Nghiên cứu đặc điểm cytokine và CRP trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ở bệnh nhân suy tim

Luận án tiến sĩ nghiên cứu bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ở bệnh nhân suy tim, phân tích tần suất cytokine và C-reactive protein trong máu.

• Tác giả: Lê Thị Thu Hương
• Người hướng dẫn: Châu Ngọc Hoa
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính trên bệnh nhân suy tim: Tần suất, đặc điểm cytokine và C-reactive protein trong máu, tiên lượng
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH VÀ VIÊM TOÀN THÂN
• 1.1.1. Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 1.1.2. Viêm toàn thân trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 1.1.2.1. Cơ chế gây viêm toàn thân trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 1.1.2.2. Đặc điểm viêm toàn thân trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 1.1.2.3. Cytokine
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Địa điểm, đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu và xử lý số liệu
• 2.3. Phân tích thống kê
• 2.4. Cách khắc phục sai số
• 2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu
• 3.2. Tần suất bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính trên bệnh nhân suy tim
• 3.3. Đặc điểm cytokine và CRP-hs trong máu bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và suy tim
• 3.4. Tiên lượng của bệnh nhân suy tim đồng mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu
• 4.2. Tần suất bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính trên bệnh nhân suy tim
• 4.3. Đặc điểm cytokine và CRP-hs trong máu bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và suy tim
• 4.4. Tiên lượng của bệnh nhân suy tim đồng mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
• LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• Phụ lục 1. Chống chỉ định và các lưu ý khi đo hô hấp ký ở bệnh nhân tim mạch
• Phụ lục 2. Bảng thu thập số liệu
• Phụ lục 3. Phiếu đồng thuận tham gia nghiên cứu
• Phụ lục 4. Minh họa kết quả hô hấp ký và siêu âm tim của bệnh nhân
• Phụ lục 5. Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu

Tóm tắt

I. Giới thiệu và mục tiêu nghiên cứu

Luận án tiến sĩ tập trung vào đặc điểm cytokine và CRP trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) ở bệnh nhân suy tim. Mục tiêu chính là xác định tần suất BPTNMT trên bệnh nhân suy tim, mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng, đồng thời phân tích nồng độ các cytokine như IL-6, IL-8, TNF-α và CRP-hs. Nghiên cứu cũng nhằm kiểm định mối liên quan giữa các dấu ấn viêm này với tiên lượng bệnh nhân.

1.1. Tần suất BPTNMT trên bệnh nhân suy tim

Nghiên cứu xác định tần suất BPTNMT trên bệnh nhân suy tim, một vấn đề thường bị bỏ sót do triệu chứng trùng lắp. Kết quả cho thấy tỷ lệ BPTNMT dao động từ 9% đến 43,8% ở nhóm bệnh nhân này. Việc chẩn đoán sớm BPTNMT giúp cải thiện tiên lượng và giảm nguy cơ biến chứng tim mạch.

1.2. Đặc điểm cytokine và CRP hs

Nghiên cứu định lượng nồng độ cytokine (IL-6, IL-8, TNF-α) và CRP-hs trong máu bệnh nhân. Kết quả cho thấy sự gia tăng đáng kể các dấu ấn viêm này ở nhóm bệnh nhân suy tim đồng mắc BPTNMT so với nhóm không mắc BPTNMT. Điều này phản ánh tình trạng viêm toàn thân nghiêm trọng hơn ở nhóm bệnh nhân này.

II. Cơ chế viêm toàn thân trong BPTNMT và suy tim

Luận án phân tích cơ chế viêm toàn thân trong cả BPTNMT và suy tim, nhấn mạnh sự tương đồng trong tình trạng viêm của hai bệnh lý này. Các yếu tố như khói thuốc lá, thiếu oxy và căng phồng phổi được xem là nguyên nhân chính gây viêm toàn thân trong BPTNMT. Trong khi đó, suy tim cũng liên quan đến sự gia tăng các cytokine tiền viêm như IL-6 và TNF-α.

