ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lao nói chung và lao đa kháng nói riêng đang trở thành các vấn đề sức khỏe cộng đồng ngày càng nghiêm trọng.000 người trên thế giới mắc bệnh lao đa kháng thuốc (MDR-TB), trong đó ước tính khoảng 9,7% con số này là lao siêu kháng thuốc (XDR-TB) [125]. Việt Nam nằm trong nhóm 27 quốc gia có gánh nặng lao đa kháng thuốc cao nhất thế giới, xếp thứ 11/20 quốc gia có số lượng bệnh nhân MDR-TB nhiều nhất, chiếm 1,7% toàn cầu [115]. Nếu điều trị một cách nghiêm túc, với việc sử dụng thuốc đúng đắn và có sự theo dõi giám sát phù hợp từ cán bộ y tế, bệnh lao đa kháng có thể được kiểm soát. Ngược lại, sử dụng thuốc không phù hợp, không chính xác, hoặc bỏ trị có thể dẫn đến việc kháng thuốc tăng lên, đặc biệt là lao siêu kháng.
Điều này là một thách thức lớn đối với nhiều quốc gia, trong đó có Việt Nam, khi công tác quản lý bệnh lao còn nhiều khó khăn, hệ thống y tế chưa phát triển ở một số vùng, tình hình dịch tễ còn phức tạp. Bệnh nhân điều trị lao đa kháng, với thời gian điều trị có thể lên đến 24 tháng [117], sử dụng nhiều thuốc dùng đồng thời làm ảnh hưởng đến kính tế và khả năng công tác của người bệnh, đặc biệt khi những thuốc hàng hai thường có độc tính cao hơn thuốc kháng lao hàng một [116]. Độc tính của thuốc làm giảm chất lượng sống của bệnh nhân, gây gián đoạn sử dụng thuốc hoặc không tuân thủ điều trị dẫn đến việc gia tăng sự kháng thuốc và thất bại điều trị. Vì vậy, việc đánh giá xác định và xử trí biến cố bất lợi trong điều trị lao đa kháng đóng một vai trò quan trọng trong việc sử dụng thuốc hợp lý, an toàn và điều trị thành công bệnh lao đa kháng [116].
Các trung tâm Cảnh giác Dược trên thế giới phụ thuộc nhiều vào hệ thống báo cáo tự nguyện trong việc báo cáo tác dụng có hại của thuốc, bởi vì đây là hệ thống có phương pháp thiết lập dễ dàng và vận hành tiết kiệm nhất [81]. Tại Việt Nam, hệ thống báo cáo tự nguyện cũng là một trong các phương pháp quan trọng nhất giúp cung cấp thông tin về biến cố bất lợi của thuốc. Trong đó, báo cáo tự 2 nguyện về thuốc kháng lao và lao đa kháng đóng một vai trò quan trọng, dù công tác báo cáo vẫn còn gặp phải những hạn chế như chất lượng báo cáo chưa cao và số lượng báo cáo thấp hơn thực tế. Hiện tại, chưa có một nghiên cứu thu thập đặc điểm liên quan đến biến cố bất lợi của thuốc điều trị lao đa kháng ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện cũng như chưa có một tổng quan hệ thống và phân tích gộp nào về biến cố bất lợi của thuốc trong điều trị lao đa kháng được thực hiện tại Việt Nam.
Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành đề tài “Lao đa kháng: tổng quan về biến cố bất lợi của thuốc và mô tả dữ liệu liên quan từ hệ thống báo cáo tự nguyện tại Việt Nam” với các mục tiêu: 1. Tổng quan hệ thống và phân tích gộp về biến cố bất lợi của thuốc trong các nghiên cứu quan sát về lao đa kháng thuốc 2. Mô tả đặc điểm liên quan đến biến cố bất lợi của thuốc lao đa kháng ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện tại Việt Nam trong giai đoạn 2009-2015 Chúng tôi hy vọng rằng, đề tài sẽ đưa một cái nhìn rõ hơn về biến cố bất lợi của thuốc trong điều trị lao đa kháng trên thế giới và đối chiếu với tình hình về việc thu nhận biến cố bất lợi từ hệ thống báo cáo tự nguyện ở Việt Nam, từ đó cung cấp những thông tin hữu ích phục vụ cho công tác thực hành lâm sàng trong điều trị lao đa kháng thuốc.1 Đại cương về lao đa kháng thuốc 1.1 Định nghĩa Lao đa kháng thuốc (MDR-TB) được định nghĩa là lao kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao là isoniazid và rifampicin [1], [116]. Lao tiền siêu kháng (pre MDR-TB) được định nghĩa là lao đa kháng có kháng thêm với hoặc bất cứ thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon hoặc với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin) (nhưng không kháng đồng thời cả 2 loại thuốc tiêm) [1], [116].
