Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Bệnh lao và đặc biệt là lao đa kháng thuốc (MDR-TB) đang là thách thức y tế công cộng nghiêm trọng trên phạm vi toàn cầu. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2015, toàn cầu có khoảng 480.000 ca mới mắc MDR-TB, trong đó ước tính khoảng 9,7% là lao siêu kháng thuốc (XDR-TB). Tuy nhiên, công tác phát hiện còn nhiều khoảng trống khi chỉ có 26% (khoảng 123.000 bệnh nhân) được phát hiện, báo cáo và 110.000 bệnh nhân bắt đầu liệu trình điều trị vào năm 2014. Về mặt phân bố dịch tễ học, gánh nặng tập trung chủ yếu tại Châu Á và Đông Âu, trong đó Ấn Độ và Trung Quốc chiếm 41%, Liên bang Nga chiếm 13% tổng số ca mắc.

Việt Nam nằm trong nhóm 27 quốc gia có gánh nặng lao đa kháng cao nhất thế giới (chiếm 85% tổng số ca toàn cầu), xếp thứ 11 trong nhóm các quốc gia có số lượng bệnh nhân MDR-TB lớn nhất (chiếm 1,7% toàn cầu) và đứng thứ 4 trong khu vực Đông Nam Á (sau Philippines, Myanmar và Indonesia). Tỷ lệ mắc lao đa kháng tại Việt Nam năm 2014 ước tính khoảng 6/100.000 dân. Dù vậy, số bệnh nhân được chẩn đoán và tiếp cận điều trị bằng thuốc hàng hai chỉ đạt dưới 20% so với ước tính dịch tễ. Xét theo khu vực địa lý trong nước, vùng Đồng bằng Sông Cửu Long và vùng Đông Nam Bộ là hai địa bàn có tỷ lệ bệnh nhân tham gia chương trình điều trị MDR-TB cao nhất, chiếm khoảng 32%.

Quá trình điều trị MDR-TB kéo dài tới 24 tháng, đòi hỏi phối hợp đồng thời nhiều loại thuốc chống lao hàng hai có độc tính cao hơn đáng kể so với thuốc hàng một. Tác dụng không mong muốn của thuốc làm suy giảm nghiêm trọng chất lượng sống của người bệnh, dẫn tới tình trạng gián đoạn điều trị hoặc bỏ trị, từ đó gia tăng nguy cơ vi khuẩn đột biến kháng thuốc và thất bại điều trị. Tại Việt Nam, hệ thống báo cáo tự nguyện về biến cố bất lợi của thuốc (ADR) giữ vai trò chủ chốt trong công tác cảnh giác dược nhưng số lượng ghi nhận còn thấp hơn thực tế và chất lượng dữ liệu chưa đồng đều. Trước thời điểm nghiên cứu, chưa có công trình nào tổng quan hệ thống, phân tích gộp về biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB cũng như chưa có nghiên cứu khảo sát dữ liệu ADR thuốc lao đa kháng từ hệ thống báo cáo tự nguyện quốc gia.

