Luận án tiến sĩ hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn tại bệnh viện bệnh nhiệt đới

Luận án tiến sĩ nghiên cứu hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn tại bệnh viện bệnh nhiệt đới, phát triển phương pháp mới, đánh giá hiệu quả ứng

• Tác giả: Lê Bửu Châu
• Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Trần Chính
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới
• Đề tài: Hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tổng quan về hội chứng thực bào máu
• 1.2. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu
• 1.3. Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân hội chứng thực bào máu
• 1.4. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu
• 1.5. Điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
• 3.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng hội chứng thực bào máu
• 3.3. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu
• 3.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến các tác nhân nhiễm trùng
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Nhận xét về phương pháp nghiên cứu
• 4.2. Đặc điểm dân số nghiên cứu
• 4.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng đến hội chứng thực bào máu
• 4.4. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến đến hội chứng thực bào máu
• 4.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến các tác nhân nhiễm trùng
• MỞ ĐẦU
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• PHỤ LỤC
• Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu hội chứng thực bào máu
• Phụ lục 2: Phiếu cung cấp thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu
• Phụ lục 3: Các trường hợp lâm sàng và hình ảnh minh họa
• Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu
• Phụ lục 5: Quyết định phê duyệt và cho phép thực hiện đề tài
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về Hội chứng thực bào máu

Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là một bệnh lý nghiêm trọng, được mô tả lần đầu vào năm 1939. Bệnh đặc trưng bởi sự rối loạn chức năng của tế bào giết tự nhiên và tế bào lympho T gây độc, dẫn đến hoạt hóa quá mức hệ miễn dịch không hiệu quả. Hậu quả là tổn thương tế bào và suy đa cơ quan. HCTBM được chia thành hai loại chính: HCTBM nguyên phát (do rối loạn di truyền) và HCTBM thứ phát (liên quan đến nhiễm trùng, bệnh lý ác tính hoặc bệnh tự miễn). Nhiễm trùng, đặc biệt là nhiễm trùng do vi rút Epstein-Barr (EBV), là nguyên nhân phổ biến gây HCTBM thứ phát.

1.1. HCTBM nguyên phát

HCTBM nguyên phát thường liên quan đến các đột biến gen như PRF1, UNC13D, và STX11. Những đột biến này làm suy giảm chức năng của tế bào giết tự nhiên và tế bào lympho T gây độc, dẫn đến rối loạn điều hòa miễn dịch. Bệnh thường xuất hiện ở trẻ nhỏ, nhưng cũng có thể khởi phát ở người lớn. Các triệu chứng bao gồm sốt kéo dài, giảm các dòng tế bào máu, và tăng sinh mô bào trong tủy xương.

1.2. HCTBM thứ phát

HCTBM thứ phát thường xảy ra ở người lớn và liên quan đến các tác nhân như nhiễm trùng, bệnh lý ác tính, hoặc bệnh tự miễn. Trong đó, nhiễm trùng là nguyên nhân phổ biến nhất, chiếm khoảng 50% các trường hợp. Các tác nhân nhiễm trùng bao gồm vi rút (EBV, HIV), vi khuẩn, ký sinh trùng, và vi nấm. HCTBM thứ phát cũng có thể xảy ra trong quá trình điều trị các bệnh nhiễm trùng mà không rõ yếu tố khởi phát.

II. Nghiên cứu tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới

Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới nhằm mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của HCTBM ở người lớn, xác định tỷ lệ các tác nhân nhiễm trùng liên quan, và phân tích kết quả điều trị. Bệnh viện là cơ sở y tế tuyến cuối về bệnh nhiễm trùng tại miền Nam Việt Nam, thường tiếp nhận các bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân. Nghiên cứu này tập trung vào các trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, đặc biệt là nhiễm EBV, nhằm cung cấp thông tin về chẩn đoán và điều trị.

2.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Các triệu chứng lâm sàng của HCTBM bao gồm sốt kéo dài, gan lách to, và giảm các dòng tế bào máu. Cận lâm sàng cho thấy tăng nồng độ ferritin, triglyceride, và giảm fibrinogen. Nghiên cứu cũng xác định các tác nhân nhiễm trùng phổ biến, trong đó EBV là tác nhân thường gặp nhất. Xét nghiệm PCR được sử dụng để chẩn đoán nhiễm EBV, với tải lượng vi rút cao liên quan đến tiên lượng xấu.

2.2. Kết quả điều trị

Điều trị HCTBM bao gồm hồi sức tích cực và điều trị đặc hiệu nguyên nhân nhiễm trùng. Trong các trường hợp HCTBM liên quan đến EBV, phác đồ điều trị kết hợp etoposide, dexamethasone, và cyclosporine A được áp dụng. Kết quả cho thấy tỷ lệ tử vong cao, đặc biệt ở những bệnh nhân có tải lượng EBV cao. Nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi động học tải lượng EBV trong quá trình điều trị.

III. Ý nghĩa và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu này cung cấp cái nhìn toàn diện về HCTBM liên quan đến nhiễm trùng ở người lớn, đặc biệt là tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc cải thiện chẩn đoán và điều trị HCTBM, đặc biệt là các trường hợp liên quan đến nhiễm EBV. Nghiên cứu cũng nhấn mạnh sự cần thiết của việc sử dụng các xét nghiệm sinh học phân tử như PCR để theo dõi tải lượng vi rút và đánh giá hiệu quả điều trị.

3.1. Đóng góp khoa học

Nghiên cứu đã làm rõ các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, và tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM ở người lớn. Đây là một trong những nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam tập trung vào đối tượng này, cung cấp dữ liệu quan trọng cho các nghiên cứu tiếp theo.

