Chương I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan 1. Tình hình dịch tễ trên thế giới Ung thư gan là loại bệnh ác tính phổ biến thứ sáu và là nguyên nhân thứ ba gây tử vong trên toàn thế giới vào năm 2020. Tỷ lệ mắc ung thư gan cao nhất thế giới là ở châu Á và châu Phi.
Khoảng 75% ung thư gan gặp ở châu Á, mà Trung Quốc chiếm hơn 50% tỷ lệ của thế giới. Quốc gia có tỷ lệ mới mắc cao nhất là Mông Cổ, với tỷ lệ chuẩn hóa theo độ tuổi trên 100.000 người là 78,1. Ngược lại, tỷ lệ mới mắc thấp nhất trên thế giới gặp ở các quốc gia Bắc Âu, Trung Đông, Châu Đại Dương, Bắc Mỹ và Nam Mỹ, trong khi các quốc gia ở Trung Âu có tỷ lệ trung bình. Theo số liệu của American Cancer Society năm 2017, tại Mỹ có 40.710 trường hợp ung thư gan mới mắc, khoảng ba phần tư trong số đó là UTBG.
Ung thư gan gặp ở nam nhiều gấp 3 lần so với nữ.920 trường hợp tử vong do ung thư gan vào năm 2017 [11]. Độ tuổi mắc UTBG thay đổi theo vùng, giới tính, và nguyên nhân. Trên toàn cầu, tỷ lệ nam giới mắc UTBG cao hơn nữ giới, với tỷ lệ nam/nữ từ khoảng 2/1 đến 4/1 ở những khu vực có nguy cơ cao. Ở khu vực châu Á - Thái Bình Dương, tỷ lệ UTBG ở nam giới lớn hơn 4 lần so với nữ giới [12].
Tình hình dịch tễ tại Việt Nam Theo thống kê của tổ chức Y tế thế giới năm 2020, tại Việt Nam có 74.481 nam giới chết vì ung thư thì UTBG là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong với tỷ lệ 20,5%; có 48.209 nữ giới chết vì ung thư thì UTBG chiếm tỷ lệ cao thứ năm với 7,4%. Tỷ lệ tử vong chuẩn hóa theo độ tuổi ở nam giới là 144,5, ở nữ giới là 74,8. Số trường hợp mắc ung thư gan mới là 26.418, số tử vong là 25.272 trường hợp [1]. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan 1.
Các virus viêm gan Các quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính cao thường gia tăng tỷ lệ mắc và tử vong do UTBG [13]. Nguy cơ dẫn đến UTBG ở những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính được ước tính là khoảng 10 đến 25%. Một số yếu tố làm tăng nguy cơ UTBG ở những người mang HBV bao gồm nhân khẩu học, đặc điểm virus, xơ gan, và lối sống [14]. Bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có nguy cơ cao phát triển thành xơ gan rồi ung thư biểu mô tế bào gan, hoặc có những bệnh nhân tiến triển thành ung thư mà không xơ gan [15].
HCV dường như làm tăng nguy cơ UTBG bằng cách không chỉ gây viêm gan và xơ hóa, mà còn thúc đẩy sự biến đổi ác tính của các tế bào bị nhiễm bệnh [16]. Nghiện rượu Nghiện rượu là một trong những yếu tố nguy cơ chính của xơ gan và có thể dẫn đến UTBG. Một nghiên cứu từ Đại học Michigan đã xác nhận rằng những người nghiện rượu nặng với lượng 1500g mỗi năm (uống khoảng 60g mỗi ngày liên tục trong ít nhất 25 năm) thì có nguy cơ UTBG gấp 6 lần (OR 5. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu Dữ liệu hiện có cho thấy rằng béo phì làm tăng nguy cơ UTBG từ 1,5 đến 4 lần.
Một phân tích tổng hợp lớn bao gồm 7 nghiên cứu đoàn hệ của 5037 đối tượng thừa cân (chỉ số khối cơ thể từ 25-30 kg/m2) và 10 nghiên cứu về 6042 đối tượng béo phì (chỉ số khối cơ thể > 30 kg/m2); so với người có cân nặng bình thường, nguy cơ UTBG tăng 17% ở những người thừa cân và 89% ở những người béo phì [18]. Các yếu tố nguy cơ khác Ngoài ra còn các yếu tố khác như: hội chứng Budd-Chiari, nhiễm độc Aflatoxin, hút thuốc, thiếu hụt Alpha1-Antitrypsin, thiểu dưỡng kéo dài. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 1. Sàng lọc phát hiện sớm Sàng lọc nhằm mục đích xác định ung thư ở giai đoạn sớm để đưa ra phương pháp điều trị hiệu quả và cải thiện khả năng sống thêm.
