Chương 1. Thử nghiệm lâm sàng thuốc và thực trạng triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam 1. Khái niệm thử nghiệm lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng thuốc Mặc dù được định nghĩa và diễn giải theo nhiều cách khác nhau, về cơ bản, thử nghiệm lâm sàng (TNLS) là các nghiên cứu về một can thiệp y khoa trên đối tượng con người nhằm mục đích xác định hiệu quả, hiệu lực và độ an toàn của can thiệp đó. Các can thiệp này không chỉ giới hạn ở thuốc mà còn có thể là các chế phẩm tế bào, sinh học, quy trình phẫu thuật, xạ trị, trang thiết bị y tế, điều trị hành vi, chăm sóc dự phòng hoặc giảm nhẹ v.
Như vậy, TNLS thuốc có thể được hiểu là các nghiên cứu về hiệu lực, hiệu quả và an toàn của thuốc trên đối tượng nghiên cứu là con người. Nội dung nghiên cứu của TNLS thuốc bao gồm dược lý, dược lực học, xác định liều lượng, tác dụng không mong muốn; nghiên cứu về sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của thuốc [38], [76], [99]. Tình hình triển khai nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc trên Thế giới Trong bối cảnh mô hình bệnh tật trên Thế giới có sự chuyển dịch, sự ra đời của các thuốc mới cùng với các yêu cầu kỹ thuật để bảo đảm an toàn và hiệu quả khi sử dụng thuốc mới trên con người ngày càng phổ biến và được quan tâm. Trước tình hình trên, triển khai TNLS thuốc trên Thế giới đã có gia tăng nhanh về số lượng và mở rộng về quy mô.
4 luan an Số lượng TNLS Số lượng TNLS đã công bố kết quả 234728 243758 207266 183058 159555 Số lượng 101138 83395 21266 25273 26007 11938 13904 16941 1859 361 6095 913 1291 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 4/2017 Năm Hình 1.1 Số lượng thử nghiệm lâm sàng đã đăng ký và số lượng thử nghiệm lâm sàng đã công bố kết quả từ năm 2009 đến năm 2017 Về số lượng, theo thống kê của Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ (the U. National Institutes of Health), số lượng TNLS đăng ký và số lượng TNLS đã công bố kết quả trên trang cơ sở dữ liệu TNLS trực tuyến (ClinicalTrials.gov) đã gia tăng đáng kể trong những năm gần đây. Năm 2009, số TNLS đã đăng ký chỉ là 83,395; đến tháng 4 năm 2017, con số này đã lên tới 241,722 TNLS (tăng gần gấp 3 lần). Cùng với đó, số lượng TNLS đã công bố kết quả cũng tăng từ 1,859 vào năm 2009 lên gần 14 lần, tới 26,007 thử nghiệm tính tới tháng 4 năm 2017 (hình 1.
Về quy mô thử nghiệm, các TNLS thuốc hiện nay có xu hướng toàn cầu hóa và thường được tiến hành tại nhiều quốc gia trên Thế giới nhằm bảo đảm tính phổ quát về số lượng người tham gia, đa dạng hóa các yếu tố chủng tộc, dịch tễ học, điều kiện chăm sóc y tế và điều kiện sống v. Năm 2011, George và cộng sự đã tiến hành khảo sát về tình hình triển khai nghiên cứu TNLS tại 25 quốc gia từ 1/2007 đến 12/2011 [40]. Kết quả nghiên cứu cho thấy, mặc dù các quốc gia phát triển về y tế như Hoa Kỳ, Nhật Bản, Đức và Anh vẫn đứng đầu trong việc triển khai TNLS, các quốc gia khác như Trung Quốc, Ấn Độ và Hàn 5 luan an Quốc lại được ghi nhận là những khu vực năng động và ngày càng tích cực tham gia vào TNLS. Việc mở rộng TNLS tới các quốc gia có nền kinh tế mới nổi hoặc đang phát triển, có mô hình bệnh tật đa dạng và hệ thống y tế đủ điều kiện, được coi là một xu thế tất yếu hiện nay.