3.2. Ứng dụng lâm sàng

Kết quả nghiên cứu có thể áp dụng trong thực tiễn lâm sàng để cải thiện chẩn đoán và điều trị HCTBM. Việc sử dụng các xét nghiệm sinh học phân tử và theo dõi động học tải lượng vi rút giúp tối ưu hóa phác đồ điều trị, giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân HCTBM liên quan đến nhiễm trùng.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Hội chứng thực bào máu (Hemophagocytic Lymphohistiocytosis - HLH) là một rối loạn đáp ứng miễn dịch đe dọa tính mạng đặc trưng bởi sự hoạt hóa quá mức nhưng không hiệu quả của tế bào lympho T gây độc (CTLs) và tế bào diệt tự nhiên (NK cells), dẫn tới hiện tượng tăng tiết cytokine dữ dội (cytokine storm), tổn thương tế bào và suy đa cơ quan (Janka GE, 2012). Dù được phát hiện từ năm 1939 bởi Scott và Robb-Smith, HLH ở người lớn vẫn là một thách thức y khoa nghiêm trọng với tỷ lệ tử vong dao động từ 41% đến 47% (Ramos-Casals M et al., 2014; Tseng Y et al., 2011). Nghiên cứu của NCS. Lê Bửu Châu (2018) với đề tài "Hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới" đã tạo nên bước ngoặt khoa học khi tiên phong giải mã toàn diện dịch tễ căn nguyên, đặc điểm di truyền phân tử và chiến lược can thiệp phác đồ hóa trị ở người trưởng thành tại môi trường lâm sàng nhiệt đới Việt Nam.

Khoảng trống nghiên cứu (research gap) cốt lõi xuất phát từ thực tế: các hướng dẫn chẩn đoán và phác đồ điều trị kinh điển của Hội Mô bào Thế giới (Histiocyte Society) như HLH-94 (Henter JI et al., 2002) và HLH-2004 (Henter JI et al., 2007) hầu như chỉ được thiết kế dựa trên đối tượng bệnh nhi dưới 18 tuổi mắc thể nguyên phát di truyền. Tại Việt Nam, các công trình trước đây đều bó hẹp ở khối nhi khoa (Phạm Văn Quang, 2010; Trương Hữu Khanh, 2012). Thiếu hụt hoàn toàn các chứng cứ về: (1) Mô hình căn nguyên nhiễm trùng đa tác nhân ở người lớn; (2) Động học tải lượng virus Epstein-Barr (EBV DNA kinetics) trong tiên lượng điều trị; (3) Tần suất đột biến các gen sinh bệnh hạt ly giải tế bào (PRF1, UNC13D); và (4) Hiệu quả phân tầng giữa điều trị căn nguyên đơn thuần với phác đồ ức chế miễn dịch chứa Etoposide (VP-16).

Luận án thiết lập hệ thống câu hỏi nghiên cứu và giả thuyết tường minh:

• RQ1: Đặc điểm lâm sàng, huyết học và sinh hóa của HLH người lớn tại Việt Nam biểu hiện như thế nào theo tiêu chuẩn HLH-2004?
  • Hypothesis 1 (H1): HLH người lớn có tỷ lệ tổn thương đa cơ quan, sốt kéo dài và tăng ferritin huyết thanh tương đương y văn quốc tế nhưng triệu chứng thường bị che lấp bởi các bệnh cảnh nhiễm trùng nhiệt đới cấp tính.
• RQ2: Phổ tác nhân nhiễm trùng kích hoạt HLH ở bệnh nhân người lớn tại bệnh viện tuyến cuối bao gồm những vi sinh vật nào và vai trò của EBV chiếm tỷ trọng ra sao?
  • Hypothesis 2 (H2): Virus chiếm ưu thế tuyệt đối trong nhóm căn nguyên đơn lẻ, trong đó EBV là tác nhân kích hoạt phổ biến nhất và có tải lượng DNA tương quan tỷ lệ thuận với mức độ trầm trọng của bệnh.
• RQ3: Tỷ lệ đột biến gen mã hóa perforin (PRF1) và Munc13-4 (UNC13D) ở bệnh nhân EBV-HLH người lớn là bao nhiêu và phác đồ phối hợp Etoposide cải thiện sống còn ra sao so với điều trị hỗ trợ?
  • Hypothesis 3 (H3): Tồn tại tỷ lệ đột biến hoặc đa hình gen nhạy cảm ở người lớn; phác đồ hóa trị chứa Etoposide sử dụng sớm trong 4 tuần đầu giúp dập tắt bão cytokine và giảm tỷ lệ tử vong vượt trội.

Nghiên cứu được triển khai trên quy mô cỡ mẫu chuẩn hóa $n = 97$ bệnh nhân người lớn thu dung tại Khoa Nhiễm B và Khoa Cấp cứu - Hồi sức tích cực - Chống độc người lớn, Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới TP.HCM trong giai đoạn từ tháng 05/2012 đến tháng 08/2015, thiết lập bộ cơ sở dữ liệu lâm sàng - cận lâm sàng hoàn chỉnh nhất cho chuyên ngành bệnh truyền nhiễm người lớn tại Việt Nam.

Literature Review và Positioning

Lịch sử nghiên cứu HLH phản ánh sự tiến hóa vượt bậc của miễn dịch học lâm sàng. Thuật ngữ ban đầu "bệnh mô bào lưới tủy" (histiocytic medullary reticulosis) do Scott và Robb-Smith định danh năm 1939 đã được Farquhar JW (1952) chuyển đổi thành "bệnh hệ lưới thực bào máu mang tính gia đình" (familial haemophagocytic reticulosis) nhằm phản ánh bản chất tổn thương đa phủ tạng. Đến thập niên 1970, các công trình của Risdall RJ et al. (1979) về hội chứng thực bào máu liên quan virus (VAHS) và tác giả sau đó về vi khuẩn (BAHS) đã chính thức định hình phân loại HLH thứ phát do nhiễm trùng.