2.1. Viêm toàn thân trong BPTNMT

BPTNMT được đặc trưng bởi tình trạng viêm tiến triển ở đường hô hấp và nhu mô phổi. Các cytokine như IL-8 và TNF-α tăng cao trong máu bệnh nhân, phản ánh mức độ nghiêm trọng của bệnh. Nghiên cứu cũng chỉ ra mối liên hệ giữa nồng độ cytokine và suy giảm chức năng phổi.

2.2. Viêm toàn thân trong suy tim

Suy tim mạn tính cũng liên quan đến tình trạng viêm toàn thân, với sự gia tăng các cytokine như IL-6 và TNF-α. Các dấu ấn viêm này có liên quan đến mức độ suy tim và tiên lượng bệnh nhân. Nghiên cứu nhấn mạnh sự tương tác giữa hai bệnh lý này thông qua cơ chế viêm.

III. Phương pháp nghiên cứu và kết quả

Nghiên cứu sử dụng phương pháp đo hô hấp ký để chẩn đoán BPTNMT và định lượng nồng độ cytokine và CRP-hs trong máu. Kết quả cho thấy sự gia tăng đáng kể các dấu ấn viêm ở nhóm bệnh nhân suy tim đồng mắc BPTNMT. Nghiên cứu cũng xác định mối liên quan giữa nồng độ cytokine và tiên lượng bệnh nhân.

3.1. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu tiến hành trên nhóm bệnh nhân suy tim, sử dụng hô hấp ký để chẩn đoán BPTNMT. Các mẫu máu được thu thập để định lượng nồng độ cytokine và CRP-hs. Phương pháp thống kê được áp dụng để phân tích mối liên hệ giữa các dấu ấn viêm và tiên lượng bệnh nhân.

3.2. Kết quả nghiên cứu

Kết quả cho thấy nồng độ cytokine và CRP-hs tăng cao ở nhóm bệnh nhân suy tim đồng mắc BPTNMT. Nghiên cứu cũng chỉ ra mối liên quan giữa nồng độ cytokine và nguy cơ nhập viện, tử vong ở nhóm bệnh nhân này. Điều này khẳng định vai trò của tình trạng viêm trong tiên lượng bệnh nhân.

IV. Ý nghĩa và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu cung cấp cái nhìn sâu sắc về đặc điểm cytokine và CRP trong BPTNMT ở bệnh nhân suy tim. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc cải thiện chẩn đoán bệnh phổi và điều trị suy tim, đồng thời mở ra hướng nghiên cứu mới về các liệu pháp điều trị nhắm vào hệ miễn dịch và tình trạng viêm.

4.1. Ứng dụng trong chẩn đoán và điều trị

Nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của việc chẩn đoán sớm BPTNMT ở bệnh nhân suy tim để cải thiện tiên lượng. Các dấu ấn viêm như cytokine và CRP-hs có thể được sử dụng như công cụ tiên lượng và theo dõi hiệu quả điều trị.

4.2. Hướng nghiên cứu tương lai

Nghiên cứu mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các liệu pháp điều trị nhắm vào hệ miễn dịch và tình trạng viêm ở bệnh nhân BPTNMT và suy tim. Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc đánh giá hiệu quả của các liệu pháp này trong cải thiện tiên lượng bệnh nhân.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH VÀ VIÊM TOÀN THÂN 1. Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Định nghĩa BPTNMT của “Chiến lược toàn cầu về BPTNMT” (The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD) cập nhật năm 2018: BPTNMT là một bệnh phổ biến, có thể phòng ngừa và điều trị được, đặc trưng bởi triệu chứng hô hấp và giới hạn luồng khí dai dẳng do bất thường của đường thở và/ hoặc phế nang thường gây ra bởi tiếp xúc quan trọng với các hạt hay khí độc [84]. Chẩn đoán BPTNMT: theo “Chiến lược toàn cầu về BPTNMT” (GOLD) năm 2018: BPTNMT được định nghĩa khi tỷ số FEV1/ FVC sau nghiệm pháp giãn phế quản < 0,7 trên hô hấp ký, có triệu chứng phù hợp ( khó thở, ho hay khạc đàm mạn tính) và có phơi nhiễm quan trọng với các yếu tố nguy cơ [84].

