Chương 1 – TỔNG QUAN 1. Hoạt tính sinh học của 2H-chromene Tiến hành phân lập 2H-chromene từ Ageratum Houstonianumngười ta thu được precocence I and II (Hình 3), một dạng thuốc trừ sâu tự nhiên. Tuy nhiên do độc tính của chúng mà việc ứng dụng vào trong y dược bị hạn chế. O O O O O precocene I precocene II Hình3.
Precocene I và II Thời gian gần đây, rất nhiều các sản phẩm thiên nhiên chứa 2H-chromene đã được phân lập và nghiên cứu về hoạt tính kháng khuẩn, kháng virus, chữa bệnh sốt rét cũng như tính chất chống oxi hóa của chúng.Năm 2006, một dẫn xuất 2H-chromene (Hình 4) thu được từ cây brown algae, Sargassum micracanthum, đã được chứng minh là có khả năng kháng lại viruscytomegalorất tốt [1]. Năm 2008, một vài 2H- chromenetừPiper Gaudichaudianum đã được phân lập và nghiên cứu có khả năng kháng bệnh Changas, căn bệnh cướp đi 400.000 sinh mạng hàng năm ở Mỹ Latin [2]. Theo báo cáo mới nhất, aciddaurichchromenic phân lập được từRhododendron dauricum đã cho hoạt tính kháng lại virus HIV rất hiệu quả [3]. Một cấu trúc 2H-chromene phân lập từ cây brown algae 2H-chromene là một chất rất được quan tâm trong nhiều nghiên cứu khoa học, đặc biệt là các nghiên cứu trong hóa sinh và điều chế thuốc.Một báo cáo của Nikolaou et al.
vào năm 2000 [4] đã chỉ ra rằng 2H-chromene đã được tìm thấy trong hơn 4000 -7- TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com hợp chất, gồm cả hợp chất thiên nhiên và các chất tổng hợp. Một tính chất quan trọng của 2H-chromene và các dẫn xuất của nótrong hợp chất thiên nhiên là khả năng tham gia phản ứng đóng vòngtrong các phản ứng tổng hợp sinh học.Dưới đây là vài đại điện tiêu biểu cho hợp chất loại này và hoạt tính sinh học của nó. Vài2H-chromene tiêu biểu và hoạt tính sinh học của chúng [4] Do hoạt tính sinh học mạnh của 2H-chromene, một lượng lớn các sản phẩm thiên nhiên và dẫn xuất chứa2H-chromene đã được tổng hợp và nghiên cứu trong -8- TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com phòng thí nghiệm. Ví dụ 3-styryl-2H-chromenecho khả năngchống virus gây bệnh[6], những hợp chất nhân tạo chứa 6-fluoro-2H-chromene cho hoạt tính cảm thụ 5-HT1Acao nhất trong chuỗi dẫn xuất chứa 6-fluorochromane [7].Năm 2003, Ishikawa và cộng sự đã thành công trong việc tổng hợp tác nhân chống virus HIV-1t (+)-inophyllum B và (+)-Calanolide A bằng cách ứng dụng (-)-quinine làm xúc tác cho phản ứng cộng oxo- Michael nội phân tử[8].Năm 2004, nhóm nghiên cứu Peter Wilsonbáo cáo đã tổng hợp hoàn toàn được acid daurichromenic (hình 6)và dãy đồng đẳng để nghiên cứu trong việc chống virus HIV [3].Năm 2009, vài 2H-chromene N-acylamino acid liên hợp đã được tổng hợp và chứng minh là có chứa tính chất của gelatin [9].
Daurichromenic acid Năm 2009, trong một nghiên cứu đặc biệt được đăng trên tạp chíBlood,pichromene 1 (một tác nhân quan trọng trong phòng chống bệnh ung thư máu)[5]đã được chứng minh cho khả năng ngăn ngừa sự đóng vòng D1, D2, and D3, gây triệt tiêu các tế bào ung thư mà không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường. Tiến hành thí nghiệm tương tự trên chuột, pichromene cũng cho thấy khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư mà không gây độc. So sánh dược tính với các hợp chất phòng chống ung thư máu tương tự, pichromene ít độc hơn và có hiệu quả diệt tế bào ung thư tốt hơn. Do đó pichromene đóng vai trò quan trọng trong việc trị liệu căn bệnh ung thư.