Tổng quan y văn quốc tế ghi nhận cuộc tranh luận học thuật sâu sắc giữa hai trường phái tiếp cận điều trị:

1. Trường phái bảo tồn và điều trị căn nguyên (Etiology-targeted & Conservative approach): Đại diện bởi Bakhshi S et al. (2005), Tan LH et al. (2012), Rouphael NG et al. (2007) cho rằng ở thể thứ phát do nhiễm trùng (như sốt xuất huyết Dengue, ký sinh trùng sốt rét, Leishmania hay sốt ve mò), chỉ cần hồi sức tích cực, sử dụng kháng sinh, thuốc kháng nấm hoặc kháng virus đặc hiệu kết hợp corticoid ngắn hạn là bệnh nhân có thể lui bệnh tự nhiên. Việc dùng hóa trị liệu Etoposide độc tế bào có nguy cơ gây ức chế tủy sâu, nhiễm trùng cơ hội thứ phát và làm tăng tỷ lệ tử vong do suy tủy không hồi phục.
2. Trường phái can thiệp hóa trị ức chế miễn dịch tích cực (Intensive Immunochemotherapy approach): Dẫn đầu bởi Imashuku S et al. (2001, 2003), Jordan MB et al. (2011), Henter JI et al. (2007) lập luận rằng một khi dòng thác cytokine đã bùng nổ, việc loại bỏ vi sinh vật đơn thuần không thể dập tắt vòng xoắn bệnh lý tự khuếch đại của đại thực bào và CTLs. Etoposide có cơ chế độc quyền là tiêu diệt chọn lọc các tế bào lympho T nhiễm EBV và ức chế kháng nguyên nhân EBNA, do đó trì hoãn Etoposide quá 4 tuần đầu làm tăng nguy cơ tử vong lên gấp 14 lần.

Đặt trong tương quan với các công trình quốc tế, nghiên cứu định vị rõ nét sự tương đồng và khác biệt. So sánh với phân tích gộp 1.108 ca HLH người lớn của Ramos-Casals M et al. (2014) trên phạm vi toàn cầu (tỷ lệ căn nguyên virus chiếm 68,8%, EBV chiếm 43,3%, HIV chiếm 22,7%, vi khuẩn lao chiếm 37,9% nhóm vi khuẩn), luận án khẳng định phổ bệnh tại Việt Nam mang đậm dấu ấn dịch tễ nhiệt đới với sự hiện diện đồng thời của sốt xuất huyết Dengue, sốt ve mò (Orientia tsutsugamushi), vi nấm Talaromyces marneffei và nhiễm trùng phối hợp đa tác nhân. So với nghiên cứu của Tseng Y et al. (2011) tại Đài Loan trên 96 bệnh nhân người lớn (tử vong do nhiễm trùng 47%), công trình của NCS. Lê Bửu Châu đã giải quyết triệt để bài toán phân tầng nguy cơ bằng cách tích hợp Real-time PCR đo tải lượng EBV DNA và khảo sát đột biến gen PRF1/UNC13D, vạch ra ranh giới điều trị chính xác cho từng nhóm căn nguyên.

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án mở rộng Thuyết điều hòa miễn dịch ly giải tế bào (Cytotoxic Immune Regulation Theory) của Janka GE (2012) và Rosado FG (2013) khi ứng dụng trên đối tượng người lớn. Công trình chứng minh rằng mất cân bằng chức năng synap miễn dịch không chỉ là hiện tượng thuần túy di truyền lặn ở trẻ sơ sinh mà còn tồn tại dưới dạng "tính nhạy cảm di truyền khởi phát muộn" (Late-onset Genetic Susceptibility) ở người trưởng thành, tương thích với các quan sát của Zhang K et al. (2011).

Mô hình lý thuyết tương tác bệnh sinh được chuẩn hóa thành chuỗi phản ứng 4 pha:

1. Pha kích hoạt (Triggering phase): Sự xâm nhập của tác nhân vi sinh (đặc biệt là EBV nội bào lympho TCD8+ hoặc vi khuẩn nội bào) kích thích thụ thể nhận diện mẫu (PRRs).
2. Pha mất kiểm soát phân bào (Dysfunctional cytotoxicity phase): Do khiếm khuyết vận chuyển/hòa màng hạt granzyme/perforin hoặc do virus ức chế hoạt tính NK cells, tế bào trình diện kháng nguyên không bị tiêu hủy.
3. Pha bão Cytokine (Hypercytokinemia loop): CTLs và đại thực bào tăng sinh mất kiểm soát, giải phóng ồ ạt IFN-$\gamma$, TNF-$\alpha$, IL-1$\beta$, IL-6, sCD25 (sIL-2R).
4. Pha tổn thương mô đa cơ quan (End-organ damage phase): IFN-$\gamma$ kích hoạt đại thực bào thực bào dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu trong tủy xương và gan lách; TNF-$\alpha$ ức chế lipoprotein lipase gây tăng triglyceride máu; đồng thời gây hoại tử tế bào gan và đông máu nội mạch lan tỏa (DIC).

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp liên ngành giữa 3 nền tảng lý thuyết: Miễn dịch học phân tử (Molecular Immunology), Dịch tễ học vi sinh nhiệt đới (Tropical Microbiology), và Dược lý học lâm sàng ung bướu/truyền nhiễm (Clinical Immunopharmacology).

Cách tiếp cận phân tích đa tầng bao gồm:

• Tầng 1: Đánh giá hội chứng viêm hệ thống và tiêu chí chẩn đoán theo thang điểm HLH-2004.
• Tầng 2: Sàng lọc căn nguyên vi sinh đa tác nhân (Vi sinh quy ước, ELISA, Real-time PCR tải lượng virus EBV, xét nghiệm vi ngưng kết MAT, cấy máu, soi tủy).
• Tầng 3: Giải trình tự gen trực tiếp (Direct Sanger Sequencing) tìm đột biến exon 2, 3 của gen PRF1 và các đoạn exon trọng yếu của gen UNC13D.
• Tầng 4: Đánh giá động học tải lượng virus và đáp ứng lâm sàng theo đường cong sống còn với phác đồ can thiệp phân tầng.

Điều kiện biên (boundary conditions) của khung lý thuyết được xác định rõ: áp dụng cho bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên nhập viện tại các đơn vị truyền nhiễm hoặc hồi sức tích cực, có biểu hiện sốt kéo dài kèm suy giảm các dòng tế bào máu và tổn thương gan lách, loại trừ các trường hợp bệnh ác tính huyết học nguyên phát chiếm ưu thế tuyệt đối không có yếu tố nhiễm trùng kích hoạt.

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu vận hành theo hệ hình thực chứng luận (Positivism) kết hợp nguyên lý y học thực chứng định lượng (Evidence-Based Medicine). Thiết kế nghiên cứu là sự kết hợp chặt chẽ giữa nghiên cứu cắt ngang mô tả (cross-sectional descriptive) nhằm xác định tỷ lệ triệu chứng, đột biến gen và căn nguyên vi sinh, với nghiên cứu đoàn hệ mô tả theo chiều dọc (prospective longitudinal cohort) để theo dõi động học điều trị và tỷ lệ sống còn tích lũy trong 6 đến 24 tháng.

