CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Đặc điểm chung của viêm tuỵ cấp có tăng Triglycerid 1.1 Một số thuật ngữ Viêm tuỵ cấp (VTC): là thuật ngữ dùng để chỉ tình trạng tổn thương viêm nhu mô tuyến tụy với tính chất cấp tính, diễn biến từ nhẹ đến nặng và có thể gây tử vong [1]. Viêm tuỵ cấp có tăng Triglycerid là thuật ngữ sử dụng chẩn đoán khi bệnh nhân có VTC và mức TG đỉnh thu được trong 24 giờ sau khi nhập viện là 11,26 mmol/l (> 1000 mg/dl) [63]. Hiện tại mức độ tăng TG còn nhiều ý kiến tuy nhiên đại đa số các nghiên cứu và hướng dẫn đều lựa chọn ngưỡng TG > 11,26 mmol/l (> 1000mg/dl) là có liên quan đến VTC.
Nếu trong quá trình chẩn đoán phát hiện các nguyên nhân khác được xem là nguyên nhân đồng thời ví dụ như sỏi mật hoặc lạm dụng rượu, hoặc một nguyên khác dẫn đến VTC đã biết [79].1 Tỷ lệ phổ biến VTC có tăng TG máu có thể xảy ra ở từ 1 - 7% tổng các trường hợp VTC [69] và lên đến 56% các trường hợp VTC trong thai kỳ [17]. VTC thai kỳ có tỷ lệ ước tính là 1 trong 1000 - 10.000 trường hợp mang thai, và tỷ lệ mắc VTC có tăng TG gia đình trong thai kỳ được ước tính là 1/25.000 trường hợp mang thai [30]. VTC có tăng TG đang ngày càng có xu hướng tăng lên. Điều này được chứng minh trong một nghiên cứu dịch tễ học gần đây tại Trung Quốc đánh giá xu hướng trong 16 năm của VTC mức độ trung bình - nặng và nặng đã phát hiện ra rằng trong 475 bệnh nhân thì có 108 bệnh nhân (22,7%) có VTC có tăng TG với mức TG > 11,26 mmol/l, và tỷ lệ nhập viện hàng năm của VTC có tăng TG tăng từ 14,3% lên đến 35,5% [77].
Trong cùng giai đoạn này tỷ lệ VTC do sỏi mật hàng năm giảm [77]. Sự thay đổi xu hướng tăng lên của 4 VTC có tăng TG ở Trung Quốc đã được công nhận là liên quan đến sự thay đổi trong lối sống và hành vi của người dân Trung Quốc, cũng như tỷ lệ ngày càng phổ biến của hội chứng chuyển hoá và tăng lượng calo [77]. Đặc điểm chung của bệnh ` Có sự khác nhau về đặc điểm chung giữa VTC có tăng TG và không tăng TG [17]. VTC có tăng TG thường gặp ở những người trẻ hơn, phổ biến ở nam giới hơn nữ giới.
Điều này được chứng minh trong một nghiên cứu tiến cứu 400 trường hợp VTC của Haq Nawaz và cộng sự. Trong nghiên cứu này, bệnh nhân VTC có tăng TG ở độ tuổi trẻ hơn (44 tuổi so với 52 tuổi), chủ yếu là nam (65% so với 45%), và có tiền sử béo phì (57% so với 34%) hoặc đái tháo đường (38% so với 17%) và tần suất phát triển suy tạng kéo dài hơn (40% với 17%) so với bệnh nhân VTC không tăng TG máu [56]. Nguy cơ và mức độ nghiêm trọng Mức độ tăng TG được chứng minh có liên quan đến mức độ nặng của VTC [17].Trong một nghiên cứu hồi cứu về những bệnh nhân có TG > 1000 mg/dl, tỷ lệ VTC là 20,2% [53]. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 1539 bệnh nhân bị VTC, trong đó 461 (30%) có nồng độ TG tăng 8,42 ± 8.
