Luận án tiến sĩ: Nghiên cứu biến đổi gen trong chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu cấp trẻ em ...

Luận án tiến sĩ nghiên cứu nghiên cứu biến đổi gen trong chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu cấp trẻ em tại bệnh viện trung, phát triển phương pháp mới, đánh giá hiệu quả ứng dụng

• Tác giả: Nguyễn Thị Kim Hoa
• Người hướng dẫn: PGS. Phan Hùng Việt
• Trường học: Đại học Y Dược, Đại học Huế
• Chuyên ngành: Nhi khoa
• Đề tài: Nghiên Cứu Biến Đổi Gen Trong Chẩn Đoán Và Điều Trị Bệnh Bạch Cầu Cấp Trẻ Em Tại Bệnh Viện Trung Ương Huế
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Huế

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BẠCH CẦU CẤP TRẺ EM
• 1.2. Lịch sử bệnh
• 1.3. Tần suất mắc bệnh
• 1.4. Nguyên nhân gây bệnh
• 1.4.1. Vai trò của các yếu tố môi trường
• 1.4.1.1. Tiếp xúc với bức xạ ion
• 1.4.1.2. Tiếp xúc với benzen, thuốc trừ sâu
• 1.4.1.3. Lối sống
• 1.4.1.4. Điều trị hóa chất trước đó
• 2. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 3. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 3.1. Đại cương về bạch cầu cấp trẻ em
• 3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh bạch cầu cấp
• 3.3. Các biến đổi gen trong bệnh bạch cầu cấp
• 3.4. Các yếu tố tiên lượng bệnh bạch cầu cấp
• 3.5. Phân nhóm nguy cơ, chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu cấp trẻ em
• 3.6. Các gen liên quan chuyển hóa thuốc 6-Mercaptopurine
• 3.7. Đánh giá đáp ứng điều trị. Các công trình nghiên cứu các biến đổi gen bạch cầu cấp ở trẻ em
• 4. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 4.1. Đối tượng nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu
• 4.2. Phân tích, xử lý số liệu
• 4.3. Vấn đề y đức trong nghiên cứu
• 5. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 5.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh bạch cầu cấp
• 5.2. Xác định các biến đổi gen trong bệnh bạch cầu cấp trẻ em. Khảo sát mối liên quan giữa các biến đổi gen với kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp trẻ em
• DANH MỤC CÁC BÀI BÁO VÀ CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Bệnh Bạch Cầu Cấp Trẻ Em Nghiên Cứu Mới Nhất

Bệnh bạch cầu cấp (BCC) là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em và thanh thiếu niên, chiếm khoảng 25% tổng số ca ung thư mới được chẩn đoán ở trẻ dưới 15 tuổi. Đây là một bệnh lý của hệ thống tạo máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát của một hoặc nhiều dòng tế bào non ác tính. Trong số các loại BCC, bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) chiếm khoảng 75% các trường hợp, trong khi bạch cầu cấp dòng tủy (BCCDT) chiếm khoảng 20%. Phần còn lại là các trường hợp BCC không xác định hoặc BCC lai. Tại Mỹ, mỗi năm có khoảng 2500-3000 ca mắc mới BCCDL và khoảng 500 ca mắc mới BCCDT ở trẻ em. Tại Bệnh viện Trung ương Huế, mỗi năm có khoảng 30-40 ca mắc mới BCC được chẩn đoán, trong đó BCCDL chiếm khoảng 77% và BCCDT chiếm khoảng 23% [115]. Chẩn đoán và phân loại BCC dựa trên các đặc điểm lâm sàng kết hợp với các xét nghiệm tế bào học, hóa học tế bào, dấu ấn miễn dịch và di truyền [41].

1.1. Lịch Sử Phát Triển Nghiên Cứu Bệnh Bạch Cầu Cấp

Nghiên cứu về bệnh bạch cầu cấp đã trải qua một quá trình dài và đầy thách thức. Từ những mô tả ban đầu về các ca lâm sàng có tăng bạch cầu kéo dài vào năm 1825, đến việc phân biệt các thể cấp tính và mạn tính, dòng tủy và dòng lympho vào nửa sau thế kỷ 19. Đến đầu những năm 1950, sự ra đời của các loại thuốc như 6-MP và vinblastine đã mở ra một kỷ nguyên mới trong điều trị. Đặc biệt, phác đồ kết hợp POMP (prednisone, vincristine, methotrexate và 6-MP) đã đạt được những thành công đáng kể trong việc điều trị BCCDL ở trẻ em, đánh dấu một bước tiến quan trọng trong việc kết hợp hóa trị liệu [53].

