ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Hirschsprung (còn có tên gọi khác là bệnh phình đại tràng vô hạch bẩm sinh) là bệnh hiếm gặp ở trẻ em. Tần suất mắc bệnh dao động theo các báo cáo số liệu từ các quốc gia Âu Mỹ là 1:5. Theo y văn thế giới, bệnh Hirschsprung có tần suất chiếm tới 13% trong số các bệnh nhi sơ sinh nhập viện vì hội chứng tắc ruột [108]. Trẻ trai mắc bệnh nhiều hơn trẻ gái, với tỷ lệ nam/nữ = 4/1 trẻ [29][77][94].
Nguyên nhân gây bệnh là do không có các tế bào hạch thần kinh ở đám rối của lớp cơ ruột tại một đoạn ruột, thường là ở trực tràng và đại tràng sigma, có thể tới đại tràng trái, toàn bộ đại tràng và cả ruột non [77]. Khoảng 50% trẻ sơ sinh mắc bệnh Hirschsprung được ghi nhận bị chậm tiêu phân su (> 48 giờ sau khi sinh)[51][53][86]. Một số trường hợp vào viện trong bệnh cảnh tắc ruột cấp biểu hiện bằng nôn ói và chướng bụng. Một số trẻ sơ sinh có thể xuất hiện triệu chứng ở một vài tuần tuổi với bệnh cảnh táo bón hoặc tiêu chảy.
Chẩn đoán bệnh Hirschsprung cũng được đặt ra ở trẻ lớn hơn bị táo bón mãn tính, chẳng hạn như những trẻ cần hỗ trợ cơ học hoặc thuốc để đi tiêu [10][34][75]. Trẻ sơ sinh bị bệnh Hirschsprung có thể đi kèm theo một số dị tật phối hợp khác. Hội chứng Down là một trong những bệnh cảnh đồng mắc thường gặp nhất, có tỉ lệ ghi nhận đồng mắc vào khoảng 6-12% [29][44][83]. Ngoài ra cũng ghi nhận mối tương quan của trẻ bệnh Hirschsprung đến các bệnh ung thư như ung thư tuyến giáp dạng tủy, ung thư biểu mô tuyến giáp dạng nhú, ung thư biểu mô tuyến của phổi, ung thư biểu mô tuyến của ruột, ung thư vú, ung thư biểu mô tuyến tụy [91].
Điều đó đặt ra vấn đề rằng bệnh Hirschsprung là bệnh có liên quan đến việc đột biến gen và việc tầm soát đột biến gen có thể có ý nghĩa trong việc chẩn đoán và tiên lượng các bệnh đồng mắc theo thể đột biến gen của bệnh nhân. Một số gen đã được báo cáo có liên. 2 quan đến sự hình thành bệnh Hirschsprung như RET, ENDRB, EDN3, ECE1, GDNF, v.v… Trong đó gen rearranged during transfection (RET) là gen chiếm tỷ lệ nhiều nhất từ 13,4% đến 50% [11][18][87] và cũng là một trong những gen liên quan đến nhiều bệnh ung thư nhất. Hiện nay rất ít nghiên cứu về đột biến gen trên bệnh nhân bệnh Hirschsprung tại Việt Nam nói chung cũng như đột biến gen RET nói riêng.Vì lý do đó, chúng tôi chọn thực hiện nghiên cứu đề tài“Đặc điểm đột biến gen RET trên bệnh nhi bệnh Hirschsprung tại Bệnh viện Nhi Đồng 1”.
CÂU HỎI NGHIÊN CỨU Tỉ lệ đột biến gen Rearranged during Transfection (RET) ở bệnh nhi bệnh Hirschsprunglà bao nhiêu phần trăm?. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ở bệnh nhi bệnh Hirschsprung có và không có đột biến gen RET có gì khác biệt?. 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Xác định tỉ lệ đột biến và kiểu đột biến của gen RET trên bệnh nhi bệnh Hirschspung.
Mô tả và so sánh đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị trên bệnh nhi bệnh Hirschsprung có và không đột biến gen RET. 4 CHƢƠNG1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH HIRSCHSPRUNG Ở TRẺ EM 1. Định nghĩa Bệnh Hirschsprung, hay còn có tên gọi khác là bệnh phình đại tràng bẩm sinh, được định nghĩa là tình trạng vắng bẩm sinh các tế bào hạch thần kinh của các đám rối cơ ruột ở một đoạn ruột với chiều dài thay đổi bắt đầu từ bờ trên cơ thắt trong, làm mất dẫn truyền sóng nhu động ở đoạn ruột bệnh lý, đưa đến ứ phân và hơi bên trên [7].