Trong số 112 bệnh nhân bị tăng TG máu nghiêm trọng, tụ dịch hoại tử cấp tính và hoại tử tuyến tụy phát triển lần lượt ở 29% và 35% [71]. Một nghiên cứu khác trên 1457 bệnh nhân cho kết quả tần suất gia tăng các biến chứng tại chỗ ở bệnh nhân tăng TG, tăng tương ứng và đáng kể với các mức độ nặng của tăng TG [59]. Hơn nữa, tỷ lệ bệnh nhân suy cơ quan dai dẳng, suy đa cơ quan và hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS) dai dẳng tăng lên theo mức độ tăng TG [17]. Tuy nhiên trong một nghiên cứu “ Mối liên quan giữa mức độ tăng TG máu với mức độ nặng và biến cố hoại tử của VTC” của Đoàn Hoàng Long năm 2019 tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định lại không ghi nhận mối liên quan giữa tăng TG với mức độ nặng của VTC.
Nhưng mức độ tăng TG có liên quan với suy thận và hoại tử tụy [9]. Nguyên nhân tăng triglycerid và yếu tố nguy cơ Tăng TG có thể được gây ra bởi rối loạn chuyển hoá lipid nguyên phát hoặc thứ phát do sản xuất quá mức TG; giảm thanh thải TG do rối loạn hoạt động của lipoprotein lipase (LPL); bị lỗi di truyền; giảm thanh thải VLDL và tàn dư chylomicron qua gan; hoặc từ sự kết hợp của những yếu tố trên [68]. Tăng triglycerid máu nguyên phát Bảng 1. Nguyên nhân tăng triglycerid nguyên phát liên quan đến viêm tuỵ cấp [68] Nguyên nhân Tỷ lệ ước tính Tăng lipid máu kết hợp gia đình 1/200 Tăng triglycerid gia đình 1/500 Mất betalipoprotein máu gia đình 1/5000 Hội chứng giảm hấp thu chylomicron 1/1000000 1.
Tăng triglycerid máu thứ phát Các nguyên nhân gây tăng TG được cho là có liên quan đến VTC gồm: Đái tháo đường (ĐTĐ) không được điều trị/kiểm soát kém, lạm dụng rượu, có thai, dùng thuốc [68]. ĐTĐ là nguyên nhân thứ phát phổ biến nhất mà các bác sĩ thường gặp ở bệnh nhân VTC có tăng TG. Mức TG cao hơn ở những bệnh nhân bị ĐTĐ được kiểm soát kém và trong tình trạng nhiễm toan ceton do ĐTĐ, do đó làm tăng nguy cơ VTC [68]. Uống rượu có thể làm tăng mức TG, ngay cả ở những người không có tăng TG cơ bản.
Nguyên nhân do sự gia tăng tổng hợp các hạt VLDL lớn trong gan, tăng quá trình sản xuất TG từ VLDL và các chylomicron, giảm hoạt động của LPL, giảm quá trình tạo lipogenes và quá trình oxy hóa glucose trong mô mỡ [68]. Trong nghiên cứu năm 2012 của Huỳnh Tấn Đạt cũng đã thấy được có sự tương quan có ý nghĩa giữa tăng TG máu với uống rượu ở bệnh nhân VTC [3]. 6 Các yếu tố nguy cơ đối với VTC ở bệnh nhân có tăng TG nặng: Trong nghiên cứu trên 129 bệnh nhân VTC nặng thấy rằng giới tính, rượu, ĐTĐ, hút thuốc không là yếu tố nguy cơ. Trong nghiên cứu này kết quả nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt giữa các nhóm có và không có VTC đối với các thông số sau: tỷ lệ giới tính (nam: 80,7% và 76,7%), tỷ lệ phần trăm người hút thuốc (54,7%), hoặc người sử dụng rượu (48% và 51,5%), BMI trung bình (27,4 kg/m2 và 28,2 kg/m2), và ĐTĐ (42,3% và 43,7%) [53].
Sinh bệnh học 1. Tăng triglycerid gây viêm tuỵ cấp * Axit béo tự do TG tồn tại trong tế bào tuyến tuỵ chủ yếu dưới dạng các acid béo không bão hoà (UFA) chúng được lipase (một enzym trong các tế bào tuỵ ngoại tiết) thuỷ phân tạo FFA và glycerin. Khi mức FFA trong huyết thanh cao vượt quá khả năng liên kết của albumin, các phân tử FFA tập hợp lại thành các tập hợp siêu phân tử (micelles) có đặc tính giống chất tẩy rửa [63]. Những cấu trúc độc hại này gây ra tình trạng thiếu máu cục bộ trong tuyến tụy, gây nhiễm toan, kích hoạt cathepsin-B của lysosome, kích hoạt trypsinogen để tạo thành trypsin hoạt động, dẫn đến tự tiêu và tổn thương tuyến tụy [37].