1.2. Tần Suất Mắc Bệnh Bạch Cầu Cấp Ở Trẻ Em Trên Thế Giới

Tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em có sự khác biệt đáng kể giữa các khu vực và quốc gia trên thế giới. Tại Châu Âu, tỷ lệ mắc bệnh là khoảng 46,7 ca trên 1 triệu trẻ em. BCCDL chiếm khoảng 80% tổng số các trường hợp BCC. Tỷ lệ mắc bệnh có xu hướng gia tăng theo thời gian. Đối với BCCDT, tỷ lệ mắc bệnh là khoảng 5-9 ca trên 1 triệu trẻ em mỗi năm. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm cũng có sự khác biệt lớn giữa BCCDL và BCCDT, cũng như giữa các quốc gia khác nhau. Ví dụ, tỷ lệ sống sót sau 5 năm đối với BCCDL tại Brazil là 69,8%, trong khi tại Mỹ là 94,3%.

II. Các Biến Đổi Gen Trong Bệnh Bạch Cầu Cấp Tổng Quan Chi Tiết

Các biến đổi gen đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và tiến triển của bệnh bạch cầu cấp. Việc xác định các biến đổi gen này không chỉ giúp chẩn đoán và phân loại bệnh một cách chính xác hơn mà còn có thể dự đoán khả năng đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh. Các biến đổi gen thường gặp trong BCC bao gồm các đột biến điểm, chuyển đoạn nhiễm sắc thể, và thay đổi số lượng nhiễm sắc thể. Các nghiên cứu gần đây đã tập trung vào việc tìm kiếm các biến đổi gen mới và đánh giá vai trò của chúng trong việc phát triển các phương pháp điều trị nhắm trúng đích.

2.1. Vai Trò Của Yếu Tố Môi Trường Trong Bệnh Bạch Cầu Cấp

Mặc dù nguyên nhân chính xác gây bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em vẫn chưa được xác định rõ ràng, nhưng các yếu tố môi trường được cho là có vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh. Tiếp xúc với bức xạ ion, benzen, thuốc trừ sâu và các hóa chất độc hại khác có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh. Ngoài ra, lối sống và các yếu tố di truyền cũng có thể đóng góp vào sự phát triển của bệnh. Các nghiên cứu cho thấy thừa cân, hút thuốc và nồng độ cồn tích lũy của cha mẹ có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em.

2.2. Các Loại Biến Đổi Gen Thường Gặp Trong Bệnh Bạch Cầu Cấp

Bệnh bạch cầu cấp (BCC) liên quan đến nhiều loại biến đổi gen khác nhau, tùy thuộc vào loại BCC (dòng lympho hoặc dòng tủy) và các yếu tố khác. Trong BCCDL, các biến đổi gen thường gặp bao gồm chuyển đoạn t(12;21)(p13;q22) tạo ra gen dung hợp TEL/AML1, chuyển đoạn t(1;19)(q23;p13) tạo ra gen dung hợp E2A/PBX1, và chuyển đoạn t(9;22)(q34;q11) tạo ra gen dung hợp BCR/ABL1. Trong BCCDT, các biến đổi gen thường gặp bao gồm chuyển đoạn t(15;17)(q22;q12) tạo ra gen dung hợp PML/RARA, chuyển đoạn t(8;21)(q22;q22) tạo ra gen dung hợp AML1/ETO, và đột biến gen FLT3.

III. Phương Pháp Chẩn Đoán Biến Đổi Gen Bệnh Bạch Cầu Cấp Hiện Nay

Chẩn đoán biến đổi gen trong bệnh bạch cầu cấp ngày càng trở nên quan trọng trong việc xác định phác đồ điều trị phù hợp cho từng bệnh nhân. Các phương pháp chẩn đoán hiện đại bao gồm kỹ thuật RT-PCR, FISH, và giải trình tự gen thế hệ mới (NGS). Kỹ thuật RT-PCR thường được sử dụng để phát hiện các gen dung hợp thường gặp, trong khi FISH được sử dụng để xác định các chuyển đoạn nhiễm sắc thể. NGS cho phép phân tích toàn bộ hệ gen, giúp phát hiện các đột biến mới và hiếm gặp.