Đề tài đặt ra 2 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Tổng quan hệ thống và phân tích gộp về biến cố bất lợi của thuốc trong các nghiên cứu quan sát về lao đa kháng thuốc.
  2. Mô tả đặc điểm liên quan đến biến cố bất lợi của thuốc lao đa kháng ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện tại Việt Nam trong giai đoạn 2009-2015.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Phạm vi tổng quan hệ thống và phân tích gộp: Dữ liệu y văn quốc tế thu thập từ cơ sở dữ liệu PubMed/Medline từ tháng 10/1953 đến tháng 01/2016, thu thập các nghiên cứu quan sát công bố bằng tiếng Anh về biến cố bất lợi trên bệnh nhân MDR-TB điều trị bằng thuốc hàng hai.
  • Phạm vi mô tả dữ liệu cảnh giác dược: Toàn bộ báo cáo ADR tự nguyện nghi ngờ do thuốc điều trị lao đa kháng được gửi về, thẩm định và quản lý tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia trong khoảng thời gian từ tháng 01/2009 đến tháng 12/2015.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận thiết lập nền tảng lý luận dựa trên định nghĩa chuẩn của WHO và các hướng dẫn chuyên môn của Bộ Y tế Việt Nam. Theo WHO, MDR-TB là tình trạng vi khuẩn lao kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao cơ bản là isoniazid và rifampicin; lao tiền siêu kháng (pre-XDR-TB) là MDR-TB có kháng thêm với bất kỳ fluoroquinolon nào hoặc với ít nhất một trong ba thuốc tiêm hàng hai (capreomycin, kanamycin, amikacin); lao siêu kháng (XDR-TB) là tình trạng kháng đồng thời fluoroquinolon và ít nhất một thuốc tiêm hàng hai. Khái niệm phản ứng có hại của thuốc (ADR) được áp dụng theo định nghĩa năm 1972 của WHO: phản ứng độc hại, không định trước, xuất hiện ở liều thường dùng cho người nhằm mục đích phòng bệnh, chẩn đoán, chữa bệnh hoặc thay đổi chức năng sinh lý.

Phân loại thuốc chống lao được xây dựng dựa trên hướng dẫn của WHO và Bộ Y tế, phân chia thành 5 nhóm:

Nhóm Phân loại dược lý Danh mục hoạt chất và ký hiệu viết tắt
Nhóm I Thuốc chống lao hàng một đường uống Rifampicin (R), Isoniazid (H), Ethambutol (E), Pyrazinamid (Z), Rifabutin (Rfb), Rifapentin (Rpt)
Nhóm II Thuốc chống lao hàng hai đường tiêm Streptomycin (S), Kanamycin (Km), Amikacin (Am), Capreomycin (Cm)
Nhóm III Nhóm Fluoroquinolon Levofloxacin (Lfx), Moxifloxacin (Mfx)
Nhóm IV Thuốc chống lao hàng hai đường uống Ethionamid (Eto), Prothionamid (Pto), Cycloserin (Cs), Terizidon (Trd), Acid para-aminosalicylic (PAS), PAS-Na
Nhóm V Thuốc chưa rõ hiệu quả (bao gồm thuốc mới) Bedaquilin (Bdq), Delamanid (Dlm), Linezolid (Lzd), Clofazimin (Cfx), Amoxicillin/Clavulanat (Amx/Clv), Meropenem (Mpm), Thioacetazon (T), Isoniazid liều cao (H-liều cao), Clarithromycin (Clr)

Phác đồ điều trị lao đa kháng chuẩn áp dụng tại Việt Nam gồm:

  • Phác đồ chuẩn IV(a): Z - E - Km - Lfx - Pto - Cs (hoặc PAS) trong giai đoạn tấn công (tối thiểu 6 tháng, trung bình 8 tháng); duy trì bằng Z - E - Lfx - Pto - Cs (hoặc PAS) trong 12 tháng tiếp theo. Phác đồ này chỉ định cho bệnh nhân thất bại phác đồ I và II.
  • Phác đồ chuẩn IV(b): Z - E - Cm - Lfx - Pto - Cs (hoặc PAS) cho giai đoạn tấn công và Z - E - Lfx - Pto - Cs (hoặc PAS) cho giai đoạn củng cố; áp dụng cho bệnh nhân lao mạn tính.

Phương pháp nghiên cứu thực hiện qua hai nhánh độc lập:

  • Nhánh 1: Tổng quan hệ thống và phân tích gộp:
    • Chiến lược tìm kiếm: Xây dựng 3 nhóm cú pháp MeSH trên PubMed bao gồm nhóm thuật ngữ về MDR-TB (cú pháp 1), XDR-TB (cú pháp 2) và Biến cố bất lợi/Độc tính thuốc (cú pháp 3). Liên kết thuật ngữ bằng các toán tử logic: (Cú pháp 1 OR Cú pháp 2) AND Cú pháp 3; giới hạn ngôn ngữ tiếng Anh.
    • Quy trình lựa chọn: Hai nghiên cứu viên rà soát độc lập tiêu đề và tóm tắt theo tiêu chuẩn PICO. Nghiên cứu đạt chuẩn phải là tài liệu cấp một, thiết kế quan sát, có báo cáo dữ liệu biến cố bất lợi liên quan đến phác đồ chứa thuốc hàng hai. Tiêu chuẩn loại trừ gồm: đối tượng đặc biệt (trẻ em, phụ nữ có thai, người cao tuổi); bài tổng quan, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT), báo cáo ca, báo cáo chuỗi ca, nghiên cứu bệnh chứng, hoặc nghiên cứu chỉ khảo sát duy nhất một loại biến cố hay một thuốc đơn lẻ.
    • Đánh giá chất lượng: Áp dụng thang điểm Newcastle-Ottawa Scale (NOS) cho nghiên cứu thuần tập, thang điểm tối đa là 9 điểm đánh giá trên 3 miền: Chọn mẫu (tối đa 4 điểm), Khả năng so sánh (tối đa 2 điểm), Đánh giá kết quả đầu ra (tối đa 3 điểm).
    • Thu thập và phân tích dữ liệu: Chiết xuất dữ liệu bằng phần mềm Microsoft Excel 2010. Mã hóa các biến cố theo phân loại tổ chức cơ quan (SOC) của bộ từ điển WHO-ART. Tính toán tỷ suất xuất hiện biến cố (incidence) bằng phần mềm Open MetaAnalyst, áp dụng mô hình ảnh hưởng biến thiên (random-effects model), kiểm định tính bất đồng nhất thông qua chỉ số I² và Q.
  • Nhánh 2: Mô tả dịch tễ học báo cáo tự nguyện ADR tại Việt Nam:
    • Thu thập toàn bộ báo cáo ADR tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia giai đoạn 2009-2015 thỏa mãn tiêu chí: lý do dùng thuốc ghi nhận "lao đa kháng" hoặc danh mục thuốc dùng có ít nhất một thuốc đặc thù (kanamycin, capreomycin, ethionamid, prothionamid, cycloserin, PAS). Loại trừ các báo cáo có sử dụng đồng thời isoniazid và/hoặc rifampicin hoặc chỉ định cho bệnh lý khác.
    • Biến số khảo sát: Số lượng báo cáo theo năm, đơn vị báo cáo, phân bố tuổi, giới tính, thuốc nghi ngờ gây tai biến và phân loại tổn thương theo hệ cơ quan và cấp độ thuật ngữ chuẩn (High-level terms) của từ điển WHO-ART.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Đại cương về lao đa kháng thuốc và phản ứng có hại của thuốc

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý thuyết dịch tễ và dược lý điều trị bệnh lao đa kháng. Nội dung trình bày chi tiết cơ chế kháng thuốc vi sinh học do đột biến gen, phân tích nguyên nhân chủ quan từ phía quản lý cung ứng, thực hành kê đơn của cán bộ y tế và sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Tác giả phân tích sâu độc tính đặc trưng của từng nhóm thuốc hàng hai: fluoroquinolon gây rối loạn tiêu hóa (3-17%), độc tính thần kinh trung ương (0,9-11%), kéo dài khoảng QT và bệnh lý khớp; aminoglycosid đường tiêm và capreomycin gây độc tính trên thận (khoảng 9-10% bệnh nhân), tổn thương tiền đình - ốc tai và hạ điện giải; ethionamid/prothionamid gây suy giáp (tỷ lệ ghi nhận từ 21% đến 71,4% trong các nghiên cứu thuần tập tại Botswana, Anh, Ấn Độ) và không dung nạp đường tiêu hóa; cycloserin gây rối loạn tâm thần và trầm cảm (chiếm 20-30%); linezolid gây ức chế tủy xương, thiếu máu (38,1%) và giảm bạch cầu (11,8%) khi điều trị kéo dài; clofazimin gây biến đổi sắc tố da (75-100%) và kích ứng ruột.