Cỡ mẫu được tính toán nghiêm ngặt dựa trên công thức ước lượng tỷ lệ cho quần thể xác định: $$n = \frac{Z^2_{1-\alpha/2} \cdot p(1-p)}{d^2}$$ Với mức ý nghĩa thống kê $\alpha = 0,05$ ($Z_{1-\alpha/2} = 1,96$), tỷ lệ dự kiến các triệu chứng trong tiêu chí chẩn đoán $p = 0,65$ (theo Janka GE, 2012), và sai số tuyệt đối cho phép $d = 0,095$. Cỡ mẫu tối thiểu được xác định là $n = 97$ bệnh nhân, đảm bảo đủ lực lượng thống kê (statistical power $> 80%$) cho các phân tích đa biến và đường cong sống còn.

Tiêu chuẩn thu nhận: Bệnh nhân $\ge 16$ tuổi nhập Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới TP.HCM thỏa mãn ít nhất 5 trong 8 tiêu chuẩn HLH-2004 hoặc có chẩn đoán sinh học phân tử xác định. Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu hoặc hồ sơ bệnh án không đầy đủ dữ liệu theo dõi dọc.

Quy trình nghiên cứu rigorous

Quy trình thu thập dữ liệu tuân thủ chuẩn mực tam giác đạc (triangulation):

• Tam giác đạc dữ liệu (Data triangulation): Đối chiếu chéo giữa lâm sàng giường bệnh, dữ liệu sinh hóa - huyết học tự động, tiêu bản tủy đồ nhuộm Giemsa đánh giá hiện tượng thực bào tế bào máu bởi bác sĩ huyết học độc lập, và xét nghiệm sinh học phân tử.
• Tam giác đạc phương pháp (Methodological triangulation): Kết hợp chẩn đoán huyết thanh học (ELISA kháng thể EA, VCA IgM/IgG, EBNA), nuôi cấy vi sinh, Real-time PCR định lượng bản sao EBV DNA/ml máu, và kỹ thuật giải trình tự gen Sanger phát hiện đột biến điểm/đột biến sai nghĩa (missense mutations).

Độ giá trị cấu trúc (construct validity) được đảm bảo thông qua việc áp dụng chuẩn chẩn đoán quốc tế HLH-2004 và thang điểm SOFA để lượng giá mức độ suy tạng liên quan nhiễm khuẩn huyết. Độ tin cậy (reliability) của xét nghiệm Real-time PCR đạt độ nhạy $95%$ và độ đặc hiệu $98%$, giới hạn phát hiện dưới $100$ copies/ml.

Data và phân tích

Dữ liệu được xử lý bằng phần mềm thống kê chuyên dụng SPSS và MedCalc.

• Biến số định tính được trình bày dưới dạng tần số và tỷ lệ phần trăm ($n, %$).
• Biến số định lượng được kiểm tra phân phối chuẩn; dữ liệu không phân phối chuẩn được biểu thị bằng trung vị (median) và khoảng tứ phân vị (Interquartile Range - IQR).
• Phân tích sống còn sử dụng phương pháp Kaplan-Meier; so sánh giữa các nhóm điều trị bằng kiểm định Log-rank test.
• Đánh giá giá trị chẩn đoán của tải lượng EBV DNA thông qua phân tích diện tích dưới đường cong ROC (Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve - AUC-ROC) với khoảng tin cậy 95% ($95%\text{ CI}$).

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

1. Phổ căn nguyên vi sinh nhiệt đới đa dạng: Trong số 97 bệnh nhân người lớn, virus chiếm tỷ lệ kích hoạt cao nhất, trong đó virus Epstein-Barr (EBV) chiếm vị trí số một ($>40%$), kế tiếp là HIV, virus sốt xuất huyết Dengue, và các virus họ Herpes khác (CMV, HHV-6, HSV). Luận án cũng ghi nhận tỷ lệ đáng kể các tác nhân nhiệt đới đặc thù: Mycobacterium tuberculosis (lao ngoài phổi/lao kê), Orientia tsutsugamushi (sốt ve mò), nấm Talaromyces marneffei ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, và ký sinh trùng Plasmodium falciparum.
2. Hiện tượng đồng nhiễm trùng đa tác nhân (Multi-pathogen co-infection): Phát hiện có ý nghĩa thực tiễn cao khi ghi nhận một tỷ lệ lớn bệnh nhân nhiễm EBV có kèm theo nhiễm trùng thứ phát hoặc đồng nhiễm vi khuẩn/vi nấm do tình trạng giảm bạch cầu trung tính nặng ($<1000/\text{mm}^3$) và suy giảm miễn dịch chức năng.
3. Giá trị biomarker của động học tải lượng EBV DNA: Tải lượng EBV DNA ban đầu ở bệnh nhân EBV-HLH cao vượt trội ($10^4 - 10^7\text{ copies}/\mu\text{g DNA}$ bạch cầu đơn nhân hoặc copies/ml máu) so với các trường hợp tăng đơn nhân nhiễm trùng thông thường ($10^2 - 10^3\text{ copies}/\mu\text{g}$). Đường cong ROC chứng minh diện tích dưới đường cong AUC $> 0,85$, xác lập ngưỡng tải lượng EBV có giá trị tiên lượng tử vong và phân biệt nguy cơ nhiễm trùng đi kèm. Sự sụt giảm tải lượng virus sau 4 tuần hóa trị là yếu tố dự báo độc lập cho sự thoái lui của bệnh ($p < 0,001$).
4. Đột biến gen dị hợp tử ở người lớn: Khảo sát gen phân tử phát hiện sự hiện diện của đột biến $c.10C>T$ trên exon 2 của gen PRF1 (thay thế acid amin Arg4Cys) ở bệnh nhân EBV-HLH người lớn. Điều này cung cấp bằng chứng thực nghiệm khẳng định người lớn mắc HLH thứ phát vẫn có thể mang nền tảng đa hình/đột biến gen làm suy yếu một phần chức năng tế bào NK/CTL, tạo điều kiện cho virus bùng phát.
5. Hiệu quả phân tầng sống còn của phác đồ chứa Etoposide: Ở nhóm EBV-HLH, bệnh nhân được điều trị phác đồ HLH-2004 cải biên có sử dụng Etoposide sớm ($\ge 4$ liều trong 4 tuần đầu) có tỷ lệ sống sót 24 tuần cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chỉ điều trị kháng virus/corticoid đơn thuần ($p < 0,01$, Log-rank test). Ngược lại, ở nhóm HLH do sốt xuất huyết Dengue, sốt rét hoặc vi khuẩn nhạy cảm, bệnh nhân hồi phục hoàn toàn với điều trị đặc hiệu và hỗ trợ tích cực mà không cần can thiệp hóa trị độc tế bào.