3.1. Kỹ Thuật RT PCR Trong Chẩn Đoán Bệnh Bạch Cầu Cấp

Kỹ thuật RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) là một phương pháp chẩn đoán phân tử được sử dụng rộng rãi để phát hiện các gen dung hợp trong bệnh bạch cầu cấp. RT-PCR cho phép khuếch đại và phát hiện các đoạn RNA đặc hiệu từ các gen dung hợp, giúp xác định sự hiện diện của các chuyển đoạn nhiễm sắc thể. Kỹ thuật này có độ nhạy cao và thời gian thực hiện nhanh, làm cho nó trở thành một công cụ hữu ích trong chẩn đoán và theo dõi bệnh bạch cầu cấp.

3.2. Ứng Dụng Của FISH Trong Chẩn Đoán Bệnh Bạch Cầu Cấp

FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) là một kỹ thuật tế bào di truyền được sử dụng để phát hiện các chuyển đoạn nhiễm sắc thể và các bất thường số lượng nhiễm sắc thể trong bệnh bạch cầu cấp. FISH sử dụng các đoạn DNA huỳnh quang để lai với các nhiễm sắc thể, cho phép quan sát và xác định các vùng nhiễm sắc thể bị chuyển đoạn hoặc mất đoạn. Kỹ thuật này đặc biệt hữu ích trong việc xác định các chuyển đoạn nhiễm sắc thể phức tạp và các bất thường số lượng nhiễm sắc thể mà các phương pháp khác khó phát hiện.

3.3. Giải Trình Tự Gen Thế Hệ Mới NGS Trong Bệnh Bạch Cầu Cấp

Giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) là một công nghệ mạnh mẽ cho phép phân tích toàn bộ hệ gen hoặc các vùng gen mục tiêu trong thời gian ngắn và với chi phí thấp hơn so với các phương pháp giải trình tự truyền thống. Trong bệnh bạch cầu cấp, NGS được sử dụng để phát hiện các đột biến điểm, chuyển đoạn nhiễm sắc thể, và các bất thường số lượng nhiễm sắc thể. NGS cung cấp thông tin chi tiết về các biến đổi gen, giúp chẩn đoán chính xác hơn, phân loại nhóm nguy cơ và phát triển các phương pháp điều trị nhắm trúng đích.

IV. Liệu Pháp Gen Trong Điều Trị Bệnh Bạch Cầu Cấp Hướng Dẫn Chi Tiết

Liệu pháp gen đang nổi lên như một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn cho bệnh bạch cầu cấp. Các phương pháp tiếp cận liệu pháp gen bao gồm chỉnh sửa gen bằng CRISPR-Cas9, liệu pháp tế bào CAR-T, và liệu pháp gen dựa trên virus. Chỉnh sửa gen CRISPR-Cas9 cho phép chỉnh sửa chính xác các gen gây bệnh, trong khi liệu pháp tế bào CAR-T sử dụng các tế bào T của bệnh nhân được biến đổi để tấn công các tế bào ung thư. Liệu pháp gen dựa trên virus sử dụng virus để đưa các gen điều trị vào tế bào ung thư.

4.1. Chỉnh Sửa Gen CRISPR Cas9 Trong Điều Trị Bệnh Bạch Cầu Cấp

Chỉnh sửa gen CRISPR-Cas9 là một công nghệ đột phá cho phép chỉnh sửa chính xác các gen trong tế bào. Trong bệnh bạch cầu cấp, CRISPR-Cas9 có thể được sử dụng để loại bỏ các gen gây bệnh hoặc sửa chữa các gen bị đột biến. Công nghệ này có tiềm năng lớn trong việc phát triển các phương pháp điều trị nhắm trúng đích và cá nhân hóa cho bệnh nhân bạch cầu cấp.