Chương này cũng tổng hợp quy trình xử trí ADR dựa theo Hướng dẫn của Bộ Y tế và WHO. Các can thiệp lâm sàng cụ thể gồm: tạm ngừng thuốc nghi ngờ và bổ sung vitamin B6 liều cao (tối đa 200 mg/ngày) kèm thuốc chống co giật (phenytoin, acid valproic) khi xảy ra động kinh do cycloserin; đo thính đồ định kỳ và chuyển đổi sang capreomycin hoặc giảm tần suất tiêm xuống 2-3 lần/tuần khi có dấu hiệu suy giảm thính lực do aminoglycosid; bổ sung thyroxin khi phát hiện suy giáp do PAS hoặc ethionamid/prothionamid; ngừng toàn bộ thuốc và đánh giá chức năng gan khi men gan tăng vọt hoặc xuất hiện vàng da. Đồng thời, tác giả phân tích bản chất của hệ thống báo cáo tự nguyện trong cảnh giác dược: phương pháp có ưu thế lớn về chi phí thấp, bao phủ diện rộng toàn bộ vòng đời của thuốc, phát hiện tín hiệu ADR hiếm gặp, nhưng chịu nhược điểm cố hữu là tỷ lệ báo cáo thiếu (under-reporting) và thiếu hụt dữ liệu lâm sàng chi tiết.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận của hai hợp phần nghiên cứu. Quy trình tìm kiếm trên PubMed áp dụng chiến lược phân tầng MeSH chặt chẽ từ tháng 10/1953 đến tháng 01/2016. Tác giả xây dựng tiêu chuẩn chọn lọc dữ liệu rõ ràng, xác lập phương thức đánh giá nguy cơ sai số bằng thang đo Newcastle-Ottawa (NOS) gồm 8 câu hỏi tương ứng 9 điểm. Đối với hợp phần nghiên cứu trong nước, chương 2 xác lập danh mục hoạt chất nghiên cứu dựa trên quy chuẩn điều trị của Chương trình Chống lao Quốc gia, quy định cụ thể các bước lọc hồ sơ bệnh án báo cáo ADR tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia từ 01/2009 đến 12/2015, kỹ thuật làm sạch dữ liệu và thuật toán gộp tỷ suất biến cố bằng mô hình ngẫu nhiên (random-effects) trên phần mềm chuyên dụng Open MetaAnalyst.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Kết quả tìm kiếm ban đầu trên PubMed ghi nhận 1.504 công trình. Sau các bước sàng lọc tiêu đề, tóm tắt và đọc toàn văn có 69 nghiên cứu quan sát đáp ứng đầy đủ tiêu chí đưa vào tổng quan hệ thống và phân tích gộp (gồm 38 nghiên cứu hồi cứu, 31 nghiên cứu tiến cứu triển khai tại 35 quốc gia). Ấn Độ là quốc gia có số lượng nghiên cứu lớn nhất (15 công trình), trong khi Việt Nam chỉ đóng góp 1 nghiên cứu. Cỡ mẫu nghiên cứu dao động từ 9 đến 1.390 bệnh nhân (37 nghiên cứu có cỡ mẫu <100 và 32 nghiên cứu có cỡ mẫu ≥100). Tuổi trung bình của quần thể nghiên cứu nằm trong khoảng 26 đến 46 tuổi (49 nghiên cứu tập trung ở nhóm 30-40 tuổi); đa số bệnh nhân có tiền sử điều trị lao và âm tính với HIV. Về mặt phác đồ điều trị, 41 nghiên cứu sử dụng phác đồ cá nhân hóa, 26 nghiên cứu dùng phác đồ chuẩn, 1 nghiên cứu phối hợp cả hai loại và 1 nghiên cứu không nêu rõ thông tin.