Implications đa chiều

• Đóng góp lý thuyết: Xác thực mô hình "cú đấm kép" (two-hit model) trong sinh bệnh học HLH người lớn: Đột biến/đa hình gen kiểm soát synap (Hit 1) kết hợp với nhiễm trùng cấp tính tải lượng cao (Hit 2) gây sụp đổ khả năng dung nạp miễn dịch.
• Đổi mới phương pháp luận: Thiết lập lưu đồ chẩn đoán tiếp cận theo thuật toán 3 bước tại khoa truyền nhiễm: Phát hiện HLH lâm sàng $\rightarrow$ Định danh căn nguyên vi sinh & đo tải lượng EBV DNA $\rightarrow$ Phân tầng chỉ định Etoposide/Dexamethasone.
• Ứng dụng thực hành lâm sàng: Cung cấp quy chuẩn sử dụng Etoposide an toàn ở người lớn (kiểm soát liều cộng dồn $<3000\text{ mg}/\text{m}^2$ da để ngăn ngừa biến chứng bạch cầu cấp dòng tủy) và cảnh báo việc dùng các yếu tố kích thích sinh tủy (G-CSF) có thể làm trầm trọng thêm bão cytokine.
• Khuyến nghị chính sách y tế: Đề xuất Bộ Y tế đưa xét nghiệm Ferritin huyết thanh, Real-time PCR đo tải lượng EBV và tiêu bản tủy đồ vào danh mục chẩn đoán khẩn cấp tại các bệnh viện tuyến tỉnh đối với mọi bệnh nhân sốt kéo dài không rõ nguyên nhân có suy giảm từ 2 dòng tế bào máu trở lên.

Limitations và Future Research

Luận án thẳng thắn thừa nhận 4 giới hạn nghiên cứu:

1. Giới hạn giải trình tự gen: Nghiên cứu chỉ tập trung vào các vùng exon phổ biến của gen PRF1 và UNC13D, chưa bao phủ toàn bộ 32 exon của UNC13D cũng như các gen khác như STX11, STXBP2, RAB27A do rào cản chi phí kỹ thuật thời điểm nghiên cứu.
2. Thiếu hụt xét nghiệm miễn dịch chuyên sâu: Các chỉ dấu như thụ thể Interleukin-2 hòa tan (sCD25/sIL-2R) và xét nghiệm đo chức năng ly giải của tế bào NK chưa được thực hiện thường quy tại chỗ mà phải dựa vào 6/8 tiêu chuẩn lâm sàng - sinh hóa còn lại của HLH-2004.
3. Đặc thù trung tâm đơn lẻ (Single-center context): Nghiên cứu thực hiện tại bệnh viện tuyến cuối chuyên khoa truyền nhiễm hàng đầu miền Nam nên có thể có thiên lệch chọn mẫu (selection bias) về tỷ lệ bệnh nhân nặng và phức tạp hơn so với mặt bằng chung các bệnh viện đa khoa.
4. Thời gian theo dõi dọc: Thời gian theo dõi trung vị 6-24 tháng đủ để đánh giá kết cục sống còn ngắn và trung hạn nhưng chưa đủ để khảo sát tỷ lệ tái phát muộn và các biến chứng huyết học sau 5-10 năm.

Chương trình nghiên cứu 5 năm tiếp theo:

• Ứng dụng giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (Whole Exome Sequencing - WES) trên bệnh nhân HLH người lớn tái phát để phát hiện các biến thể di truyền hiếm gặp.
• Thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm đánh giá vai trò phối hợp của kháng thể đơn dòng kháng CD20 (Rituximab) hoặc kháng thể ức chế cytokine (Anakinra - kháng IL-1, Tocilizumab - kháng IL-6, Emapalumab - kháng IFN-$\gamma$) trong điều trị EBV-HLH kháng trị.
• Nghiên cứu sinh học tế bào đánh giá mức độ biểu hiện perforin nội bào bằng kỹ thuật Flow Cytometry nhằm rút ngắn thời gian chẩn đoán xác định từ vài tuần xuống còn vài giờ.

Tác động và ảnh hưởng

Luận án tạo ra tác động sâu rộng trên cả 4 phương diện:

• Tác động học thuật: Định hình lại nhận thức của y giới Việt Nam về HLH người lớn; là công trình nền tảng được trích dẫn thường xuyên trong các bài giảng chuyên khoa Truyền nhiễm và Huyết học tại các trường Đại học Y Dược trên cả nước.
• Chuyển đổi thực hành điều trị: Giảm tỷ lệ tử vong do EBV-HLH tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới từ mức $>70%$ trong lịch sử xuống mức được kiểm soát nhờ đưa Etoposide vào phác đồ chuẩn hóa; đồng thời ngăn chặn việc lạm dụng hóa trị độc tế bào ở các ca HLH do sốt xuất huyết Dengue hoặc vi khuẩn lành tính.
• Ảnh hưởng chính sách: Làm cơ sở dữ liệu thực chứng cho việc xây dựng Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Hội chứng thực bào máu ở người lớn của Hội Truyền nhiễm Việt Nam và phác đồ điều trị của Sở Y tế TP.HCM.
• Lợi ích xã hội và hội nhập quốc tế: Giảm thiểu chi phí điều trị hồi sức kéo dài do chẩn đoán muộn, nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân sau xuất viện, đồng thời đóng góp dữ liệu dịch tễ học nhiệt đới giá trị vào bản đồ HLH người lớn toàn cầu.

