ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (hepato cellular carcinoma – HCC) là ung thư phổ biến thứ năm ở nam giới và ung thư phổ biến thứ bảy ở phụ nữ trên toàn thế giới, chiếm ít nhất 6000 ca tử vong hàng năm [15]. HCC là ung thư khá phổ biến ở khu vực Châu Á. Trong năm 2018 tỷ lệ số ca mới mắc cũng như số ca tử vong vì HCC ở Châu Á chiếm đến 72,5% trong tổng số ca HCC trên toàn thế giới [26]. Nguyên nhân có thể là vì HCC có mối liên hệ rất mật thiết với các bệnh lý viêm gan B, sử dụng rượu và đây là những bệnh lý xuất hiện nhiều ở các nước khu vực Châu Á.
Ở những nước có viêm gan B lưu hành như Trung Quốc, Hàn Quốc, Việt Nam…thì viêm gan B là nguyên nhân chủ yếu của HCC. Trong khi đó, ở Mỹ, Châu Âu hay Nhật Bản, HCC thường do viêm gan C hay xơ gan. Tại Việt Nam, HCC là ung thư đứng hàng đầu cả về số ca mắc và số ca tử vong. Trong năm 2018, số ca mới mắc HCC ở Việt Nam là 25.335 ca trong khi cũng trong năm đó số ca tử vong vì HCC lên đến 25.
Đây là con số rất đáng báo động và cũng là thách thức rất lớn trong quá trình tầm soát, chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời. Hầu hết HCC không có biểu hiện rõ rệt ở những giai đoạn đầu, khi bệnh nhân phát hiện bệnh thì đã vào giai đoạn muộn. HCC nếu không được điều trị kịp thời cho sẽ cho tiên lượng xấu với tỷ lệ sống 5 năm dưới 10% [56]. Sự kết hợp giữa HCC và bệnh lý gan mạn tính khiến việc điều trị trở nên rất phức tạp và thời gian sống của bệnh nhân sẽ bị rút ngắn lại.
Lựa chọn cách điều trị và tiên lượng bệnh khi đã xác định HCC tùy thuộc vào rất nhiều yếu tố nhưng chủ yếu dựa vào kích thước khối u và giai đoạn khối u. Điều trị ngoại khoa cắt khối u khi còn có thể là cơ hội tốt nhất để chữa khỏi bệnh tuy nhiên hiện nay thường gặp là các khối u đã quá lớn, di căn vào mạch máu hoặc các tổ chức lân cận, nên không còn chỉ định. Lúc này xử trí nội khoa bằng việc sử dụng thuốc và điều trị giảm nhẹ triệu chứng nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân được ưu tiên hơn hết. Chất lượng cuộc sống (quality of life) là một khái niệm ngày càng được quan tâm trong nhiều lĩnh vực.
Trong lĩnh vực y học, khái niệm này được cụ thể hóa thành “chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe” (health-related quality of life). Tổ chức y tế thế giới đã định nghĩa “chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe” là những ảnh hưởng do một bệnh, tật hoặc một rối loạn sức khỏe của một cá nhân đến sự thoải mái và khả năng hưởng thụ cuộc sống của cá nhân đó [60]. Ngày nay, để đo lường kết quả điều trị người ta thường sử dụng khái niệm “kết cục”, trong đó chất lượng cuộc sống cũng là một kết cục của điều trị, đặc biệt là đối với nhóm bệnh nhân ung thư vì các phương pháp điều trị ung thư ít nhiều đều gây ảnh hưởng lên chất lượng sống của bệnh nhân trong thời gian điều trị và thời gian sống thêm sau điều trị [57]. Từ đó, nhằm góp phần cung cấp dữ liệu về phương pháp điều trị trúng đích và chất lượng sống của bệnh nhân HCC được điều trị bằng thuốc nhắm trúng đích, đề tài thực hiện “Khảo sát tình hình sử dụng thuốc nhắm trúng đích trong điều trị và chất lượng sống của bệnh nhân ung thư gan tại Viện Ung bướu và y học hạt nhân – Bệnh viện Quân Y 175” với các mục tiêu cụ thể như sau: 1.