Khóa luận phân tích chi tiết dữ liệu biến cố bất lợi trên hệ tiêu hóa - nhóm cơ quan chịu ảnh hưởng phổ biến nhất. Dưới đây là bảng tổng hợp tỷ lệ biến cố tiêu hóa điển hình giữa hai chiến lược điều trị trích xuất từ các nghiên cứu thuần tập tiêu biểu:

Nghiên cứu Năm Cỡ mẫu (n) Buồn nôn (%) Nôn (%) Tiêu chảy (%) Rối loạn tiêu hóa chung (%)
Phác đồ cá nhân hóa
Jacob 2009 23 100,0 100,0 - -
Xu 2012 18 83,3 77,8 16,7 -
Shin 2007 244 75,4 46,3 - -
Miller 2012 407 60,4 40,0 - -
Bloss 2010 1027 58,2 39,1 20,4 -
Jiang 2013 158 - - - 43,7
Sagwa 2012 59 20,3 10,2 8,5 -
Phác đồ chuẩn
Kennedy 2010 13 - - - 76,9
Van Deun 2004 58 70,7 - - -
Cavanaugh 2015 77 70,1 16,9 - -
Mpagama 2013 61 63,9 27,9 - -
Bhatt 2012 81 - - - 58,0
Brust 2013 91 - 22,0 41,8 -
Alexander S, Pym 2015 233 15,0 11,6 11,6 -

Bên cạnh các triệu chứng trên, các nghiên cứu phác đồ cá nhân hóa còn ghi nhận các rối loạn tiêu hóa khác như đau bụng (từ 9,9% đến 24,0%), táo bón (2,6% - 5,9%), khó tiêu (13,2%), viêm dạ dày (8,6% ở nghiên cứu Nathanson 2004 và 100% ở nghiên cứu Furrin 2001), cùng một số ca xuất huyết tiêu hóa và nôn ra máu. Ở nhóm phác đồ chuẩn, tỷ lệ tiêu chảy có sự biến thiên rất lớn giữa các quần thể (từ 0,6% đến 41,8%).

Đối với dữ liệu cảnh giác dược tại Việt Nam giai đoạn 2009-2015, nghiên cứu phân tích toàn bộ các báo cáo ADR được gửi về Trung tâm DI & ADR Quốc gia theo các biến số: số lượng báo cáo qua từng năm, danh sách các cơ sở y tế báo cáo, cơ cấu tuổi, giới tính của người bệnh, danh mục thuốc nghi ngờ hàng đầu (trong đó có kanamycin, cycloserin, ethionamid, prothionamid, levofloxacin) và phân loại biến cố theo từng hệ cơ quan (SOC).

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung biện luận về mô hình phân bố và mức độ nghiêm trọng của các biến cố bất lợi trong phác đồ điều trị MDR-TB. Tác giả khẳng định việc hiểu rõ đặc tính độc tính có ý nghĩa sống còn đối với sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Tỷ lệ xuất hiện biến cố đường tiêu hóa luôn chiếm vị trí hàng đầu ở cả phác đồ chuẩn lẫn phác đồ cá nhân hóa, chủ yếu do tác dụng kích ứng niêm mạc của ethionamid, prothionamid và PAS. Các biến cố độc tính trên ốc tai - tiền đình và suy giảm chức năng thận gắn liền với thời gian sử dụng aminoglycosid đường tiêm kéo dài trong giai đoạn tấn công.

Khi so sánh với nghiên cứu tổng quan phân tích gộp trước đó của Shanshan Wu và cộng sự (2013) thực hiện trên 39 nghiên cứu với dữ liệu thu thập đến năm 2012 (ghi nhận 57,3% bệnh nhân gặp ít nhất một biến cố bất lợi), nghiên cứu này đã cập nhật thêm lượng lớn dữ liệu công bố từ năm 2012 đến tháng 01/2016, mở rộng quy mô lên 69 nghiên cứu nhằm mang lại cái nhìn toàn diện hơn. Biện luận về dữ liệu báo cáo tự nguyện tại Việt Nam, tác giả chỉ ra các rào cản lớn: văn hóa báo cáo ADR trong hệ thống chuyên khoa lao còn hạn chế, các báo cáo chủ yếu tập trung ở một số bệnh viện lớn có sự hỗ trợ của các dự án quốc tế, hiện tượng báo cáo dưới mức thực tế diễn ra phổ biến và biểu mẫu báo cáo thường thiếu các dữ kiện cận lâm sàng quan trọng.