Điều chế 2H-chromene Trong vài thập kỷ gần đây, tổng hợp 2H-chromene đã được quan tâm khá nhiều.Phần lớn các nghiên cứu gần đây đều có liên quan đến phương pháp tổng hợpdựa -9- TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com trên sự ngưng tụ salicylaldehyde với liên hợp alkenes trong xúc tác base cho ra 2H- chromene chứa nhóm hút electron (-NO2, -CHO, -COPh) ở vị trí 3. Bên cạnh đó, vài phương pháp khác như metathesisvàđóng vòngaryl-propargyl dưới tác động của nhiệt độ cao cũng cho sự hiệu quả cao trong việc tổng hợp những hợp chất có hoạt tính sinh học cao này. Phản ứng ngưng tụsalicylaldehyde vàcác alkene liên hợp Đây là phương pháp tổng hợp chính cho dẫn xuất 2H-chromene.Năm 1978, Sakakibara tiến hành tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene với xúc táctriethylamine.Tuy nhiên phản ứng cho cả chromene và sản phẩm phụ với hiệu suất thấp (sơ đồ 1) [10]. Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Năm 1982, Kawase et al.tiến hành tổng hợp trực tiếp 2,2-dimethyl-2H- chromene bằng phản ứng của salicylaldehyde với ethyl 3-methyl-2-butenoate.
Phản ứng được thực hiện trong môi trường chứa DMF ở 130oC.Trong khi đónếu thay các nhóm thế trên salicylaldehyde bằng methoxy, methyl, chloro, bromo và phenyl thì tạo ra được các sản phẩm với hiệu suất cao hơn.Trong khi đó thìcác nhóm thếnitro, hydroxyl, ethoxy và acetyl cho ra hiệu suất rất thấp hoặc không phản ứng (Sơ đồ 2) [11]. Phương pháp tổng hợp 2H-chromene của Kawase - 10 - TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Những năm sau đó phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde với alkene liên hợp với các nhóm chức hút electron được tiến hành.Năm 1996, Kaye et al. thực hiện phản ứng của salicylaldehydevới methyl acrylate cho ra 3 sản phẩm khác nhau.Tác giả cho rằng cả chromane, chromene và coumarin đều thu được từ chất trung gian Baylis–Hillman. Khi methyl acrylate được thay thế bởi alkyl vinyl ketones, thì chromene thu được cho hiệu suất tốt hơn.
Gần đây hơn, Ravichandranet al.thực hiện lại phản ứng trong nước, tốc độ phản ứng đã tăng đáng kể, phản ứng xảy ra hoàn toàn trong 2 giờ, thu được chromene với hiệu suất tốt(sơ đồ 3)[11]. Tổng hợp 2H-chromene trong môi trường nước Gần đây, xúc tác hữu cơ được sử dụng nhiều hơn trong điều chế 2H-chromene.Das và cộng sự tiến hành một nghiên cứu đặc biệtvề loại xúc tác này như là pipecolinic acid, L-proline và tetramethylguanidine để tổng hợp 2H-chromene với nitro và nhóm formyl ở vị trí thứ 3 (sơ đồ 4), hiệu suất thu được lên tới 80% [12]. Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ Năm 2006, trong báo cáo của Arvidsson et al.có đưa ra một hướng tổng hợp trong đó có sự tham gia xúc tác của dẫn xuất TMS- prolinol [11].Vài xúc tác acid và baseảnh hưởng tới cảsự định hướng cấu trúcphân tử của sản phẩm và hiệu suất.Những dẫn xuất 5-methoxy salicylaldehyde giàu electron thì cho phản ứng nhanh với hiệu suất - 11 - TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com cao hơn nhưng tính chọn lọc trung tâm bất đối xứng lại giảm đi. Phản ứng này được coi như một chuỗi phản ứng được hoạt hóa bởimộtα,β-aldehyde chưa bão hòa, theo phản ứng cộng oxa-Michael nội phân tử.
Sản phẩm enamine được tạo thành sau đó sẽ phản ứng aldol nội phân tử và loại nước để cho ra sản phẩm cuối cùng là một chromene bất đối. Tổng hợp bất đối2H-chromene của Arvidsson Một nghiên cứu độc lập cũng được tiến hành bởi Cordova et al.và Wang et al.Nhóm nghiên cứu sử dụng cùng loại xúc tácdựa trên khung prolinol, Cordova et al. cũng phát hiện thấy xúc tác acid hữu cơ ảnh hưởng trực tiếp đến phản ứng và cho tính chọn lọc tốt hơn; 2-nitrobenzoic acid là một ví dụ điển hình. Một dãy α,β-aldehyde chưa novàcác salicylaldehydekhác nhauđều cho ra kết quả tương tự trong môi trường chứa acid.