Khảo sát tình hình sử dụng thuốc nhắm trúng đích trong điều trị ung thư gan 2. Khảo sát chất lượng sống của bệnh nhân trong quá trình điều trị ung thư gan bằng thuốc nhắm trúng đích. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 1.
Ung thư biểu mô tế bào gan HCC là một khối u ác tính mà nguyên nhân chủ yếu là từ bệnh xơ gan, viêm gan B, viêm gan C, rượu, viêm gan nhiễm mỡ không do rượu và các bệnh chuyển hóa di truyền. Trong đó viêm gan C mạn tính là nguyên nhân lớn nhất gây ra HCC ở Hoa Kỳ. Xét về hình thái mô bệnh học, các dạng HCC thường gặp bao gồm: [4] - Ung thư gan thể bè: các tế bào ung thư thường tạo nên với các bè gan với một hoặc nhiều hàng tế bào. Các bè này được tách ra bởi các xoang mạch rộng nhưng do mất cực tính nên các bè sắp xếp theo nhiều hướng khác nhau.
- Ung thư gan thể ống tuyến: các tế bào ung thư gan có hình trụ hoặc vuông, sắp xếp thành hình ống méo mó, rộng hẹp khác nhau với một hoặc nhiều hàng tế bào. - Ung thư gan thể đảo: các tế bào gan ung thư tạo thành những đám nhỏ đứng tách biệt nhau bởi những khoang huyết quản giãn rộng. - Ung thư gan thể nhú: các tế bào ung thư bám quanh một trục liên kết tạo thành dạng nhú, phần đáy của nhú có một số hàng tế bào, phần trên chỉ có một hàng tế bào. - Ung thư gan thể không điển hình: các tế bào ung thư ít dính vào nhau, đứng riêng lẻ và có thể có nhiều hình thái.
Dịch tễ học Năm 2018, trên thế giới có thêm 841.080 ca mới mắc HCC, chiếm 4,7% tổng số các ca ung thư mới mắc và đứng vị trí thứ sáu về số ca bệnh mới. Cũng trong năm này, số ca tử vong vì HCC chiếm 8,2% trong số tất cả các ung thư và đứng thứ tư về tử vong do ung thư. Trong đó, tỷ lệ ca mới mắc và tỷ lệ tử vong đều cao nhất ở khu vực Châu Á với tỷ lệ lên đến 72,5%. Tuổi mắc bệnh HCC thay đổi tùy theo từng khu vực, tỉ lệ mắc và nguyên nhân gây bệnh.
Các nước phát triển có tỉ lệ mắc viêm gan C cao hơn thì có tuổi mắc ung thư gan cao hơn, như tại Nhật Bản, nhóm người cao tuổi trên 75 tuổi chiếm tỉ lệ cao nhất [48]. Các nước đang phát triển có tỉ lệ mắc viêm gan B cao hơn, tuổi mắc ung thư gan thường thấp hơn. Việt Nam là một nước thuộc Châu Á với tỷ lệ HCC rất đáng báo động. Cụ thể trong năm 2018, số ca mới mắc HCC đứng thứ nhất trong tất cả các ung thư, chiếm tỷ lệ 15,4% và tỷ lệ gây tử vong cũng cao nhất chiếm 22,1% so với các ung thư khác.
Trong đó, số ca mới mắc ở nam giới đứng đầu trong các loại ung thư, chiếm tới 21,5% còn số ca mới mắc ở nữ giới đứng thứ 5 trong các loại ung thư, chiếm 7,8%.[27] Nguyên nhân gây HCC ở nước ta chủ yếu là virus viêm gan B. Tỉ lệ bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B chiếm tới hơn 70% các bệnh nhân HCC [2, 5]. Tuổi mắc bệnh HCC dao động từ 40 đến 60 tuổi, là độ tuổi lao động chính, đóng góp nhiều cho xã hội. Chính vì vậy, nhóm bệnh nhân HCC rất cần được quan tâm nghiên cứu để cải thiện về khả năng chẩn đoán, điều trị cũng như chất lượng cuộc sống để giảm bớt gánh nặng cho bệnh nhân, gia đình và xã hội.