Hơn nữa, FFA còn gây độc tế bào trực tiếp trên tế bào nội mô tuyến tụy và mạch máu, gây ra các tổn thương mạch máu do FFA như rối loạn điều hòa nội mô, rò rỉ mạch máu và kích hoạt đông máu. Do đó, FFA được công nhận rộng rãi là một trong những yếu tố quan trọng để khởi đầu cơ chế bệnh sinh của VTC có tăng TG [37]. * Phản ứng viêm Các acid béo không bão hoà (UFA) là yếu tố không thể thiếu đối với sự xuất hiện của VTC bằng cách kích hoạt phản ứng viêm, giải phóng canxi nội bào, và gây hoại tử tế bào bằng cách giảm nồng độ ATP thông qua việc ức chế phức hợp I và V của ty thể. Từ đó chúng gia tăng các chất trung gian gây viêm 7 bao gồm yếu tố hoại tử khối u (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), IL-10, phối tử CXC1, phối tử CXC2 và protein hóa trị 1.
Các cytokine gây viêm đóng một vai trò chính ở giai đoạn đầu của VTC có tăng TG. IL-6 thay đổi ở một loạt bệnh nhân VTC và được coi là yếu tố quyết định mức độ trầm trọng của VTC. Những kết quả này cho thấy rằng kháng viêm có thể được sử dụng như một chiến lược để giảm bớt tính nhạy cảm và mức độ nghiêm trọng của VTC có tăng TG [37]. * Rối loạn vi tuần hoàn Tăng TG đóng một vai trò quan trọng trong rối loạn vi tuần hoàn tuyến tụy, dẫn đến giải phóng một số lượng lớn chất co mạch - thromboxan A2 và giảm tiết chất giãn mạch- prostaglandin 2.
Do đó, sự mất cân bằng của thromboxan A2/prostaglandin 2 dẫn đến sự co thắt quá mức của các mao mạch và làm trầm trọng thêm rối loạn vi tuần hoàn tuyến tụy. Ngoài ra, tăng lipid máu cũng là nguy cơ tăng co thắt mạch vi mạch và các chất trung gian gây viêm có thể được giải phóng để gây tổn thương mô, cuối cùng dẫn đến rối loạn vi tuần hoàn [37]. Bên cạnh đó do sự tăng nồng độ chylomicron dẫn đến tăng độ nhớt của máu gây tắc các mao mạch máu và thiếu máu cục bộ và làm tăng nhiễm toan từ đó dẫn đến sự phát triển của VTC [63]. * Quá tải Ca2+ và stress lưới nội chất Dòng Ca2+ trong tế bào cần thiết cho cả đáp ứng bệnh lý và sinh lý trong tế bào tuyến tuỵ.
Sự gia tăng liên tục của Ca2+ làm tăng mức trypsinogen, chất rất quan trọng trong tổn thương tuyến tụy. Mức Ca2+ trong tế bào chất cao duy trì gây ra quá tải Ca2+ của ty thể, phản ứng phân huỷ oxy hoá khử màng, stress oxy hóa và chết tế bào. Những con chuột thiếu LPL, nồng độ TG và/hoặc FFA cao trong huyết tương hoạt động như một kích thích bổ sung để gây ra sự gia tăng lâu dài của mức Ca2+ trong tế bào, là nguyên nhân gây phá huỷ các tế bào tuyến tụy. Lưới nội chất là nơi xử lý protein nội bào và lưu trữ canxi và cực kỳ nhạy cảm với stress.
Nồng độ canxi nội bào tăng trong tuyến tụy chuột VTC có 8 tăng TG, kèm theo sự gia tăng biểu hiện của các protein liên quan đến stress lưới nội chất và làm trầm trọng thêm VTC. Thuốc chẹn kênh canxi có thể được sử dụng để giảm phản ứng viêm do VTC và stress lưới nội chất [37]. * Stress oxy hóa Stress oxy hóa được xác định là một yếu tố quan trọng trong việc khởi phát VTC và cũng góp phần vào phản ứng viêm toàn thân, hoạt hóa xanthine oxidase, và quá trình oxy hóa glutathione và thiol.