Đối tượng hưởng lợi

• Nghiên cứu sinh và học viên sau đại học: Tiếp cận nguồn tư liệu chuẩn mực về phương pháp nghiên cứu lâm sàng kết hợp sinh học phân tử, mở ra các đề tài nhánh về miễn dịch di truyền.
• Bác sĩ chuyên khoa Truyền nhiễm, Cấp cứu - Hồi sức (ICU) và Huyết học: Nắm bắt công cụ chẩn đoán phân tầng chính xác, biết rõ thời điểm bắt buộc phải sử dụng Etoposide và thời điểm chỉ cần điều trị căn nguyên.
• Các nhà phát triển dược phẩm sinh học và chẩn đoán phân tử: Có cơ sở khoa học để phát triển các bộ kit Real-time PCR chẩn đoán nhanh tải lượng EBV và các xét nghiệm miễn dịch điểm chăm sóc (point-of-care).
• Cơ quan quản lý y tế và bảo hiểm xã hội: Có cơ sở thực tiễn để phê duyệt chi trả bảo hiểm cho các xét nghiệm đột biến gen, đo tải lượng virus và thuốc sinh học trong điều trị HLH.

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì?

Luận án đã mở rộng Thuyết điều hòa giải phóng hạt độc tế bào (Granule-mediated Cytotoxicity Theory) khi chứng minh rằng ở người lớn, HLH thứ phát không đơn thuần là hậu quả nhiễm trùng ngẫu nhiên mà là sự giao thoa giữa tính nhạy cảm di truyền (thể hiện qua biến thể dị hợp tử exon 2 gen PRF1 $c.10C>T$) với phản ứng viêm mất kiểm soát kích hoạt bởi tải lượng vi sinh vật cao.

2. Điểm đổi mới phương pháp luận nổi bật khi so sánh với các nghiên cứu quốc tế trước đây?

Khác với nghiên cứu của Ramos-Casals M et al. (2014) mang tính tổng quan hồi cứu hay nghiên cứu của Tseng Y et al. (2011) chỉ dừng ở mô tả cắt ngang, luận án đã xây dựng thiết kế phối hợp tiền cứu dọc, vừa định lượng động học EBV DNA qua Real-time PCR vừa giải trình tự gen Sanger, thiết lập đường cong Kaplan-Meier 24 tuần chứng minh hiệu quả độc lập của việc can thiệp sớm Etoposide.

3. Phát hiện bất ngờ nhất từ dữ liệu thực nghiệm là gì?

Tỷ lệ phục hồi ngoạn mục không cần hóa trị ở nhóm HLH do nhiễm trùng nhiệt đới cấp tính (sốt xuất huyết Dengue, sốt ve mò, sốt rét) khi được hồi sức tích cực và điều trị căn nguyên kịp thời. Điều này bác bỏ quan điểm cứng nhắc cho rằng mọi ca thỏa tiêu chuẩn HLH-2004 đều phải sử dụng phác đồ hóa trị ức chế miễn dịch 8 tuần.

4. Quy trình nghiên cứu có khả năng tái lập (replication protocol) không?

Toàn bộ quy trình từ tiêu chuẩn chọn mẫu HLH-2004, quy trình tách chiết DNA, cặp mồi giải trình tự gen PRF1/UNC13D, kỹ thuật Real-time PCR tải lượng virus, đến phác đồ giảm liều Etoposide theo diện tích da và chức năng gan thận đều được mô tả chi tiết, chuẩn hóa và có khả năng tái lập hoàn toàn tại các trung tâm y khoa khác.

5. Định hướng chương trình nghiên cứu 10 năm tới được vạch ra như thế nào?

Phát triển mô hình chẩn đoán AI đa biến tích hợp dữ liệu lâm sàng - biomarker - giải trình tự gen thế hệ mới (NGS), kết hợp thử nghiệm lâm sàng pha II/III các thuốc ức chế chọn lọc thụ thể cytokine (anti-IFN-$\gamma$, anti-IL-6) nhằm thay thế dần hóa trị độc tế bào trong điều trị HLH người lớn.

Kết luận

1. Luận án đã xây dựng thành công bức tranh toàn cảnh đầu tiên về dịch tễ học, lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu ở người lớn tại Việt Nam trên cỡ mẫu chuẩn hóa $n=97$.
2. Xác định EBV là tác nhân virus kích hoạt HLH hàng đầu ($>40%$) với tiên lượng nặng nhất, đồng thời nhận diện phổ tác nhân nhiệt đới đặc thù gồm sốt xuất huyết Dengue, sốt ve mò, lao và nấm Talaromyces marneffei.
3. Chứng minh tải lượng EBV DNA định lượng bằng Real-time PCR là biomarker có giá trị quyết định trong chẩn đoán phân biệt, theo dõi đáp ứng điều trị và tiên lượng nguy cơ tử vong.
4. Phát hiện đột biến dị hợp tử $c.10C>T$ trên gen mã hóa perforin (PRF1) ở bệnh nhân EBV-HLH người lớn, củng cố giả thuyết nền tảng di truyền nhạy cảm trong HLH thứ phát khởi phát muộn.
5. Xác lập nguyên tắc phân tầng điều trị mang tính đột phá: bắt buộc sử dụng sớm phác đồ chứa Etoposide theo HLH-2004 trong 4 tuần đầu đối với EBV-HLH, trong khi ưu tiên điều trị căn nguyên và hồi sức tích cực cho các thể HLH do vi khuẩn, ký sinh trùng và sốt xuất huyết Dengue.
6. Thiết lập lưu đồ tiếp cận lâm sàng thực tiễn, tạo bước tiến căn bản trong chuẩn hóa quy trình chẩn đoán và điều trị HLH người lớn, góp phần hạ thấp tỷ lệ tử vong và mở ra các hướng nghiên cứu miễn dịch - di truyền chuyên sâu cho y học nước nhà.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Bắt đầu được biết đến từ năm 1939, hội chứng thực bào máu (hemophagocytic syndrome) là một bệnh cảnh lâm sàng nặng, có tỷ lệ tử vong cao. Bệnh là hậu quả của giảm hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên và tế bào lympho T gây độc, đưa đến hoạt hóa hệ miễn dịch mạnh mẽ nhưng không hiệu quả, làm tổn thương tế bào, suy đa cơ quan [85]. Bệnh được ghi nhận ở nhiều nơi trên thế giới. Số trường hợp hội chứng thực bào máu (HCTBM) mới mắc ước tính hàng năm ở Nhật Bản là 1/800.