Về phương pháp để sàng lọc phát hiện sớm UTBG, Hướng dẫn của các Tổ chức bệnh Gan lớn trên thế giới đều thống nhất sử dụng siêu âm có hoặc không kết hợp với xét nghiệm AFP định kỳ 3-6 tháng cho các đối tượng có nguy cơ cao (xơ gan, viêm gan B, C mạn tính). Siêu âm có độ nhạy hơn so với xét nghiệm AFP, tuy nhiên siêu âm phối hợp với xét nghiệm AFP và desgamma carboxy prothrombin sẽ làm tăng độ nhạy chẩn đoán [20]. Đây là phương pháp đơn giản, rẻ tiền và có thể áp dụng được rộng rãi. Siêu âm phát hiện được 81,3% các trường hợp UTBG, 36% các trường hợp UTBG được phát hiện bằng AFP huyết thanh.
Tỷ lệ phát hiện tăng lên 96,7% khi kết hợp xét nghiệm AFP với siêu âm [21]. Mặc dù có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn, song siêu âm cản âm, chụp CT hay chụp MRI đều chưa được chấp nhận và khuyến cáo áp dụng cho khám sàng lọc [22]. Triệu chứng lâm sàng UTBG giai đoạn sớm thường phát sinh và tiến triển trong im lặng. Những bệnh nhân UTBG mà không có biểu hiện xơ gan, các triệu chứng thường thấy là: khó chịu, chán ăn, đau tức hạ sườn phải [23].
Khám thực thể có thể thấy một khối bất thường hoặc gan to với bờ cứng không đều [24]. Triệu chứng vàng da tắc nghẽn mà không kèm triệu chứng đau sốt cấp tính có thể chỉ ra tình trạng xâm lấn của khối u vào đường mật [25]. Vỡ u xảy ra khi mạch máu nuôi u ở vùng ngoại vi khối u vượt quá khả năng chịu đựng, sẽ có triệu chứng đau bụng dữ dội đột ngột, cảm ứng phúc mạc và hạ huyết áp. Các biểu hiện ngoài gan của UTBG cũng được mô tả trong y văn có thể liên quan đến di căn xa [26].
Xét nghiệm các dấu ấn ung thư Bảng 1. Các dấu ấn huyết thanh chẩn đoán UTBG Số thứ tự Dấu ấn huyết thanh 1 Alpha-fetoprotein (AFP) 2 Lens culinaris agglutinin-reactive AFP (AFP-L3) 3 Des-gamma carboxyprothrombin (DCP) còn gọi là PIVKA-II 4 α-L-Fucosidase 5 Glypican-3 6 Squamous cell carcinoma antigen (SCCA) 7 Golgi protein 73 (GP73) 8 Hepatocyte growth factor (HGF) 9 Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) 10 Vascular endothelial growth factor (VEGF) 11 Serum proteomics * Nguồn: theo Gomaa A.I (2009) [27] ❖ Alpha-fetoprotein (AFP) AFP là một glycoprotein huyết thanh lần đầu tiên được mô tả bởi Abelev vào những năm 1960, sau đó lần đầu định lượng bởi Roushlati và Seppala vào năm 1971, kể từ đó được thực hiện để chẩn đoán UTBG. Túi noãn hoàng và gan của thai nhi tạo ra mức AFP cao, giảm xuống dưới 10 ng/ml trong vòng 300 ngày sau sinh [28]. Vẫn còn nhiều tranh luận trong việc xác định ngưỡng giá trị của AFP trong chẩn đoán UTBG.