Kết quả và đóng góp

Về kết quả định lượng:

  • Tổng hợp thành công dữ liệu từ 69 nghiên cứu quan sát trên thế giới với quy mô mẫu từ 9 đến 1.390 bệnh nhân tại 35 quốc gia.
  • Xác định tỷ lệ xuất hiện các biến cố tiêu hóa điển hình: buồn nôn dao động từ 10,5% đến 100%; nôn từ 4,0% đến 100%; tiêu chảy từ 0,6% đến 46,3%; đau bụng từ 9,9% đến 24,0%. Biến cố viêm dạ dày có thể lên tới 100% trong một số nghiên cứu thuần tập.
  • Định hình bức tranh dịch tễ học về báo cáo ADR thuốc điều trị lao đa kháng tại Việt Nam trong suốt 7 năm (2009-2015) lưu trữ tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia, phân định rõ cơ cấu thuốc nghi ngờ và nhóm cơ quan chịu ảnh hưởng.

Về giải pháp và khuyến cáo lâm sàng:

  • Khóa luận hệ thống hóa quy trình xử trí cụ thể cho từng biến cố: giảm liều hoặc chia nhỏ liều uống đối với thuốc gây kích ứng tiêu hóa mạnh (PAS, ethionamid); sử dụng thuốc chống nôn, kháng thụ thể H2 hoặc ức chế acid dạ dày.
  • Khuyến cáo bắt buộc theo dõi thính lực đồ định kỳ trước và trong quá trình dùng thuốc tiêm nhóm aminoglycosid; kiểm tra định kỳ nồng độ creatinin huyết thanh và độ thanh thải creatinin để hiệu chỉnh liều theo chức năng thận.
  • Giám sát chặt chẽ biểu hiện tâm thần kinh khi chỉ định cycloserin, dự phòng bằng pyridoxin (vitamin B6) với liều tối đa 200 mg/ngày.
  • Theo dõi chức năng tuyến giáp (TSH, hormone tuyến giáp) khi sử dụng phác đồ chứa PAS kết hợp ethionamid/prothionamid để bù thyroxin kịp thời.

Đóng góp mới của đề tài:

  • Đây là công trình đầu tiên tại Việt Nam thực hiện đồng thời phương pháp tổng quan hệ thống - phân tích gộp về biến cố bất lợi của thuốc điều trị MDR-TB trên y văn thế giới và mô tả dữ liệu cảnh giác dược thực tế thu thập từ hệ thống báo cáo tự nguyện quốc gia.
  • Cung cấp cơ sở dữ liệu đối chiếu giữa tần suất biến cố trong y văn quốc tế với thực trạng ghi nhận ADR tại các cơ sở điều trị bệnh lao trong nước, phục vụ trực tiếp cho hoạt động giám sát an toàn thuốc của Chương trình Chống lao Quốc gia.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận ghi nhận một số hạn chế nội tại:

  • Về nguồn dữ liệu tổng quan: Chiến lược tìm kiếm chỉ giới hạn trên cơ sở dữ liệu PubMed/Medline và chỉ thu thập các bài báo công bố bằng tiếng Anh, có thể bỏ sót các nghiên cứu được lập chỉ mục ở cơ sở dữ liệu khác hoặc công bố bằng các ngôn ngữ khác.
  • Về tiêu chuẩn lựa chọn: Đề tài chủ động loại trừ các nhóm đối tượng đặc biệt (trẻ em, phụ nữ có thai, người cao tuổi) và các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT), do đó dữ liệu chưa khái quát hóa được cho toàn bộ các phân nhóm bệnh nhân đặc thù.
  • Về sự bất đồng nhất của dữ liệu y văn: Các nghiên cứu đưa vào tổng quan có sự khác biệt lớn về thiết kế nghiên cứu (tiến cứu và hồi cứu), tiêu chuẩn chẩn đoán, cách phân loại biến cố bất lợi và thành phần các phác đồ điều trị giữa các quốc gia.
  • Về hệ thống báo cáo tự nguyện tại Việt Nam: Tồn tại hiện tượng báo cáo thiếu (under-reporting) nghiêm trọng, thông tin trong biểu mẫu báo cáo ADR thường thiếu dữ liệu xét nghiệm kiểm chứng, không thể tính toán được tỷ lệ mới mắc (incidence rate) thực tế của biến cố bất lợi trong quần thể người bệnh sử dụng thuốc.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