Theo tác giả Manuel Ramos-Casals, tỷ lệ tử vong lên đến 41% trong số 1109 trường hợp HCTBM ở người lớn [99]. Nghiên cứu của tác giả Tseng Y. [131] ở Đài Loan trong 7 năm (2000-2007) có 96 bệnh nhân người lớn bị hội chứng này, trong đó 30 trường hợp là do nhiễm trùng, tỷ lệ tử vong do nguyên nhân nhiễm trùng chiếm 47%. Ở Việt Nam, một nghiên cứu trên 72 bệnh nhi trong 6 năm cho thấy tỷ lệ tử vong chiếm 54,16% [10].

Bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi; mặc dù vậy, hầu hết các nghiên cứu về hội chứng này được thực hiện ở bệnh nhân trẻ em. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Hội mô bào thế giới (Histiocyte Society) trước đây dựa trên kết quả nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 15 tuổi [57], hay gần đây, dựa trên kết quả nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi, chủ yếu mắc HCTBM nguyên phát [56]. HCTBM ở người lớn thường thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh tự miễn hoặc bệnh lý ác tính, trong đó nguyên nhân nhiễm trùng chiếm khoảng 50% các trường hợp [37]. Trong những trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, HCTBM liên quan đến vi rút Epstein-Barr (EBV) thường gặp nhất và có tiên lượng xấu nhất [85].

Chẩn đoán xác định nhiễm EBV chủ yếu dựa vào xét nghiệm sinh học phân tử; tuy nhiên, xét nghiệm này chỉ được thực hiện ở nước ta trong vài năm gần đây. Do vậy, nồng độ EBV 2 trong máu ban đầu cũng như theo dõi động học của vi rút trong quá trình điều trị giúp ích như thế nào trong chẩn đoán và trị liệu còn nhiều vấn đề cần được tìm hiểu. Tại Việt Nam, hầu hết các nghiên cứu về HCTBM được thực hiện ở các bệnh viện chuyên khoa nhi, trên đối tượng bệnh nhân dưới 15 tuổi [4],[10],[11]. Đối với bệnh nhân người lớn, chẩn đoán và phân bố các nhiễm trùng nói chung hay nhiễm EBV liên quan tới hội chứng này như thế nào vẫn chưa được nghiên cứu nhiều.

Về điều trị, HCTBM hiện nay được xử trí dựa chủ yếu vào kết quả nghiên cứu của Hội mô bào thế giới năm 2004 [56]. Theo đó, bên cạnh hồi sức tích cực, điều trị còn bao gồm hóa trị toàn thân nhiều đợt: tấn công, củng cố với các thuốc etoposide, dexamethasone, cyclosporine A và cuối cùng là ghép tủy xương. Tuy nhiên, khuyến cáo trên dựa vào nghiên cứu ở người bệnh dưới 18 tuổi và chủ yếu áp dụng cho HCTBM nguyên phát. Ở người lớn, với HCTBM thứ phát liên quan đến nhiễm trùng, việc điều trị nguyên nhân rất quan trọng.

Nhiều tác giả cho rằng chỉ điều trị đặc hiệu nhiễm trùng không đủ để chữa lành bệnh, trừ HCTBM liên quan đến Leishmania được điều trị khỏi với amphotericin B [30],[51]. Một số tác giả khác báo cáo điều trị thành công một số trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng bằng thuốc điều trị đặc hiệu và hồi sức tích cực [94],[127]. Như vậy, đối với HCTBM liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn, ngoài điều trị đặc hiệu, trường hợp nào cần sử dụng hóa trị liệu và kết quả điều trị như thế nào chưa có những khuyến cáo xử lý thích hợp. Bệnh viện Bệnh nhiệt đới là bệnh viện tuyến cuối về lĩnh vực bệnh nhiễm trùng và truyền nhiễm ở các tỉnh thành phía Nam nước ta, thường nhận những bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân chuyển đến từ nhiều cơ sở y tế khác nhau.

Trong số những bệnh nhân này, chúng tôi đã gặp nhiều trường hợp HCTBM liên quan đến các loại tác nhân nhiễm trùng khác nhau. Nhiễm trùng 3 nào là nhiễm trùng dẫn đến HCTBM? và kết quả điều trị những trường hợp này như thế nào? là những câu hỏi mà chúng tôi mong muốn trả lời qua thực hiện nghiên cứu này, nhằm đóng góp kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu ở bệnh nhân người lớn.

Xác định tỷ lệ các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu ở người lớn. Phân tích diễn biến và kết quả điều trị bệnh nhân hội chứng thực bào máu người lớn theo tác nhân nhiễm trùng. 4 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về hội chứng thực bào máu Hội chứng thực bào máu (HCTBM) được Scott và Robb-Smith đề cập đầu tiên vào năm 1939 với tên gọi bệnh mô bào lưới tủy (histiocytic medullary reticulosis) [109].

Các biểu hiện thường gặp gồm sốt, hạch to, giảm các dòng tế bào máu và tăng sinh mô bào (histiocyte) trong tủy xương. Năm 1952, Farquhar JW cho rằng thuật ngữ trên mô tả tổn thương tế bào trong hạch lympho, không thể hiện được bản chất tổn thương các cơ quan của cơ thể cũng như quá trình đưa đến các tổn thương này nên đề nghị đổi tên thành bệnh hệ lưới thực bào máu mang tính chất gia đình (familial haemophagocytic reticulosis) [48]. Thuật ngữ "HCTBM liên quan đến nhiễm trùng" được sử dụng từ thập niên 70 của thế kỷ XX như HCTBM liên quan đến vi rút (virus– associated haemophagocytic syndrome) [103], HCTBM liên quan đến vi khuẩn (bacteria-associated hemophagocytic syndrome) [102]. Hiện nay thuật ngữ "hemophagocytic syndrome" hay "hemophagocytic lymphohistiocytosis" (viết tắt HLH) được sử dụng rộng rãi để chỉ HCTBM [85].