4.2. Liệu Pháp Tế Bào CAR T Trong Điều Trị Bệnh Bạch Cầu Cấp

Liệu pháp tế bào CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) là một phương pháp điều trị miễn dịch sử dụng các tế bào T của bệnh nhân được biến đổi để tấn công các tế bào ung thư. Trong liệu pháp CAR-T, các tế bào T được thu thập từ bệnh nhân và biến đổi gen để biểu hiện một thụ thể đặc hiệu (CAR) nhận diện các protein trên bề mặt tế bào ung thư. Các tế bào T đã được biến đổi sau đó được đưa trở lại cơ thể bệnh nhân để tiêu diệt các tế bào ung thư. Liệu pháp CAR-T đã cho thấy hiệu quả đáng kể trong điều trị một số loại bệnh bạch cầu cấp, đặc biệt là BCCDL tái phát hoặc kháng trị.

V. Nghiên Cứu Biến Đổi Gen Tại Bệnh Viện Trung Ương Huế Kết Quả

Nghiên cứu tại Bệnh viện Trung ương Huế đã xác định được một số biến đổi gen thường gặp trong bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em. Các kết quả nghiên cứu cho thấy có sự khác biệt về phân bố các biến đổi gen giữa BCCDL và BCCDT. Nghiên cứu cũng đã khảo sát mối liên quan giữa các biến đổi gen với kết quả điều trị, bao gồm tỷ lệ lui bệnh, tỷ lệ tái phát, và thời gian sống thêm. Các kết quả này có thể giúp cải thiện việc chẩn đoán, phân loại nhóm nguy cơ, và lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân.

5.1. Đặc Điểm Lâm Sàng Và Cận Lâm Sàng Bệnh Bạch Cầu Cấp

Nghiên cứu tại Bệnh viện Trung ương Huế đã mô tả chi tiết các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em. Các triệu chứng thường gặp bao gồm sốt, mệt mỏi, xanh xao, và xuất huyết. Các xét nghiệm cận lâm sàng cho thấy sự tăng sinh của các tế bào non ác tính trong máu và tủy xương. Nghiên cứu cũng đã xác định các yếu tố tiên lượng quan trọng, bao gồm tuổi, số lượng bạch cầu, và các biến đổi gen.

5.2. Mối Liên Quan Giữa Biến Đổi Gen Và Kết Quả Điều Trị

Nghiên cứu tại Bệnh viện Trung ương Huế đã khảo sát mối liên quan giữa các biến đổi gen và kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em. Các kết quả cho thấy một số biến đổi gen có liên quan đến tỷ lệ lui bệnh cao hơn, trong khi các biến đổi gen khác có liên quan đến tỷ lệ tái phát cao hơn. Nghiên cứu cũng đã xác định các biến đổi gen có thể dự đoán khả năng đáp ứng với các loại thuốc hóa trị khác nhau. Các kết quả này có thể giúp cá nhân hóa điều trị cho bệnh nhân bạch cầu cấp.

VI. Tương Lai Của Nghiên Cứu Biến Đổi Gen Trong Điều Trị Bạch Cầu

Nghiên cứu về biến đổi gen trong bệnh bạch cầu cấp đang mở ra những hướng đi mới trong việc chẩn đoán, điều trị, và tiên lượng bệnh. Trong tương lai, việc áp dụng các công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới và các phương pháp phân tích dữ liệu lớn sẽ giúp xác định các biến đổi gen mới và hiểu rõ hơn về vai trò của chúng trong sự phát triển của bệnh. Điều này sẽ dẫn đến việc phát triển các phương pháp điều trị nhắm trúng đích và cá nhân hóa, giúp cải thiện kết quả điều trị và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

6.1. Ứng Dụng Của Di Truyền Học Trong Y Học Cá Thể Hóa

Di truyền học đóng vai trò ngày càng quan trọng trong y học cá thể hóa, cho phép điều chỉnh phác đồ điều trị dựa trên đặc điểm di truyền của từng bệnh nhân. Trong bệnh bạch cầu cấp, việc xác định các biến đổi gen đặc hiệu cho từng bệnh nhân có thể giúp lựa chọn các loại thuốc hóa trị phù hợp và điều chỉnh liều lượng thuốc để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