Hiệu suất cho ra sản phẩm chromene sẽ tăng lên mà không làm ảnh hưởng đến tính chọn lọc trung tâm lập thể (4 A˚). Tuy nhiên, Wang et al.nhận thấy xúc tácnàycho sản phẩm2H-chromene với hiệu suất rất cao (sơ đồ 6). Tổng hợp bất đối 2H-chromene của Cordova et al. - 12 - TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Đây là một phản ứng khá đơn giản, nhanh và hiệu quả.
Hiệu suất vàtính chọn lọc trung tâm lập thểđều được cải thiện rõ rệt.Tuy nhiên phản ứng đòi hỏi cần phải tổng hợp một phần lớn dẫn xuất 2H-chromene. Phản ứng ngưng tụ Claisen -Đóng vòng aryl propargyl ether Một phương pháp khác sử dụng phản ứng ngưng tụ Claisen–đóng vòng aryl propargyl ether với xúc tác N,N-diethyl aniline được tiến hành bởi LaVoie - Anderson năm 1973, và Yamaguchinăm 2001. Cơ chế đề xuất là phản ứng được tiến hành dựa trên sự hình thành allene.Phản ứng xảy ra rất nhanh (1h đồng hồ) với hiệu suất cao (86 – 90%) (sơ đồ7) [13]. Tuy nhiên phản ứng lại khá phức tạp ở khâu chuẩn bị mẫu ban đầu nên có nhiều hạn chế.
Phản ứng đóng vòng Claisen 1. Phương pháp đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp chromene. Phương pháp đóng vòng nội phân tử tuy còn khá mới nhưng khá hiệu quả trong việc tổng hợp chromene.Phản ứng này sử dụng xúc tác cơ kim (ví dụ như xúc tác Grubbs) và cho hiệu suất chromene khá cao (79 – 99%) trong điều kiện bình thường (Sơ đồ 8) [14]. Tuy nhiên, xúc tác sử dụng trong phản ứng khá là đắt và khâu chuẩn bị mẫu ban đầu rất phức tạp.
Phản ứng đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp 2H-chromene - 13 - TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail. Phản ứng đóng vòngcủa vinyl quinines Năm 2001, hai nhà khoa học ở đại học Brown đã đưa ra một con đường tổng hợp rất mới cho 2H-chromene[15]. Trong trường hợp này 2H-chromene được tạo thành bởi phản ứng đóng vòng dưới tác động của nhiệt độ lên dạng enol của vinyl quinone trong dung môi không phân cực và không chứa proton.Phản ứng hoàn thành sau 8 giờ trong bóng tối, cho hiệu suất từ 60 đến 80% (sơ đồ 9). Phản ứng tổng hợpđóng vòng 2H-chromene dưới tác dụng nhiệt 1.
Tổng hợp 2H-chromene bằngpotassium vinyltrifluoroborate Năm 2007, B.Das và cộng sự tiến hành tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate[16]. Phản ứng của hợp chất này với salicylaldehyde cho ta 2H-chromene mà không xảy ra sự thế nhóm chức ở vị trí thứ 3.Phản ứng được thực hiện trong sự có mặt của dibenzylamine trong DMF ở 80oC cho hiệu suất từ 50 đến 90% (sơ đồ 10). Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate - 14 - TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail. Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng của salicylaldehyde và ester buta-2,3- dienoate Năm 2007, Min Shi và cộng sự đưa ra quy trình tổng hợp 2H-chromene dễ dàng hơn.Họ khám phá ra rằng potassium carbonate hoặc DBU (1,8- diazabicyclo[5.0]undec-7-ene) có thể tham gia xúc tác vào phản ứng giữa salicylaldehyde vàmột allene ester như ethyl buta-2,3-dienoate [17].
Phản ứng được tiến hành ở điều kiện bình thường (DMSO, rt) cho hiệu suất rất tốt (Sơ đồ 11). Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate (2007) 1. Tổng hợp 2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng Sử dụng lò vi sóng cũng là một phương pháp hay để tổng hợp 2H-chromene. Năm 2007, Koussini và Al-Shihri đã tổng hợp 3-nitro-2H-chromene dưới tác động của lò vi sóng trong môi trường không cần dung môi, trong đó salicylaldehyde phản ứng với 2-hydroxy-1-nitroethane với xúc tácK2CO3và TBAB dưới tác động của vi sóng 140 W (sơ đồ 12) [18], hỗn hợp được hấp thụ bằng K2CO3 khan rồi được chiếu sóng vi ba vào trong một khoảng thời gian ngắn.
Điều thú vị của phản ứng này là nó có thể kết hợp cả tác dụng của lò vi sóng và xúc tác chuyển pha (PTC), tuy nhiên các ion carbanion tạo thành lại dễ thamgia vào phản ứng trùng hợp (PNE polynitro ethylene).