  • Mở rộng phạm vi tổng quan hệ thống sang các cơ sở dữ liệu y sinh học khác như Embase, Cochrane Library, Scopus và nguồn y văn xám.
  • Triển khai các nghiên cứu giám sát chủ động (active surveillance/cohort event monitoring) tại các bệnh viện chuyên khoa phổi nhằm thu thập dữ liệu an toàn thuốc đầy đủ, chuẩn xác, đặc biệt đối với các phác đồ ngắn hạn và các thuốc mới được đưa vào phác đồ (bedaquilin, delamanid, linezolid).
  • Xây dựng chương trình đào tạo liên tục và hoàn thiện biểu mẫu báo cáo ADR chuyên biệt cho bệnh lao nhằm nâng cao tỷ lệ và chất lượng báo cáo cảnh giác dược của cán bộ y tế.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo chuyên môn hữu ích cho:

  • Dược sĩ lâm sàng và bác sĩ chuyên khoa Lao - Bệnh phổi: Cung cấp bằng chứng dịch tễ học về nguy cơ độc tính của từng hoạt chất chống lao hàng hai, hỗ trợ thiết lập kế hoạch theo dõi an toàn người bệnh và đưa ra quyết định xử trí lâm sàng khi xuất hiện ADR.
  • Cán bộ làm công tác Cảnh giác Dược tại các bệnh viện và cơ quan quản lý: Cung cấp phương pháp luận phân tích dữ liệu báo cáo tự nguyện theo tiêu chuẩn WHO-ART và cơ sở nhận diện các tín hiệu an toàn thuốc trong điều trị MDR-TB.
  • Học viên cao học, sinh viên ngành Dược và Y học: Là tài liệu mẫu mực về phương pháp thực hiện tổng quan hệ thống, phân tích gộp (meta-analysis) bằng thang đo Newcastle-Ottawa (NOS), phần mềm Open MetaAnalyst, cũng như kỹ thuật tìm kiếm nâng cao trên PubMed bằng đề mục MeSH.

Nội dung có giá trị tham khảo cao nhất bao gồm: chiến lược tìm kiếm tài liệu phân tầng 3 bước, bảng tổng hợp phân loại 5 nhóm thuốc chống lao theo WHO, bảng hướng dẫn lâm sàng xử trí 12 biến cố bất lợi thường gặp và hệ thống bảng biểu so sánh tỷ lệ rối loạn tiêu hóa giữa phác đồ chuẩn và phác đồ cá nhân hóa.

Câu hỏi thường gặp

1. Định nghĩa chuẩn về bệnh lao đa kháng thuốc (MDR-TB) và lao siêu kháng thuốc (XDR-TB) được văn bản nêu như thế nào?
Theo văn bản khóa luận, lao đa kháng thuốc (MDR-TB) là tình trạng vi khuẩn lao kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao cơ bản là isoniazid và rifampicin. Lao siêu kháng thuốc (XDR-TB) là lao đa kháng có kháng thêm với bất kỳ thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon và với ít nhất một trong ba thuốc chống lao hàng hai dạng tiêm gồm capreomycin, kanamycin hoặc amikacin.

2. Chiến lược tìm kiếm tài liệu trên PubMed đã sử dụng những thuật ngữ MeSH nào và số lượng nghiên cứu đạt chuẩn cuối cùng là bao nhiêu?
Nghiên cứu sử dụng 3 nhóm từ khóa MeSH kết hợp toán tử logic: nhóm từ đồng nghĩa của "MDR-TB" (cú pháp 1), nhóm từ đồng nghĩa của "XDR-TB" (cú pháp 2) và nhóm từ đồng nghĩa của "Adverse Drug Events" (cú pháp 3). Phép tìm kiếm (Cú pháp 1 OR Cú pháp 2) AND Cú pháp 3 trên cơ sở dữ liệu PubMed từ tháng 10/1953 đến tháng 01/2016 thu được 1.504 bài báo. Sau quy trình sàng lọc nhiều bước, có 69 nghiên cứu quan sát đạt tiêu chuẩn được đưa vào tổng quan hệ thống và phân tích gộp.