Viêm toàn thân trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1. Cơ chế gây viêm toàn thân trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Nguồn gốc viêm toàn thân trong BPTNMT được cho là do nhiều cơ chế. Viêm toàn thân có thể bắt nguồn từ nhu mô phổi viêm, làm “tràn” phân tử tiền viêm từ phổi hoặc bằng cách kích hoạt các tế bào viêm (bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân và bạch cầu lympho) trong quá trình di chuyển qua tuần hoàn phổi [196]. Khói thuốc lá là yếu tố nguy cơ chính của BPTNMT vốn có khả năng sinh ra viêm toàn thân [37].

Thay đổi sinh bệnh học xảy ra trong phổi bệnh nhân BPTNMT như tình trạng thiếu oxy và căng phồng phổi (pulmonary hyperinflation) cũng có thể dẫn đến viêm toàn thân [17]. Viêm toàn thân trong BPTNMT còn được cho là một phần của quá trình lão hóa bình thường [37]. Các cơ quan khác như cơ xương, gan, tủy xương,…cũng góp phần sản xuất các cytokine viêm trong BPTNMT [17]. Đặc điểm viêm toàn thân trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính BPTNMT được đặc trưng bởi tiến trình viêm tiến triển ở đường hô hấp, nhu mô và mạch máu phổi, đáp ứng với nhiều loại khí hoặc các hạt độc hại (chủ yếu là 5 khói thuốc lá).

Đáp ứng viêm tại phổi đặc trưng bởi: (1) tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT), đại thực bào và tế bào lympho T-với ưu thế CD8; (2) tăng nồng độ các cytokine như leukotriene B4, interleukin 8 (IL-8) và yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α) và (3) bằng chứng của gánh nặng oxy hóa do hít chất oxy hóa (khói thuốc lá) hoặc hoạt hoá tế bào viêm kể trên. Nhiều bằng chứng cho thấy những thay đổi viêm tương tự xảy ra trong hệ tuần hoàn của bệnh nhân BPTNMT, bao gồm tăng gánh nặng oxy hóa, hiện diện các tế bào viêm hoạt hóa và tăng nồng độ các cytokine tiền viêm trong máu [38]. Vì thế, một số tác giả đề nghị BPTNMT cần được xem xét như là “bệnh viêm toàn thân mạn tính” [17], [213].  Cytokine Cytokine là yếu tố hòa tan được sản xuất bởi tế bào và tác động lên tế bào khác, nhằm thay đổi chức năng của các tế bào đích, tương tự như các hormone trong hệ nội tiết.

Nói cách khác, có thể xem cytokine là "hormone" của các đáp ứng miễn dịch và viêm. Tuy nhiên, cytokine khác với các hormone kinh điển vì chúng được sản xuất bởi nhiều loại tổ chức khác nhau mà không phải bởi các tuyến chuyên biệt nào. Trong các cơ quan lymphoid, vai trò của cytokine trong các phản ứng miễn dịch qua trung gian dịch thể và tế bào với kháng nguyên, chủ yếu là tại chỗ với hoạt động cận tiết (paracrine) và xúc tiết (juxtacrine). Nhưng trong phản ứng viêm toàn thân, cytokine có hoạt động giống nội tiết, như tổng hợp protein giai đoạn cấp ở gan và giải phóng bạch cầu từ tủy xương, ở xa vị trí nhiễm trùng hoặc viêm.

