CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận lupus 1.1 Dịch tễ học Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là bệnh gặp nhiều ở phụ nữ hơn nam giới, với tỉ lệ nữ trên nam là 8-13/1, trong đó đa số các trường hợp xảy ra ở tuổi dưới 55 [122], [149]. Tỉ suất mới mắc nói chung trên thế giới là 1,8-7,6 ca /100000 người- năm, tỉ lệ bệnh lưu hành là 40-250/100000 người-năm [40], [43], [65], [81], [122], [123]. Viêm thận lupus gặp trong 40%-60% các trường hợp lupus ban đỏ hệ thống [65], [71], [142], [149].
Trong số bệnh nhân bị SLE, viêm thận lupus ảnh hưởng cả hai giới như nhau, nhưng thường biểu hiện nặng ở trẻ em và nam giới, thường nhẹ hơn ở người lớn tuổi. Người da đen, người gốc Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha, người Châu Á có khởi phát viêm thận sớm hơn và có tiên lượng nặng hơn người da trắng về tỉ lệ tử vong và tỉ lệ bệnh thận giai đoạn cuối [15], [43], [65], [71], [81], [119], [149], [154]. Ở người Châu Á, sang thương viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa là loại sang thương giải phẫu bệnh thường gặp nhất [154]. Khoảng 10% bệnh nhân viêm thận lupus sẽ bị suy thận giai đoạn cuối, nguy cơ suy thận giai đoạn cuối sau 15 năm khoảng 44% ở bệnh nhân viêm thận lupus nhóm IV [142], [149].
Tuy nhiên, nếu viêm thận lupus được điều trị thuyên giảm, thì tỉ lệ sống còn 10 năm lên đến 95% [15], [122]. Viêm thận lupus từng là nhóm nguyên nhân quan trọng gây suy thận ở người gốc Á [15], [87]. Tuy nhiên, ngày nay với sự ra đời của các thuốc ức chế miễn dịch mới, có hiệu quả cao, các nghiên cứu gần đây cho thấy cải thiện ngoạn mục tỉ lệ sống còn 10 năm lên đến 81-98% [83], [117], [154], so với 68-95% ở người da trắng và 38-70% ở người Mỹ gốc Phi [122]. Suy thận mạn ở bệnh nhân (BN) Châu Á bị viêm thận lupus thường là do các tổn thương để lại di chứng sau nhiều đợt bùng phát làm giảm số nephron, giảm chức năng thận tồn lưu.2 Cơ chế bệnh sinh lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận lupus Nguyên nhân gây SLE chưa rõ, nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy có nhiều 5 yếu tố liên quan đến bệnh [18], [83], [122], [128].
Thứ nhất là yếu tố di truyền. Các chứng cứ ủng hộ cho giả thuyết này là người ta thấy bệnh SLE hay tập trung ở một số gia đình, ở trẻ sinh đôi cùng trứng, ở một số chủng tộc như người Mỹ gốc Phi, gốc Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha, gốc Á [69], [111], [116], [128], [149]. Một số kiểu gen nhạy cảm với bệnh SLE như HLA B8, DR2, DR3, DR15, DQW1. Ngoài ra, bệnh lupus còn gặp nhiều ở những bệnh nhân bị khiếm khuyết bổ thể bẩm sinh (C1q, C2, C4), đột biến TREX1 ở nhiễm sắc thể giới tính X.
Người ta xác định có hơn 100 locus gen có liên quan đến tăng nguy cơ SLE [122], [128], [149]. Phần lớn các trường hợp liên quan đa gen thông qua các nghiên cứu tương quan kiểu gen [41], [69], [116], [143]. Các gen liên quan đến nguy cơ gây bệnh lupus bao gồm các gen ảnh hưởng báo hiệu tế bào B, ảnh hưởng chức năng bạch cầu đa nhân trung tính, điều hoà interferon, thanh lọc các phức hợp miễn dịch, các thụ thể Toll-like [83], [111], [122]. Thứ hai là yếu tố hormone.