Thực trạng triển khai và quản lý thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam Tương tự với xu hướng trên Thế giới, số lượng TNLS triển khai tại Việt Nam cũng tăng lên nhanh chóng trong những năm gần đây. Theo báo cáo tổng kết của Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo - Bộ Y tế, năm 2007 chỉ có 10 TNLS được phê duyệt triển khai thì đến năm 2013, con số này đã tăng lên 50 TNLS. Trong số các sản phẩm được thử nghiệm bao gồm thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, vắc xin, phương pháp mới – kỹ thuật mới và thiết bị y tế, số lượng TNLS thuốc hóa dược chiếm tỷ lệ vượt trội, đặc biệt kể từ năm 2011. Các TNLS vắc xin, mặc dù chiếm tỷ lệ cao trong giai đoạn 2007-2010, có xu hướng ngày càng giảm.
Các nhóm sản phẩm còn lại có số lượng TNLS không đáng kể và không có sự gia tăng trong những năm gần đây (Hình 1. 45 41 40 Hóa Dược 40 38 Thuốc Dược liệu 35 Văc xin PP mới KT mới 30 30 Thiết bị y tế 25 21 20 18 16 16 14 15 9 10 7 7 776 7 5 6 5 5 4 5 12 00 2 00 00 2 00 1 00 1 00 0 2 0 0 01 0 2 1 21 0 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Hình 1. Số lượng thử nghiệm lâm sàng phê duyệt mới tại Việt Nam giai đoạn 2007-2016 Về cơ sở pháp lý, tại Việt Nam, Bộ Y tế đã ban hành Hướng dẫn Quốc gia về đạo đức trong nghiên cứu y sinh học vào năm 2014 [9]. Hướng dẫn này tuân 6 luan an thủ và hài hòa với các hướng dẫn đạo đức nghiên cứu quốc tế, phù hợp với văn hóa, phong tục tập quán, nguyên lý đạo đức cũng như trình độ nghiên cứu khoa học của Việt Nam.
Nội dung của hướng dẫn bao gồm các chuẩn mực về mặt đạo đức trong nghiên cứu y sinh học, trong đó để bảo đảm tính hướng thiện và công bằng thì vấn đề cân nhắc lợi ích – nguy cơ cho đối tượng nghiên cứu luôn cần được xem xét kỹ lưỡng trong bất cứ một nghiên cứu nào. Để giảm thiểu tối đa các nguy cơ có thể có cho đối tượng thì một trong những nguyên tắc hàng đầu là phải bảo đảm an toàn tối đa cho người tham gia nghiên cứu. Để thực hiện được nguyên tắc này, việc theo dõi, phát hiện, xử trí, báo cáo AE trong nghiên cứu TNLS đã được hướng dẫn chi tiết và được pháp chế hóa bằng các văn bản, hướng dẫn khác của Bộ Y tế [2-5], [9], [12], [13]. Hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc Trong quá trình triển khai TNLS thuốc, việc ghi nhận, xử trí và báo cáo các biến cố bất lợi (AE), đặc biệt là các biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) xảy ra trong nghiên cứu đóng vai trò rất quan trọng.
Thứ nhất, ghi nhận, xử trí và báo cáo SAE được công nhận là hoạt động quan trọng và cơ bản nhất để bảo đảm an toàn trực tiếp cho các đối tượng thử nghiệm. Trong nhiều trường hợp, dữ liệu an toàn từ báo cáo SAE là cơ sở để tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn việc triển khai nghiên cứu. Điều này có thể xuất phát từ việc người tham gia thử nghiệm, bệnh viện hoặc nhà tài trợ tự nguyện ngừng vì lý do an toàn hoặc do yêu cầu bắt buộc của cơ quan quản lý. Thứ hai, báo cáo và thống kê dữ liệu về SAE góp phần quan trọng trong xác định tính an toàn của thuốc nghiên cứu, tạo điều kiện để nhà sản xuất xin cấp phép lưu hành thuốc cũng như tạo cơ sở để cơ quan quản lý tiến hành duyệt hồ sơ đăng ký thuốc.