HCTBM là tập hợp các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng do giảm hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên (natural killer T-cells) và tế bào T gây độc (cytotoxic T lymphocyte). Trong HCTBM, hệ miễn dịch hoạt hóa quá mức nhưng không hiệu quả dẫn đến gia tăng nồng độ các cytokin trong máu, gia tăng dữ dội hiện tượng viêm, gây tổn thương tế bào và rối loạn chức năng đa cơ quan. Ngoài ra, sự tăng sinh và hoạt hóa đại thực bào với quá trình thực bào tế bào máu trong hệ võng nội mô, gây ra giảm các dòng tế bào máu và gan, lách, hạch to [85]. Phân loại hội chứng thực bào máu HCTBM được chia làm 2 loại chính: HCTBM nguyên phát hay còn gọi HCTBM do rối loạn di truyền (bảng 1.1) và HCTBM thứ phát (bảng 1.

Hội chứng thực bào máu nguyên phát HCTBM nguyên phát được chia thành 2 nhóm nhỏ: HCTBM mang tính chất gia đình (familial HLH) và HCTBM ở trẻ thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh (bảng 1. Đây là bệnh di truyền lặn do các bất thường về gen nằm trên nhiễm sắc thể thường hoặc nhiễm sắc thể giới tính X, gặp chủ yếu ở trẻ dưới 1 tuổi, chiếm tỷ lệ 70-80% [18]. Tuy nhiên, cũng có trường hợp bệnh khởi phát trễ hơn, ở trẻ lớn và người lớn [35].1: Các loại hội chứng thực bào máu nguyên phát Loại HCTBM Gen biến đổi Protein Vị trí đột biến biến đổi trên nhiễm sắc thể Hội chứng thực bào máu di truyền FHL-1 Không rõ Không rõ 9q21.3-22 FHL-2 PRF1 Perforin 10q21-22 FHL-3 UNC13D Munc13–4 17q25 FHL-4 STX11 Syntaxin11 6q24 FHL-5 STXBP2 (UNC18B) Munc18–2 19p13.2-3 Hội chứng thiếu hụt miễn dịch Chediak-Higashi syndrome LYST Lyst 1q42.2 Griscelli syndrome type 2 RAB27A Rab27a 15q21 XLP-1 SH2D1A SAP xq25 XLP-2 BIRC4 XIAP xq25 HPS-2, SCID, ITK XLP: Hội chứng tăng sinh lympho liên kết với nhiễm sắc thể X (X-linked lymphoproliferative syndrome), HPS-2: Hội chứng Hermansky-Pudlak 2 (Hermansky-Pudlak syndrome 2), SCID: Bệnh thiếu hụt miễn dịch tổ hợp trầm trọng (severe combined immunodeficiency), ITK: interleukin-2-inducible T-cell kinase. "Nguồn: Janka GE, 2012" [71].

Hội chứng thực bào máu thứ phát Bên cạnh HCTBM nguyên phát, ở trẻ lớn và người lớn có thể xuất hiện HCTBM thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh lý ác tính hay bệnh tự miễn. Thuật ngữ "thứ phát" có thể gây hiểu nhầm là một bệnh cảnh riêng biệt nhưng thực tế hầu hết các trường hợp HCTBM nguyên phát đều bộc lộ sau nhiễm trùng. Các nguyên nhân liên quan đến HCTBM thứ phát được trình bày trong bảng 1.2: Nguyên nhân liên quan đến hội chứng thực bào máu thứ phát HCTBM thứ phát Tác nhân/bệnh liên quan Liên quan đến nhiễm trùng Vi rút: - Nhóm Herpes: Herpes simplex virus, varicella-zoster virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, human herpesvirus 6, human herpesvirus 8. - Vi rút khác: HIV, adenovirus, hepatitis viruses, parvovirus, influenza.

Vi khuẩn: Vi khuẩn sinh mủ, lao, xoắn khuẩn. Ký sinh trùng: Sốt rét và ký sinh trùng khác. Vi nấm: Histoplasma capsulatum, Talaromyces marneffei* và một số loại vi nấm khác. Liên quan đến bệnh lý ác tính - Ung thư hạch - Bệnh bạch cầu Liên quan bệnh tự miễn - Hội chứng hoạt hóa đại thực bào.

Ghi chú: Talaromyces marneffei có tên cũ là Penicillium marneffei 7 HCTBM thứ phát có thể gặp ở tất cả các lứa tuổi, trên người trước đó hoàn toàn khỏe mạnh. Tác nhân nhiễm trùng kích hoạt hội chứng này đa số là vi rút, ít gặp hơn là vi khuẩn, đơn bào (protozoa) và vi nấm. Nhiễm trùng cũng là nguyên nhân kích hoạt hầu hết các trường hợp HCTBM nguyên phát. Ngoài nhiễm trùng, HCTBM còn thứ phát sau bệnh lý ác tính như ung thư hạch hoặc sau bệnh lý miễn dịch.

Một nghiên cứu ở Mỹ [95] trên 62 người lớn mắc HCTBM thứ phát đa số có liên quan đến bệnh lý ác tính (52%), tiếp theo là nhiễm trùng (34%), rối loạn miễn dịch (8%), và một số nguyên nhân vô căn khác (6%). Nghiên cứu khác ở Pháp cũng cho kết quả tương tự: bệnh ác tính chiếm 60%, nhiễm trùng chiếm 25% và các rối loạn miễn dịch chiếm 3% [104]. Năm 2014, tác giả Manuel Ramos-Casals và cộng sự đã tổng kết 2197 trường hợp HCTBM ở người lớn trong 37 năm (từ năm 1974 đến năm 2011) ở nhiều quốc gia trên thế giới cho thấy HCTBM liên quan đến nhiễm trùng và bệnh lý ác tính chiếm tỷ lệ gần tương đương nhau lần lượt là 50,4% và 47,7% [99]. HCTBM cũng có thể xảy ra trước, trong quá trình điều trị một bệnh nhiễm trùng mà không rõ yếu tố khởi phát.

Sinh bệnh học hội chứng thực bào máu Khởi đầu HCTBM được cho là do mất khả năng loại bỏ tác nhân nhiễm trùng ở người suy giảm miễn dịch [44]. Tuy nhiên, những mô tả về HCTBM ở người có miễn dịch bình thường đã bác bỏ giả thuyết này.