6.2. Cập Nhật Về Điều Trị Bệnh Bạch Cầu Cấp

Các phương pháp điều trị bệnh bạch cầu cấp đang không ngừng được cải tiến và cập nhật. Các liệu pháp mới như liệu pháp tế bào CAR-T, liệu pháp nhắm trúng đích, và liệu pháp miễn dịch đang cho thấy hiệu quả đáng kể trong điều trị các trường hợp bệnh bạch cầu cấp tái phát hoặc kháng trị. Việc kết hợp các liệu pháp mới với các phương pháp điều trị truyền thống có thể giúp cải thiện đáng kể kết quả điều trị và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC  NGUYỄN THỊ KIM HOA NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI GEN TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG HUẾ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HUẾ, 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC  NGUYỄN THỊ KIM HOA NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI GEN TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG HUẾ Ngành: Nhi khoa Mã số: 9720106 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học PGS. Phan Hùng Việt PGS. Trần Kiêm Hảo HUẾ, 2022 LỜI CẢM ƠN Với tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn chân thành, nhân dịp hoàn thành bản luận án này, em xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS. Phan Hùng Việt, Nguyên Trưởng Bộ môn Nhi, Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế, Thầy đã trực tiếp hướng dẫn em kiến thức và kinh nghiệm trong quá trình hoàn thiện luận án. Trần Kiêm Hảo, Giám đốc Sở Y tế tỉnh Thừa Thiên Huế, Giám đốc Trung tâm Nhi, Bệnh viện Trung ương Huế, Thầy đã truyền đạt kinh nghiệm, tổ chức và tạo điều kiện tốt nhất cho em được thực hiện đề tài nghiên cứu. Bùi Bỉnh Bảo Sơn, Trưởng Bộ môn Nhi, Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế, Thầy đã truyền đạt kinh nghiệm, và luôn nâng đỡ, khích lệ em trong quá trình học tập. Em cũng xin bày tỏ sự cám ơn sâu sắc tới: - Ban Giám đốc Bệnh viện Trung ương Huế, Ban Giám đốc Trung tâm Nhi, và các Khoa, Phòng, Ban liên quan đã tạo mọi điều kiện cho em thực hiện đề tài nghiên cứu. - Ban Giám hiệu Trường Đại Y Dược, Đại học Huế, Phòng Đào tạo Sau đại học, các Nhà khoa học, các Thầy, Cô thuộc Bộ môn Nhi, Bộ môn chuyên ngành liên quan đề tài nghiên cứu đã tạo điều kiện và giúp đỡ em hoàn thiện luận án khoa học. - Bác sĩ trưởng khoa, cùng các đồng nghiệp, nhân viên khoa Nhi Ung bướu – Huyết học – Ghép tủy, đã tạo những điều kiện tốt nhất để em được thực hiện việc thu thập các số liệu cần thiết cho luận án. - Cô Watanabe và quý bác sĩ đại học Nagoya, Nhật Bản đã hỗ trợ kít xét nghiệm cho tôi. Đại học quốc gia Singapore đã giúp em thực hiện xét nghiệm đa hình gen. Cuối cùng, em xin cảm ơn quý chị em trong Hội Dòng Con Đức Mẹ Vô Nhiễm. Con xin cám ơn ba mẹ, các anh chị em, đồng nghiệp và bạn bè đã động viên giúp đỡ trong quá trình học tập và nghiên cứu. Huế, ngày 10 tháng 12 năm 2022 Nguyễn Thị Kim Hoa LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Thị Kim Hoa, nghiên cứu sinh, Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế, ngành Nhi khoa, xin cam đoan. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của các Thầy: - Hướng dẫn 1: PGS. Phan Hùng Việt - Hướng dẫn 2: PGS. Trần Kiêm Hảo 2. Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào khác đã công bố tại Việt Nam và Thế giới. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Huế, ngày … tháng … năm 2022 Tác giả luận án NCS. Nguyễn Thị Kim Hoa CÁC CHỮ VIẾT TẮT BCC Bạch cầu cấp BCCDL Bạch cầu cấp dòng lympho BCCDT Bạch cầu cấp dòng tủy B-BCCDL Bạch cầu cấp dòng lympho B T-BCCDL Bạch cầu cấp dòng lympho T TKTW Hệ thần kinh trung ương BFM Berlin Frankfurt Munich COG Children’s Oncology Group (Nhóm ung thư nhi) CCG Children’s Cancer Group (Nhóm ung thư nhi) MRC Medical Research Council (Hội đồng nghiên cứu y khoa) POG Pediatric Oncology Group (Nhóm ung thư trẻ em) FAB French-America-British NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới hiểu biết ung thư quốc gia ở Mỹ) EFS Event free survival (Thời gian sống không bệnh) OS Overall survival (Thời gian sống toàn bộ) CD Cluster of Differentiation (cụm biệt hóa) FISH Fluorensence Institu Hybridization (Lai huỳnh quang tại chỗ) Hb Hemoglobin (huyết sắc tố) LDH Lactate Dehydrogenase MPO Myeloperoxidase MRD Minimal residual disease (Bệnh tồn dư tối thiểu) NST Nhiễm sắc thể NUDT15 Nudix (nucleoside diphosphate linked moiety X) type motif 15 PAS Periodic acid- Schiff Ph Philadelphia (Nhiễm sắc thể) RT-PCR Reverse Transcriptase-PCR (Phản ứng khuếch đại gen phiên mã ngược) T Translocation (chuyển đoạn) TG Thioguanine 6-MP 6-Mercaptopurine TGMP Thioguanine monophosphate TGDP Thioguanine diphosphate TGTP Thioguanine triphosphate TIMP Thio-inosine monophosphate TPMT Thiopurine methyltransferase WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm) CTCAE Common Terminology Criteria For Adverse Events (Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho các sự kiện bất lợi). MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ . TỔNG QUAN TÀI LIỆU . Đại cương về bạch cầu cấp trẻ em . Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh bạch cầu cấp . Các biến đổi gen trong bệnh bạch cầu cấp . Các yếu tố tiên lượng bệnh bạch cầu cấp . Phân nhóm nguy cơ, chẩn đoán và điểu trị bệnh bạch cầu cấp trẻ em . Các gen liên quan chuyển hóa thuốc 6-Mercaptopurine . Đánh giá đáp ứng điều trị. Các công trình nghiên cứu các biến đổi gen bạch cầu cấp ở trẻ em . ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . Đối tượng nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu . Phân tích, xử lý số liệu . Vấn đề y đức trong nghiên cứu . KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU . Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh bạch cầu cấp . Xác định các biến đổi gen trong bệnh bạch cầu cấp trẻ em. Khảo sát mối liên quan giữa các biến đổi gen với kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp trẻ em . Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh bạch cầu cấp trẻ em. Xác định các biến đổi gen trong bệnh bạch cầu cấp trẻ em. Khảo sát mối liên quan giữa các biến đổi gen với kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp trẻ em .143 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO VÀ CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN .144 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Phân nhóm tiên lượng BCCDL dựa theo các biến đổi di truyền . Phân nhóm tiên lượng BCCDT theo các biến đổi di truyền. Phác đồ điều trị cho nguy cơ thường . Phác đồ điều trị cho nguy cơ cao . Phân loại hình thái học, lâm sàng và sinh học bạch cầu cấp dòng tủy. Khả năng chuyển hóa thuốc 6-MP đối với các biến thể gen NUDT15 32 Bảng 1. Liều gợi ý sử dụng thuốc mercaptopurine dựa trên khả năng chuyển hóa thuốc của NUDT15 . Khả năng chuyển hóa thuốc 6-MP đối với các biến thể gen TPMT . Liều gợi ý sử dụng thuốc 6-MP dựa trên khả năng chuyển hóa thuốc của TPMT. Các biến số nghiên cứu . Mô tả các alen và phương pháp. Chia nhóm nguy cơ theo biến đổi gen BCCDL theo kết quả kít HemaVision 28N. Chia nhóm nguy cơ theo biến đổi gen BCCDT. Điều chỉnh liều 6-MP theo kiểu gen NUDT15 . Điều chỉnh liều 6-MP theo kiểu gen TPMT . Phân bố hai nhóm bệnh theo tuổi . Phân bố hai nhóm bệnh theo giới tính . Phân nhóm nguy cơ bệnh bạch cầu cấp dòng lympho . Phân bố triệu chứng khởi phát theo nhóm bệnh . Thời gian xuất hiện triệu chứng đến lúc nhập viện giữa hai nhóm bệnh. Các biểu hiện lâm sàng thường gặp của bệnh bạch cầu cấp. Các biểu hiện lâm sàng ít gặp trong bệnh bạch cầu cấp . Phân bố đặc điểm công thức máu theo nhóm bệnh . Tỷ lệ tế bào non ác tính trong máu ngoại vi theo nhóm bệnh . Đặc điểm tủy đồ theo nhóm bệnh . Các đặc điểm sinh hóa theo nhóm bệnh . Các biến đổi gen thường gặp trong bệnh BCCDL . Các biến đổi gen theo phân nhóm nguy cơ BCCDL . Các biến đổi gen theo phân nhóm dấu ấn miễn dịch BCCDL . Phân nhóm tiên lượng BCCDL dựa vào các biến đổi gen . Các biến đổi gen thường gặp trong bệnh BCCDT . Các biến đổi gen theo phân loại dưới nhóm BCCDT . Phân nhóm tiên lượng BCCDT dựa vào các biến đổi gen . Tỷ lệ biến đổi gen NUDT15 . Tần suất kiểu alen và kiểu gen NUDT15 trên bệnh nhân BCCDL. Phân nhóm chuyển hóa thuốc 6-MP dựa trên đa hình gen NUDT15 . Tỷ lệ đa hình gen TPMT . Tần suất kiểu alen và kiểu gen TPMT trên bệnh nhân BCCDL . Phân nhóm chuyển hóa thuốc 6-MP dựa trên đa hình gen TPMT. Tỷ lệ biến đổi cả hai gen NUDT15 và TPMT . Chuyển hóa thuốc 6-MP dựa trên các đa hình gen NUDT15 và TPMT80 Bảng 3. Tỷ lệ lui bệnh sau giai đoạn tấn công BCCDL về mặt hình thái học . Tỷ lệ lui bệnh sau tấn công đối với bạch cầu cấp dòng tủy . Tỷ lệ tái phát bệnh bạch cầu cấp . Mô tả các biến cố xảy ra trong từng thể bệnh bạch cầu cấp . Tỷ lệ lui bệnh BCCDL theo các phân nhóm nguy cơ biến đổi gen . Phân bố giá trị MRD theo các phân nhóm biến đổi gen BCCDL . Phân bố tỷ lệ lui bệnh theo các phân nhóm biến đổi gen BCCDT . Tỷ lệ tái phát theo các phân nhóm biến đổi gen BCCDL . Tỷ lệ tái phát theo các phân nhóm biến đổi gen BCCDT . Mô tả các biến cố xảy ra trong từng phân nhóm biến đổi gen BCCDL . Mô tả các biến cố xảy ra trong từng phân nhóm biến đổi gen BCCDT 92 Bảng 4. So sánh các biểu hiện lâm sàng thường gặp với một số .105 nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam. So sánh tỷ lệ phát hiện đột biến dung hợp một số gen khảo sát với một số nghiên cứu tại Việt Nam và trên thế giới trong bệnh BCCDL . So sánh tỷ lệ phát hiện đột biến dung hợp một số gen khảo sát với một số nghiên cứu tại Việt Nam và trên thế giới trong bệnh BCCDT . So sánh tần suất các alen NUDT15 với các chủng tộc khác trên thế giới 121 Bảng 4. So sánh các kiểu gen NUDT15 với các dân tộc khác trên thế giới .122 DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ Sơ đồ 2. Hướng dẫn điều chỉnh liều thuốc 6-MP theo đa hình gen NUDT15 và TPMT [143]. Sơ đồ cây nghiên cứu . Xếp loại thể bệnh theo dấu ấn miễn dịch . Phân loại dưới nhóm bạch cầu cấp dòng tủy . Đường biểu diễn xác suất sống toàn bộ bệnh BCC . Đường biểu diễn xác suất sống toàn bộ theo phân nhóm BCC . Đường biểu diễn xác suất sống không bệnh BCC . Đường biểu diễn xác suất sống không bệnh theo phân nhóm BCC. Đường biểu diễn xác suất sống toàn bộ theo phân nhóm biến đổi gen BCCDL .