Dựa trên dữ liệu an toàn từ báo cáo SAE, nhà sản xuất thậm chí có thể cân nhắc về việc không tiếp tục xin phép lưu hành thuốc nếu nhận thấy các vấn đề an toàn nghiêm trọng hoặc một cân bằng lợi ích – nguy cơ không thuận lợi từ thuốc thử nghiệm. Trên cơ sở đó, có thể khẳng định rằng, ghi nhận 7 luan an và báo cáo SAE trong TNLS là hoạt động trọng tâm, có giá trị kể cả về mặt đạo đức, khoa học, pháp lý và thực tiễn [5], [39], [89], [99]. Một số khái niệm liên quan đến báo cáo biến cố bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng thuốc [5], [23-25], [49], [50], [90], [95], [99] Biến cố bất lợi (adverse event - AE): Là sự việc hoặc tình trạng y khoa bao gồm bất kỳ dấu hiệu, triệu chứng, tình trạng bệnh tật hoặc kết quả xét nghiệm có chiều hướng xấu xảy ra trong quá trình, thời gian thử thuốc trên lâm sàng ảnh hưởng đến đối tượng tham gia nghiên cứu, có hoặc không có liên quan đến thuốc thử lâm sàng. Biến cố bất lợi nghiêm trọng (serious adverse event - SAE): Là AE có thể dẫn tới một trong các tình huống sau đây trên đối tượng tham gia nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng: a) Tử vong; b) Đe dọa tính mạng; c) Phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện; d) Tàn tật, thương tật vĩnh viễn hoặc nghiêm trọng; đ) Dị tật bẩm sinh hoặc dị dạng cho thai nhi của đối tượng nghiên cứu; e) Tình huống mà phải có can thiệp y khoa phù hợp để ngăn chặn hoặc phòng tránh một trong những tình huống a, b, c, d, đ hoặc các tình huống khác có ý nghĩa về mặt y khoa theo nhận định của NCV tại điểm nghiên cứu.
AE ngoài dự kiến trong nghiên cứu TNLS (unexpected AE) Là các AE xảy ra trong nghiên cứu TNLS thuốc mà bản chất hoặc mức độ nặng hoặc mức độ đặc hiệu hoặc hậu quả đối với người bệnh của biến cố không giống với mô tả hoặc chưa được dự liệu chi tiết từ trước trong đề cương hoặc các tài liệu nghiên cứu có liên quan. Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Reaction - ADR) Là đáp ứng gây hại ngoài ý muốn theo chiều hướng xấu xảy ra trên đối tượng tham gia TNLS và được đánh giá là có liên quan nhân quả với sản phẩm 8 luan an thử nghiệm, ở bất kỳ liều nào. Đối với các sản phẩm đã lưu hành trên thị trường phản ứng bất lợi của thuốc là đáp ứng gây hại và ngoài dự kiến, xảy ra ở liều thông thường được sử dụng cho người với mục đích phòng bệnh, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh. Phản ứng bất lợi nghiêm trọng ngoài dự kiến nghi do thuốc nghiên cứu (Serious and Unexpected Suspected Adverse Reaction - SUSAR) Là một phản ứng bất lợi nghi ngờ liên quan đến thuốc nghiên cứu, diễn ra trong suốt nghiên cứu, vừa ngoài dự kiến (tức là trước đó trong y văn, Hồ sơ sản phẩm dành cho NCV hoặc Bản tóm tắt đặc tính sản phẩm không có thông tin về bản chất, mức độ nặng, mức độ đặc hiệu hoặc hậu quả cho người bệnh, tần suất của biến cố) lại vừa nghiêm trọng.