Theo một đánh giá hệ thống, độ nhạy, độ đặc hiệu, tỷ số dương tính khả dĩ của AFP trong chẩn đoán UTBG có khối u đường kính nhỏ hơn 5cm dao động từ 0,49 đến 0,71, 0,49 đến 0,86 và 1,28 7 đến 4,03 với giá trị ngưỡng là 20 ng/ml và từ 0,04 đến 0,31, 0,76 đến 1,0 và 1,13 đến 54,25 với giá trị ngưỡng là 200 ng/ml. AFP với ngưỡng là 200 ng/ml cho thấy một tỷ số dương tính khả dĩ phối hợp tốt hơn so với ngưỡng là 20 ng/ml (5,85 so với 2,45) [29]. ❖ AFP có ái lực với lectin (AFP-L3) AFP-L3 là một biến thể fucosyl hóa của AFP phản ứng với lens culinaris agglutinin A [30]. Theo một đánh giá hệ thống, độ nhạy, độ đặc hiệu và tỷ số dương tính khả dĩ của AFP-L3 trong chẩn đoán UTBG có đường kính nhỏ hơn 5 cm dao động từ 0,22 đến 0,33; 0,93 đến 0,94; 4,63 đến 30,8 với giá trị ngưỡng là 10% và từ 0,21 đến 0,49; 0,94 đến 1,0; 8,06 đến 45,1 với giá trị ngưỡng là 15% [29].
AFP-L3 với giá trị ngưỡng 15% cho thấy tỷ số dương tính khả dĩ tốt hơn so với 10% (13,1 so với 4,89). Một trong những nhược điểm chính của AFP-L3 là không thể đo được khi giá trị AFP nhỏ hơn 10 ng/ml [31]. ❖ Des-gamma-carboxyprothrombin (DCP) Des-gamma-carboxyprothrombin là một protein bất thường do sự thiếu hụt vitamin K (prothrombin induced by vitamin K absence-II: PIVKA-II) ở bệnh nhân UTBG. Kể từ báo cáo của Liebman [32], DCP đã được công nhận không chỉ là một dấu ấn đặc hiệu cao trong chẩn đoán đối với UTBG mà còn là một yếu tố tiên lượng cho bệnh nhân UTBG [33,34].
Theo một đánh giá hệ thống, độ nhạy, độ đặc hiệu và tỷ số dương tính khả dĩ của DCP trong UTBG có đường kính nhỏ hơn 5 cm dao động từ 0,14 đến 0,54, 0,95 đến 0,99 và 6,86 đến 29,7, tương ứng với giá trị ngưỡng là 40 mAU/ml và từ 0,07 đến 0,56, 0,72 đến 1,0 và 3,56 đến 13,0, tương ứng, với giá trị ngưỡng là 100 mAU/ml [29]. DCP với giá trị ngưỡng 40 mAU/ml cho thấy tỷ số dương tính khả dĩ tốt hơn so với 100 mAU/ml (12,60 so với 4,91). Theo một nghiên cứu khác, DCP cho thấy hiệu suất chẩn đoán tốt hơn AFP trong chẩn đoán UTBG sớm khi so sánh về diện tích dưới các đường cong hoạt động (0,84 so với 0,68) [35]. 8 Đo lường đồng thời các dấu ấn khối u cho phép cải thiện độ nhạy mà không làm giảm tính đặc hiệu khi chúng có liên kết yếu.
Độ nhạy, độ đặc hiệu và tỷ số dương tính khả dĩ của AFP và DCP trong UTBG kích thước nhỏ được báo cáo là 0,48, 0,99 và 48 với giá trị cắt là 200 ng/ml đối với AFP và 40 mAU/ml đối với DCP [36]. Một đánh giá hệ thống gần đây đã báo cáo rằng diện tích dưới đường cong ROC không được cải thiện khi định lượng kết hợp giữa DCP và AFP (0.83) so với DCP (0. Phương pháp chẩn đoán hình ảnh 1. Siêu âm ❖ Siêu âm B-mode Những thay đổi chính trong hình thành tế bào ung thư gan bao gồm sự hình thành mạch máu, thay đổi cấu tạo tế bào, giảm số lượng và chức năng của tế bào Kupffer.
Trong số đó sự thay đổi huyết động của các nốt gồm có tăng lưu lượng động mạch và giảm lưu lượng tĩnh mạch là quan trọng nhất để chẩn đoán UTBG. Tuy nhiên phương pháp siêu âm B-mode không thể mô tả được tình trạng mạch máu trong khối u. Theo một nghiên cứu tổng hợp của Hanna, trong các phương pháp: siêu âm B-mode, chụp cắt lớp và chụp cộng hưởng từ thì siêu âm B-mode có độ nhạy và giá trị dự đoán dương tính thấp nhất (59,3; 77,4%) [37]. Do đó siêu âm B-mode không được coi như là phương pháp chẩn đoán xác định UTBG.