Cytokine có nhiều tên gọi khác nhau như lymphokine, interleukin và chemokine dựa trên chức năng giả định, tế bào chế tiết hoặc đích tác dụng của chúng. Các cytokine tiền viêm (như TNF-α, IL-1 và IL-6), các cytokine kháng viêm (như IL-10, chất đối kháng thụ thể IL-1). Tên gọi chemokine được dùng cho một lớp các cytokine cụ thể làm trung gian hoá ứng động giữa các tế bào. IL-8 là một chemokine được gọi tên nguyên thủy là interleukin [66].

Hơn 50 cytokine đã biết có liên quan với BPTNMT, nhưng vai trò của chúng trong sinh lý bệnh học phức tạp của BPTNMT chưa được biết rõ [34], [38]. Các cytokine được xem là hữu ích để đánh giá mức độ nặng trong tiến triển của BPTNMT gồm IL-6, TNF-α, IL-10, chemokine IL-8 và 6 CCL18/PARC (chemokine (C-C motif) ligand/ pulmonary and activation-regulated chemokine) vì nồng độ của chúng tăng trong máu bệnh nhân BPTNMT. Những cytokine này không duy nhất cho BPTNMT mà có thể sinh ra do đáp ứng với nhiều kích thích viêm, bao gồm nhiễm trùng và các kiểu tổn thương mô khác nhau. - IL-6 là một cytokine có hiệu lực tiền viêm, sản xuất bởi nhiều quần thể tế bào khác nhau.

IL-6 đóng vai trò quan trọng trong viêm hoặc trực tiếp bằng cách hoạt hoá tế bào bạch cầu và tế bào cấu trúc bao gồm tế bào biểu mô phổi hoặc gây ra tăng tổng hợp các chất phản ứng giai đoạn cấp như CRP hay fibrinogen [8]. Nồng độ IL-6 trong máu tương quan với mức độ tăng CRP, và IL-6 là cơ chế chủ yếu kích thích giải phóng CRP từ gan. Nồng độ IL-6 tăng trong đàm, dịch phế quản, trong máu bệnh nhân BPTNMT và đạt nồng độ cao hơn trong đợt kịch phát BPTNMT. Không giống như hầu hết các cytokine khác, IL-6 ổn định trong máu tuần hoàn.

IL- 6 có thể tham gia vào một số biểu hiện toàn thân của BPTNMT, làm xấu hơn các bệnh đồng mắc, đặc biệt IL-6 góp phần vào suy giảm chức năng tế bào nội mạc, đề kháng insulin, loãng xương và trầm cảm [38]. Một trong những phát hiện thú vị trong nghiên cứu Framingham Heart là liên quan giữa IL-6 máu và FEV1 [219]. Cấu trúc đa hình dạng của IL-6 liên quan đến suy giảm nhanh chức năng phổi và tăng nguy cơ phát triển BPTNMT ở người hút thuốc lá [105]. Nghiên cứu tiến cứu kéo dài 3 năm của Ferrari cho thấy tăng nồng độ IL-6 máu liên quan với tử vong và hoạt động thể lực xấu hơn (đánh giá bằng khoảng cách đi bộ 6 phút) [79].

- IL-8 được sản sinh bởi một số quần thể tế bào, gồm tế bào biểu mô phế quản hoạt hoá, đại thực bào, BCĐNTT. IL-8 có khả năng hoá ứng động với BCĐNTT và tế bào đơn nhân, và phụ thuộc vào vị trí giải phẫu, có thể góp phần huy động những quần thể bạch cầu này vào phổi. Trong một số nghiên cứu, nồng độ IL-8 tăng trong đàm của bệnh nhân BPTNMT, nồng độ tương quan với tỷ lệ bạch cầu trung tính và cũng có thể tăng trong đàm trong đợt kịch phát BPTNMT [118]. - TNF-α, còn gọi là cachectin, là một cytokine tiền viêm quan trọng và có khả năng gây viêm bằng cơ chế trực tiếp lẫn gián tiếp.