Điều này được chứng minh qua tần suất bệnh ưu thế ở phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ, hoặc tăng nguy cơ bị lupus ở phụ nữ tuổi mãn kinh có dùng hormone thay thế, hoặc một số nghiên cứu cho thấy bệnh cải thiện khi cắt buồng trứng hoặc điều trị androgen [149]. Estradiol gắn với các thụ thể trên tế bào lympho T và B, làm tăng khả năng hoạt hoá và khả năng sống còn của các tế bào này, đặc biệt là các dòng tự phản ứng, làm cho đáp ứng miễn dịch kéo dài [69]. Thứ ba là yếu tố môi trường, thể hiện qua sự thay đổi hệ thống miễn dịch gây ra bởi tình trạng nhiễm trùng hoặc nhiễm siêu vi, đặc biệt là Epstein Barr virus, sự tiếp xúc quá mức với ánh sáng mặt trời, tia cực tím và một số thuốc như procainamide, hydralazine, quinidine, thuốc sinh học anti-TNF, hút thuốc lá, uống rượu, tiếp xúc nghề nghiệp với tinh thể silic (hít bụi bột xà phòng, hoặc bụi đất trong nông trại) [69]. Thứ tư là yếu tố quyết định kháng nguyên.
Khả năng DNA tiếp cận các yếu tố chuyển mã và biểu hiện gen được điều hoà bởi sự methyl hoá DNA và điều chỉnh histone thông qua quá trình methyl hoá và acetyl hoá, dẫn đến làm tăng biểu hiện gen và/hoặc tăng sản xuất Interferon [69], [122]. Các yếu tố trên không tác động riêng lẻ mà tương tác qua lại làm nên tính phức tạp của bệnh lupus. Chẳng hạn, nếu chỉ có cơ địa gen gây bệnh mà không có yếu tố môi trường tác động 6 cũng không xảy ra bệnh. Hoặc bệnh thường hay xảy ra ở phụ nữ tuổi sinh đẻ là do sự tham gia của yếu tố hormone, ngoài ra còn do gen nằm trên nhiễm sắc thể giới tính X như TREX1 làm tăng nguy cơ bị bệnh SLE.1: Sinh bệnh học của lupus ban đỏ hệ thống Nguồn: Hahn B.
(2018) [69] Ghi chú: Ag: (Antigen) kháng nguyên, DC (dendritic cell) tế bào sao; T cell: tế bào lympho T, B cell: tế bào lympho B. Trong giai đoạn sớm của bệnh, quá trình thanh lọc các tế bào chết theo chương trình bị suy giảm và các tự kháng nguyên nhân được giải phóng từ các tế bào này kích thích interferon-, tác động lên các tế bào trình diện kháng nguyên, làm tăng biệt hoá tế bào B tự hoạt hoá thành tương bào và thúc đẩy tế bào T giúp đỡ. Các tế bào B và tế bào T tự hoạt hoá sẽ nhân đôi nhiều lần do cơ chế chết tế bào theo chương trình bị suy yếu. Ngoài ra, bản chất 7 trình diện kháng nguyên cũng quan trọng, một số kháng nguyên nhân có khả năng kích hoạt đáp ứng miễn dịch thông qua các tương tác với rất nhiều thụ thể Toll-like trong tế bào [54], [56], [69], [116], [121], [122], [149].
Tự kháng thể kết hợp với tự kháng nguyên để hình thành nên phức hợp miễn dịch lưu hành, lắng đóng tại mô, hoạt hoá bổ thể và gây ra đáp ứng viêm. Phức hợp miễn dịch có thể phát hiện ở da, ranh giới giữa lớp bì-thượng bì, đám rối màng nhện, màng ngoài tim, thanh mạc, cầu thận [56], [57], [121]. Trong trường hợp viêm thận lupus thể tăng sinh, có thể tìm thấy các phức hợp miễn dịch trong khoang dưới nội mạc; còn viêm thận lupus màng, có thể tìm thấy phức hợp miễn dịch trong khoang dưới tế bào biểu mô. Ngoài ra, người ta còn tìm thấy lắng đóng phức hợp miễn dịch ở ống thận, góp phần làm suy giảm chức năng thận [41], [157].