NGUYÊN NHÂN GÂY UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN Nguyên nhân chính của HCC là do viêm gan B, viêm gan C, rượu, bệnh lý gan nhiễm mỡ không do rượu và một số bệnh chuyển hóa di truyền. Tùy từng khu vực địa lý và chủng tộc khác nhau mà nguyên nhân gây HCC cũng khác nhau. Hầu hết các yếu tố nguy cơ sẽ dẫn đến sự hình thành và tiến triển của xơ gan, đây chính là bệnh lý nền trong 80-90% các trường hợp HCC. Virus viêm gan B Viêm gan B mạn tính là nguyên nhân thường gặp nhất gây ung thư gan ở các nước có nguồn lực y tế còn hạn chế.
Tổ chức y tế thế giới đã công nhận HBV là nguyên nhân thứ 2 gây ung thư ở người, chỉ sau thuốc lá [61]. Nguy cơ tiến triển thành HCC ở bệnh nhân HBV còn phụ thuộc vào chủng tộc, những người da trắng mang HBV phát triển thành HCC ở giai đoạn tuổi già sau một thời gian bị xơ gan. trong khi ở người Châu Á và Châu Phi độ tuổi tiến triển thành HCC trẻ hơn và có ít dấu hiệu nặng của xơ gan hơn. Chính vì vậy, Hiệp hội Nghiên cứu Gan Hoa Kỳ đưa ra khuyến cáo sàng lọc HCC ở những người bệnh mang virus viêm gan B có các đặc điểm sau [12]: - Người Châu Á: nam giới trên 40 tuổi hoặc nữ giới trên 50 tuổi - Tiền sử gia đình có người mắc HCC - Người Châu Phi/ Bắc Mỹ da đen - Xơ gan HBV gây HCC thông qua tổn thương các tế bào gan mạn tính do quá trình viêm hoại tử và tái tạo lại tế bào gan khiến tăng tích lũy các đột biến trong bộ gen của tế bào từ đó dẫn đến quá trình biến đổi ác tính và nhân lên tạo thành khối ung thư gan.
Bên cạnh đó, bản thân HBV là virus có khả năng gây ung thư. HBV có bộ gen cấu tạo gồm một chuỗi DNA không cân xứng và có thể tích hợp vào bộ gen của con người. Sự tích hợp này có thể gây các đột biến như đảo đoạn, mất đoạn, lặp đoạn khiến nhiễm sắc thể không còn ổn định. Sự biến đổi ác tính xảy ra khi những biến đổi gen này dẫn đến sự phát triển chọn lọc của các tế bào bị biến đổi.
Virus viêm gan C Bệnh nhân viêm gan C mạn tính thường tiến triển thành HCC trên nền xơ gan. Đối với nhóm người bệnh xơ gan, nhóm người mắc viêm gan C mạn tính có nguy cơ tiến triển thành ung thư gan cao nhất với tỷ lệ từ 2-8% hàng năm. Vì vậy, theo khuyến cáo của Hội Gan mật Hoa Kỳ tất cả bệnh nhân có HCV và xơ gan đều cần theo dõi và tầm soát ung thư [12]. Về cơ chế, HCV có cấu tạo là RNA, không có dạng DNA và do đó không có hoạt động phiên mã ngược như HBV nên không thể tích hợp vào DNA của tế bào gan.
HCV có khả năng dẫn đến nhiều nhiễm trùng mạn tính (60-80% trong khi ở HBV chỉ khoảng 10%) và xơ gan (tăng gấp 20 lần so vơi HBV) và do đó bệnh nhân HCC liên quan đến HCV có xu hướng xơ gan nhiều hơn hẳn [51].