Trong BPTNMT, nhiều tế bào có khả năng tiết TNF-α, bao gồm đại thực bào, tế bào biểu mô, tế bào lympho T và tế 7 bào cơ trơn đường hô hấp [34]. Vai trò của TNF-α được xem là trung tâm trong viêm tại phổi và viêm toàn thân trong BPTNMT. Nồng độ TNF-α và thụ thể hòa tan của nó tăng trong máu bệnh nhân BPTNMT. Trong nhiều trường hợp, hoạt hoá thụ thể TNF-α làm sản xuất và giải phóng một số chất trung gian viêm, và các chất trung gian này lần lượt gây cộng hưởng tác động viêm, bao gồm một loạt các cytokine tiền viêm, chemokine, proteases, và phân tử kết dính.

Nồng độ TNF-α tăng trong máu bệnh nhân BPTNMT ổn định lẫn bệnh nhân có đợt kịch phát so với nhóm chứng và mức độ tăng của TNF-α máu tương quan với độ nặng của bệnh [196]. Tăng nồng độ TNF-α máu được biết như một nguyên nhân gây suy mòn, teo cơ xương và suy yếu ở bệnh nhân BPTNMT [38].  C-reactive protein C-reactive protein (CRP) là một protein giai đoạn cấp được tổng hợp chủ yếu ở tế bào gan trong đáp ứng với tổn thương mô hay tình trạng viêm, gây ra biểu hiện cytokine tiền viêm và chemokine, và điều hoà hướng lên phân tử kết dính vốn có khả năng xúc tiến quá trình viêm tại phổi [118]. CRP được xem là một trong những dấu ấn viêm toàn thân nhạy cảm và phá huỷ mô trong viêm cấp tính, mạn tính và nhiễm trùng.

Nồng độ CRP tăng ở phần lớn bệnh nhân BPTNMT giai đoạn ổn định cũng như trong đợt kịch phát [38], [213]. Nồng độ CRP tăng liên quan đến tình trạng sức khỏe kém, khả năng gắng sức, chỉ số khối cơ thể (BMI) và độ nặng của BPTNMT [38], [83]. Nghiên cứu cho thấy nồng độ CRP tăng cao ở bệnh nhân BPTNMT cho dù không có bệnh động mạch vành, không phụ thuộc vào tình trạng hút thuốc lá và nồng độ giảm ở bệnh nhân sử dụng corticosteroid. Nồng độ CRP tăng trong máu của bệnh nhân BPTNMT có liên quan với dấu ấn viêm khác như IL- 6, cytokine điều hòa chủ yếu sản xuất CRP bởi tế bào gan.

Do CRP là một dấu ấn mạnh của viêm toàn thân và liên quan đến mức độ nặng của bệnh tim mạch, các nghiên cứu đã cho thấy viêm toàn thân có thể đóng một vai trò quan trọng trong sự liên quan giữa BPTNMT và bệnh tim thiếu máu cục bộ [213]. Trong BPTNMT, tăng CRP có khả năng tiên đoán nguy cơ tim mạch của bệnh nhân [194]. Tăng CRP máu liên quan đến hiện tượng viêm ở phổi của bệnh nhân BPTNMT trong giai đoạn 8 ổn định. Vì thế, CRP máu một dấu ấn tiềm năng của tiến trình viêm đang tiến triển ở phổi và có thể sử dụng như là yếu tố dự đoán kết cục của BPTNMT.

Ở bệnh nhân BPTNMT, CRP còn được biết như là một chỉ số nhạy với kết quả điều trị. Ngày càng có nhiều sự quan tâm đến việc sử dụng các dấu ấn viêm trong BPTNMT, vì chúng có thể tham gia vào phân loại kiểu hình (phenotype), theo dõi tiến triển của bệnh hay đợt kịch phát và đo lường tác động của can thiệp điều trị. Vai trò của viêm toàn thân trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Viêm toàn thân với sự gia tăng các dấu ấn viêm ảnh hưởng xấu đến tiến triển và kết cục lâm sàng của BPTNMT và được xem là một cơ chế gây ra các bệnh đồng mắc như tim mạch, chuyển hóa, loét dạ dày, ung thư phổi, trầm cảm và loãng xương.