Các yếu tố như kích thước, điện tích, tính đặc hiệu, ái lực của kháng nguyên và kháng thể, khả năng thanh lọc của vùng gian mạch, và thay đổi huyết động học tại chỗ sẽ quyết định vị trí của phức hợp miễn dịch trong cầu thận [56], [69], [122]. Trong viêm thận lupus thể tăng sinh lan toả, phức hợp miễn dịch lắng đóng bao gồm kháng nguyên nhân (DNA) và kháng thể IgG cố định bổ thể ái lực cao [149]. Các phức hợp miễn dịch, đặc biệt trong khoang dưới nội mạc, sẽ hoạt hoá cơ chế tiền viêm, bao gồm các dòng thác bổ thể, các thụ thể Fc trên tế bào bạch cầu, các cytokine điều hoà tăng sinh tế bào, tổng hợp các chất nền gian mạch và các yếu tố tiền viêm [56]. Các bạch cầu đa nhân trung tính có thể trải qua một dạng chết tế bào theo chương trình kiểu mới được gọi là NETosis, khi đó mạng lưới chất nhiễm sắc (NET: Neutrophil Extracellular Traps) được giải phóng.
Các mạng lưới chất nhiễm sắc này là nguồn gốc của các tự kháng nguyên và không được thoái biến đúng cách ở những BN viêm thận lupus, làm cho các tế bào sao dạng tương bào sản xuất INF- [41], [46]. Các con đường hoạt hoá này gây ra tổn thương thận qua trung gian bổ thể, tăng áp lực cầu thận, khởi phát quá trình đông máu, thâm nhiễm bạch cầu qua trung gian các thụ thể Fc và giải phóng các men ly giải. Các phức hợp miễn dịch dưới tế bào biểu mô thường ít gây viêm hơn nhưng làm tăng sản xuất các cấu trúc màng đáy cầu thận và làm tổn thương tế bào chân giả nhiều hơn [41], [69], [122]. 8 Ngoài cơ chế miễn dịch như đã kể ở trên, tổn thương thận còn do nhiều nguyên nhân khác như tăng huyết áp, bất thường về đông máu.
Một số BN lupus có kết hợp ANCA (Anti-Neutrophil Cystoplasmic Antibody: kháng thể kháng bạch cầu đa nhân trung tính) ở những cầu thận bị tổn thương hoại tử khu trú từng phần mà không có lắng đóng phức hợp miễn dịch rõ ràng, giống trường hợp viêm cầu thận ít lắng đóng miễn dịch. Sự hiện diện kháng thể phospholipid cùng với những thay đổi chức năng nội mạc và tiểu cầu bao gồm giảm sản xuất các prostacycline và các yếu tố kháng đông nội mạch khác, hoạt hóa plasminogen, ức chế protein C hoặc S, thúc đẩy kết tập tiểu cầu. Tất cả quá trình này sẽ làm nặng thêm tổn thương cầu thận và mạch máu [15], [122].3 Giải phẫu bệnh viêm thận lupus Sinh thiết thận đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán viêm thận lupus, còn được xem là tiêu chuẩn vàng, có thể xác định chẩn đoán, phân loại bệnh, cung cấp những thông tin về độ hoạt động, mạn tính, cần thiết cho quá trình điều trị và tiên lượng bệnh [29], [52], [56], [137]. BN có các dấu hiệu tổn thương thận hoạt động như tiểu protein lớn hơn hoặc bằng 0,5 g/24 giờ, tiểu máu do nguyên nhân cầu thận, trụ tế bào, giảm chức năng thận không giải thích được đều có chỉ định sinh thiết thận [53], [116].
Một mẫu sinh thiết thận có ý nghĩa khi lấy được lớn hơn hoặc bằng 8 cầu thận, được khảo sát dưới kính hiển vi quang học, nhuộm Haematoxylin Eosin (HE), Masson’s trichrome và nhuộm bạc. Người ta khuyến cáo nhuộm miễn dịch huỳnh quang hoặc nhuộm hoá mô miễn dịch để tìm các lắng đóng phức hợp miễn dịch hoặc bổ thể (IgG, IgA, IgM, C3, C1q, chuỗi nhẹ kappa và lambda) [15], [22], [29], [52]. Nếu có điều kiện, có thể thực hiện khảo sát dưới kính hiển vi điện tử để làm rõ hơn các tổn thương tăng sinh và tổn thương màng [15], [22], [29], [52]. Hiện nay, đa số các nhà Thận học, Bệnh học, Khớp học, sử dụng Bảng phân loại của Hội Thận học Quốc tế và Hiệp Hội Bệnh học Thận (ISN/RPS) 2004 [15], [22], [122], [151].