong bào thai. Ước tính trên thế giới có khoảng 1 tỷ người thiếu vitamin D [19]. Thiếu vitamin D gây chậm phát triển chiều cao, gây biến dạng xương và tăng nguy cơ gẫy xương hông sau này. Thiếu vitamin D ở người lớn có thể gây kết tủa mọc thêm xương và gây loãng xương, loãng xương gây yếu cơ và làm tăng nguy cơ gẫy xương.

Việc phát hiện ra rằng hầu hết các mô và tế bào trong cơ thể đều có thụ thể VDR và có hệ thống enzyme để chuyển hình thức lưu thông chính của vitamin D là 25(OH)D sang hình thức hoạt động 1,25(OH)2D đã cung cấp cái nhìn mới, sâu sắc vào các chức năng của vitamin này đối với những bệnh tật, là thách thức của y học hiện đại, đó là giảm nguy cơ mắc ung thư, các bệnh tự miễn, các bệnh nhiễm trùng, tăng huyết áp và các bệnh tim mạch [19]. Năm 2007 tạp chí Times đã trích dẫn những lợi ích của vitamin D trong danh sách “Tốp 10 đột phá y tế” với việc khám phá ra rằng vitamin D điều chỉnh hoạt 6 động của gene mã hóa cho peptid kháng khuẩn. Mặc dù nghiên cứu sâu rộng đã được thực hiện trên vitamin D, các cơ chế phân tử, tế bào chịu trách nhiệm về vai trò của nó chưa được làm sáng tỏ [25]. Sơ đồ chuyển hóa vitamin D trong cơ thể (nguồn: Clin Med (Lond).

Vai trò của vitamin D đối với bệnh tật Tác dụng sớm của vitamin D mà loài người biết được đó là tác dụng lên hệ cơ xương. Khi thiếu nó, trẻ em mắc bệnh còi xương [23]. Tuy nhiên gần đây người ta thấy thiếu hụt vitamin D liên quan đến nhiều bệnh khác. Theo Colak R và CS [26], Holick MF [27], Holick MF [19], Indah K Murni và CS 7 [28], Linda Cheng [29], Salem Yahyaoui và CS [30], Shuojia Wang và CS [31], Silvia Savastio và CS [32], Yoon-Sook Kim và CS [33] có hơn 1 tỷ người toàn cầu thiếu vitamin D ít nhiều liên quan đến các bệnh nhiễm khuẩn, bệnh tự miễn, bệnh tim mạch, đái tháo đường týp 1, hội chứng rối loạn chuyển hóa.

Thiếu hụt vitamin D còn liên quan đến rối loạn phổ tự kỷ [34], [35], mất sức nghe [36], bệnh động kinh [37], bệnh COVID 19 [38], tới “dịch” hen và dị ứng [39], rối loạn nhận thức và vận động [40]. Phát hiện về vai trò của vitamin D trong đáp ứng miễn dịch giúp con người chống lại sự mắc một số bệnh nhiễm khuẩn là hết sức quan trọng. Người ta cho rằng liệu việc bổ sung vitamin D có làm giảm tỷ lệ mắc bệnh nhiễm khuẩn nhất là bệnh NKHHC [19]. - Cơ chế chống nhiễm khuẩn của vitamin D Vai trò của vitamin D trong điều hòa đáp ứng miễn dịch được đưa ra cách đây hơn 25 năm với 3 phát hiện quan trọng là [41], [42], [43], và [44]: + Sự hiện diện của Receptor vitamin D (VDR) trên các tế bào viêm [45].

+ Khả năng của 1,25(OH)2D3 trong điều chỉnh tế bào Lympho T tăng sinh [46]. + Đại thực bào có khả năng sản sinh 1,25(OH)2D3 [47]. Enzyme chịu trách nhiệm cho sản xuất 1,25(OH)2D3 cũng được tìm thấy ở tế bào đuôi gai thần kinh giống như CYP27B1[48], [49]. Đối với đáp ứng miễn dịch thu được, thực hiện bởi các tế bào lympho T, lympho B và khả năng sản xuất cytokin, globulin tương ứng chống lại kháng nguyên đã được trình diện bởi các tế bào như đại thực bào và tế bào đuôi gai.

1,25(OH)2D ức chế sự tăng sinh của globulin miễn dịch, ngăn chặn sự biệt hóa của tương bào thành lympho B, ức chế sự phát triển của lympho T, đặc biệt là kích thích tế bào có khả năng sản xuất interferon gama (IFN-γ) 8 và interleukin (IL-2) và hóa ứng động các đại thực bào ngược lại tăng sản xuất IL-4, IL-5, IL-10. Mặt khác, trên các tế bào đuôi gai, 1,25(OH)2D làm giảm sự biểu hiện của các thụ thể CD40, CD80, CD86 và giảm bài tiết IL-12 quan trọng cho hình thành Th1. Sự thay đổi trên làm giảm quá trình nhận biết, trình diện xử lý kháng nguyên của các tế bào miễn dịch. Vai trò của 1,25(OH)2D3 là có khả năng ức chế đáp ứng của hệ miễn dịch có lợi trong một số trường hợp như các bệnh tự miễn: xơ cứng bì, viêm khớp dạng thấp, đái tháo đường, thải bỏ mảnh ghép [25].

Đối với đáp ứng miễn dịch bẩm sinh hay đáp ứng miễn dịch tự nhiên: 1,25(OH)2D liên kết với các VDR có trên bề mặt làm gia tăng hoạt động của các tế bào diệt tự nhiên (Natural Killer Cell: NKC) và tăng cường hoạt động thực bào của các đại thực bào. Hơn nữa 1,25(OH)2D tăng cảm ứng gen tổng hợp peptid kháng khuẩn có tên là cathelicidin LL-37 sau khi được kích hoạt bởi vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng và virus. Các đại thực bào, bạch cầu đa nhân và các tế bào biểu mô như các lớp biểu bì, biểu mô đường tiêu hóa, hô hấp, sinh dục có khả năng đáp ứng và sản xuất 1,25(OH)2D (tức có khả năng tạo VDR và enzyme CYP27B1). Kích thích thụ thể TLR2 trên các đại thực bào bởi thành phần lipoprotein của vi sinh vật hay sự kích thích TLR2 trong keratinocytes có trong lớp biểu bì da bị thương, kết quả tăng tổng hợp VDR và CYP27B1 để chuyển 25(OH)D3 thành 1,25(OH)2D3 dẫn đến tăng tổng hợp peptid kháng khuẩn (AMPs) LL-37.

Về mặt phân tử, gen mã hóa tổng hợp LL-37 bao gồm cả vị trí mã hóa cho vitamin D receptor (VDR) [46], [49], [50]. Có nhiều bằng chứng cho thấy thiếu vitamin D kết hợp với tăng nguy cơ mắc nhiễm trùng. Mức độ nghiêm trọng của thiếu hụt vitamin D tương quan với gia tăng bệnh lao ở người châu Á sống ở phía tây London và kiểu gen mã hóa cho VDR có tương quan với tình trạng thiếu vitamin D. Thiếu 9 vitamin D được coi là một yếu tố làm tăng mắc bệnh nhiễm trùng hô hấp do virus ở trẻ em và phụ nữ sau mãn kinh xảy ra vào mùa đông, theo Yamshchikov và CS có 86% bệnh nhi bị bệnh lao có thiếu vitamin D [51].