Lao siêu kháng (XDR-TB) được định nghĩa là lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon và với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin) [1], [116].2 Nguyên nhân gây bệnh lao đa kháng Trên phương diện vi sinh, kháng thuốc là do sự đột biến gen trong nhân tế bào vi khuẩn làm cho một loại thuốc nào đó bị mất hiệu lực điều trị đối với vi khuẩn đó. Những nguyên nhân từ cán bộ y tế như kê đơn không đúng, thiếu hiểu biết về người bệnh, quản lý cung cấp thuốc làm thuốc không đảm bảo chất lượng và số lượng, hay những yếu tố chủ quan xuất phát từ người bệnh, đều là những nguyên nhân dẫn đến việc uống thuốc không đều và đủ [2]. Điều này góp phần làm cho số lượng bệnh nhân bị lao đa kháng ngày càng gia tăng.3 Tình hình bệnh lao đa kháng ở Việt Nam và trên thế giới 1.1 Trên thế giới Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế Giới (WHO) năm 2015, ngày càng có nhiều bệnh nhân được xét nghiệm kiểm tra tính kháng thuốc của vi khuẩn lao [115]. Trên toàn thế giới, 58% các ca bệnh đã được điều trị xét nghiệm vào năm 2014, trong khi năm 2013 chỉ có 17% số bệnh nhân được xét nghiệm để kiểm tra kháng thuốc.
Tuy vậy, số ca bệnh được phát hiện bị MDR-TB vẫn thấp hơn nhiều so với số lượng ước tính của WHO. Số lượng ước tính ca bệnh mới mắc MDR-TB là 4 480.000 bệnh nhân, nhưng chỉ 26% con số này (tức là 123.000 bệnh nhân) được phát hiện và báo cáo. Số lượng bệnh nhân bắt đầu trị liệu MDR-TB vào năm 2014 là 110.000 bệnh nhân, đã tăng 14% so với năm 2013 [115]. Về mặt địa lý, gánh nặng bệnh lao đa kháng cao nhất ở Châu Á và Đông Âu.
Ấn Độ và Trung Quốc chiếm đến 41% tổng số ca bệnh MDR-TB trên toàn thế giới, số lượng bệnh nhân ghi nhận ở Liên Bang Nga xếp thứ 3, với 13% tổng số bệnh nhân toàn cầu [115]. Mặc dù trung bình chỉ một nửa số bệnh nhân MDR-TB được điều trị thành công, 43 trên tổng số 127 nước đã đạt mục tiêu điều trị của năm 2015 là tỷ lệ điều trị thành công lớn hơn 75%, trong đó bao gồm 3 nước có gánh nặng MDR-TB cao: Estonia, Ethiopia và Myanmar [115].2 Tại Việt Nam Theo báo cáo của WHO năm 2015, Việt Nam nằm trong 22 nước có gánh nặng bệnh lao cao trên toàn cầu (ước tính chiếm 80% các trường hợp mắc lao trên thế giới) và nằm trong số 27 quốc gia có gánh nặng lao đa kháng thuốc cao (ước tính chiếm 85% các trường hợp mắc lao trên thế giới). Việt Nam xếp thứ 11 trên 30 quốc gia có số lượng bệnh nhân MDR-TB cao nhất thế giới, chiếm 1,7% của toàn cầu. Trong khu vực Đông Nam Á, Việt Nam đứng thứ 4 (sau Philippines, Myanmar và Indonesia) về số lượng bệnh nhân lao đa kháng lưu hành.