3. Thành phần và thời gian điều trị của hai phác đồ chuẩn IV(a) và IV(b) áp dụng tại Việt Nam gồm những thuốc nào?

  • Phác đồ IV(a) (cho bệnh nhân thất bại phác đồ I và II): Giai đoạn tấn công kéo dài tối thiểu 6 tháng (trung bình 8 tháng) gồm 6 thuốc: pyrazinamid, ethambutol, kanamycin, levofloxacin, prothionamid và cycloserin (hoặc thay bằng PAS); giai đoạn củng cố kéo dài ít nhất 12 tháng gồm 5 thuốc uống: pyrazinamid, ethambutol, levofloxacin, prothionamid và cycloserin.
  • Phác đồ IV(b) (cho bệnh nhân lao mạn tính): Tương tự phác đồ IV(a) nhưng thuốc tiêm hàng hai trong giai đoạn tấn công là capreomycin thay thế cho kanamycin.

4. Dữ liệu tổng quan chỉ ra những biến cố bất lợi tiêu hóa nào xuất hiện phổ biến nhất ở bệnh nhân điều trị lao đa kháng?
Biến cố thường gặp nhất là buồn nôn và nôn. Ở phác đồ cá nhân hóa, tỷ lệ buồn nôn dao động từ 4,0% đến 100% (nhiều nghiên cứu ghi nhận trên 60-70% như nghiên cứu của Shin đạt 75,4%, Jacob đạt 100%), nôn dao động từ 4,0% đến 100%. Ở phác đồ chuẩn, buồn nôn dao động từ 10,5% đến 70,7% (Van Deun đạt 70,7%, Cavanaugh đạt 70,1%), nôn ghi nhận từ 11,6% đến 36,0%. Ngoài ra, biến cố tiêu chảy ghi nhận từ 0,6% đến 46,3% và đau bụng xuất hiện từ 9,9% đến 24,0%.

5. Khi bệnh nhân xuất hiện cơn co giật hoặc động kinh nghi do thuốc, quy trình xử trí được khóa luận khuyến cáo gồm những bước nào?
Theo bảng hướng dẫn xử trí trong khóa luận, khi xảy ra co giật (nghi ngờ do cycloserin, isoniazid hoặc fluoroquinolon), nhân viên y tế cần: (1) Tạm ngừng các thuốc nghi ngờ cho tới khi cắt cơn co giật; (2) Sử dụng thuốc chống co giật như phenytoin hoặc acid valproic; (3) Tăng liều vitamin B6 (pyridoxin) lên liều tối đa 200 mg/ngày; (4) Khi tình trạng ổn định, bắt đầu dùng lại thuốc nghi ngờ từ liều thấp rồi tăng dần.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Hồng Dương đã thực hiện đánh giá toàn diện về độc tính của các phác đồ điều trị lao đa kháng thông qua việc tổng quan hệ thống dữ liệu từ 69 nghiên cứu quan sát quốc tế và phân tích thực trạng báo cáo ADR tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia giai đoạn 2009-2015. Kết quả nghiên cứu xác định rõ tần suất cao của các biến cố bất lợi trên hệ tiêu hóa, tiền đình - ốc tai, thận và thần kinh, khẳng định đây là nguyên nhân trực tiếp đe dọa sự tuân thủ phác đồ của người bệnh. Công trình cung cấp hệ thống bằng chứng y học tin cậy và các khuyến cáo can thiệp thực hành dược lâm sàng giá trị, đóng góp thiết thực vào công tác giám sát cảnh giác dược và nâng cao hiệu quả điều trị của Chương trình Chống lao Quốc gia tại Việt Nam.