Năm 2014, ước tính tỷ lệ mắc lao đa kháng của Việt Nam vào khoảng 6/100.000 người dân, xếp thứ 21 trên 30 quốc gia có tỷ lệ này cao nhất. Mặc dù có gánh nặng về bệnh lao đa kháng là khá cao, nhưng số bệnh nhân nhiễm MDR-TB được chẩn đoán và điều trị bằng thuốc hàng hai ít hơn 20% so với con số ước tính [115]. Vùng Đồng bằng Sông Cửu Long và vùng Đông Nam Bộ là hai vùng có tỷ lệ bệnh nhân tham gia vào chương trình điều trị MDR-TB cao nhất cả nước, với khoảng 32% [42].4 Điều trị lao đa kháng thuốc 1.1 Chiến lược điều trị Tùy từng điều kiện của cơ sở điều trị, mỗi cơ sở sẽ lựa chọn chiến lược điều trị của riêng mình dựa trên ba loại hình điều trị sau: 5 Phác đồ chuẩn (Standardized Regimen): Phác đồ được xây dựng dựa trên kết quả điều tra kháng thuốc đại diện theo các nhóm bệnh nhân riêng biệt. Tuy nhiên, các trường hợp nghi lao kháng đa thuốc phải được khẳng định bằng kết quả xét nghiệm kháng sinh đồ khi có thể.
Tất cả bệnh nhân trong cùng nhóm hoặc cùng một thể bệnh sẽ được điều trị cùng một phác đồ [2], [116]. Phác đồ riêng biệt cho từng bệnh nhân (Invidualized Regimen): Mỗi phác đồ điều trị được xây dựng dựa trên tiền sử điều trị bệnh lao trước đây và kết quả kháng sinh đồ của từng bệnh nhân [2], [116]. Phác đồ theo kinh nghiệm (Empirical Regimen): Mỗi phác đồ được xây dựng riêng rẽ cho từng bệnh nhân dựa trên tiền sử điều trị lao trước đó và dựa vào kết quả điều tra kháng thuốc toàn quốc. Phác đồ điều trị theo kinh nghiệm được điều chỉnh trên cơ sở khi có kết quả kháng sinh đồ của bệnh nhân đó [2], [116].2 Các thuốc kháng lao Theo WHO, thuốc kháng lao được phân vào 5 nhóm khác nhau, dựa vào hiệu quả, kinh nghiệm sử dụng, sự an toàn và phân nhóm của thuốc [2].
Phân loại thuốc kháng lao được trình bày trong bảng 1. Phân loại các thuốc chống lao theo nhóm [1], [2], [116] Nhóm Thuốc Viết tắt Rifampicin R Isoniazid H Nhóm I. Thuốc chống lao hàng Ethambutol E một Pyrazinamid Z Rifabutin Rfb Rifapentin Rpt Streptomycin S Nhóm II. Thuốc chống lao Kanamycin Km hàng hai tiêm Amikacin Am Capreomycin Cm Nhóm III.
Fluoroquinolon Levofloxacin Lfx 6 Moxifloxacin Mfx Ethionamid Eto Prothionamid Pto Nhóm IV. Thuốc lao hàng hai Cycloserin Cs uống Terizidon Trd Acid para-aminosalicylic PAS Na para-aminosalicylat PAS-Na Bedaquilin Bdq Delamanid Dlm Linezolid Lzd Nhóm V. Thuốc chống lao Clofazimin Cfx hàng hai chưa rõ hiệu quả Amoxicillin/Clavulanat Amx/Clv (bao gồm cả thuốc mới) Meropenem Mpm Thioacetazon T Isoniazid liều cao H-liều cao Clarithromycin Clr Nhóm 1. Thuốc chống lao hàng một.
Nhóm một bao gồm những thuốc có hiệu quả cũng như sự dung nạp tốt nhất. Những thuốc nhóm này nên được sử dụng nếu có chứng cứ xét nghiệm và lịch sử bệnh học chỉ ra rằng thuốc vẫn còn hiệu nghiệm [116]. Pyrazinamid (Z) là một trong các thuốc được xem xét trước tiên trong điều trị kháng thuốc. Bệnh lao là một bệnh viêm phổi mãn tính, mà Z có hiệu quả trong môi trường viêm này, nên Z có thể được sử dụng lâu dài trong suốt quá trình điều trị [3].
Thuốc chống lao hàng hai đường tiêm. Mọi bệnh nhân đều nên sử dụng một thuốc trong nhóm này trong giai đoạn điều trị tấn công, trừ khi đã có sự ghi nhận rõ ràng hoặc nghi ngờ cao việc kháng thuốc.