Dịch tễ học Tần suất của bệnh dao động khoảng 1/5.000 trẻ em sinh ra sống. Bệnh xuất hiện phổ biến hơn ở nam giới, với tỉ lệ nam/nữ vào khoảng 4/1. Tuy nhiên, tỉ lệ về giới tính nam/nữdao động dựa trên các báo cáo nghiên cứu. Ở những bệnh nhi bệnh cảnh lâm sàng nặng, có chiều dài đoạn vô hạch dài, tỉ lệ nam/nữ sẽ giảm dần xuống còn khoảng 1:1 [7][21][55][100].
Dân tộc một trong những yếu tố có mối liên quan đến tần suất xuất hiện bệnh được ghi nhận trong y văn. Theo báo cáo của tác giả Taghavi năm 2019 trên một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm với mẫu là toàn bộ trẻ bệnh tại New Zealand trong vòng 16 năm, tỉ lệ mắc bệnh Hirschsprung của chủng tộc có nguồn gốc từ khu vực Thái Bình Dương là vào khoảng 1:1834 trẻ, cao hơn có ý nghĩa thống kê so với các chủng tộc khác như châu Âu (1:3790 trẻ), Maori (1:6610 trẻ), châu Á nói chung (1:3847 trẻ), khu vực Trung Đông (1:5694 trẻ) [101]. Bệnh thường được phát hiện và chẩn đoán sớm trong những năm đầu sau sanh. Hơn 65% trường hợp bệnh được chẩn đoán vào thời điểm khi trẻ khoảng 1 tháng tuổi và hơn 95% trường hợp bệnh được chẩn đoán vào thời điểm trẻ được 1 năm tuổi.
Đa số khởi phát bệnh từ lúc mới sinh và sơ sinh. Dị dạng phối hợp chiếm 11-30% bao gồm: dị tật tiết niệu sinh dục 11%, bất thường cơ xương 5,12%, dị tật tim mạch 6%, dị tật hệ tiêu hóa 6%, hội chứng Down 6% [7]. Các yếu tố có mối liên quan đến nguy cơ mắc bệnh Hirschsprung Các yếu tố có thể có mối liên quan đến nguy cơ mắc bệnh Hirschsprung đã được báo cáo nhiều trong y văn. Trong đó, các yếu tố từ mẹ trong quá trình mang thai được xem là nhóm yếu tố quan trọng nhất [73].
Mẹ béo phì: Trong một nghiên cứu quốc gia tại Thụy Điển từ năm 1982 đến năm 2012, các tác giả ghi nhận rằng việc mẹ thừa cân hoặc béo phì trước mang thai là yếu tố làm tăng nguy cơ mắc bệnh Hirschsprung (OR: 1,74, 95%CI: 1,25-2,44) [73]. Dùng ức chế thụ thể serotonine trong thai kỳ: Giả thuyết các thuốc hướng thần có thể có ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh Hirschsprung đã được khảo sát qua nghiên cứu. Năm 2017, tác giả Nielsen cùng các cộng sự đã ghi nhận trong nghiên cứu tầm quốc gia của Đan Mạch rằng việc sử dụng thuốc ức chế thụ thể serotonine có chọn lọc làm tăng nguy cơ mắc bệnh Hirschsprung (OR: 1,76, 95%CI: 1,07-2,92) [85]. Yếu tố gia đình: Trẻ có anh chị em ruột mắc bệnh Hirschsprung có nguy cơ mắc bệnh Hirschsprung cao hơn so với trẻ không ghi nhận tiền căn gia đình trước đó [64].
Giới tính: giới nam rõ rệt trong thể loại thường gặp nhất của bệnh với tỉ lệ nam/nữ là 4/1. Tuy nhiên, ưu thế về giới tính này giảm đi khi chiều dài đoạn vô hạch tăng lên [7][21][55][100]. Gen di truyền:Yếu tố di truyền được biết là có liên quan đến sinh bệnh học Hirschsprung. Tuy nhiên, mô hình di truyền vẫn chưa rõ ràng vì bệnh.
6 Hirschsprung là một bệnh liên quan nhiều gen di truyền. Mặc dù có những tiến bộ gần đây trong việc tìm hiểu nền tảng phân tử của nó, các can thiệp trị liệu thực tế vẫn còn rất hạn chế. Nếu một khiếm khuyết di truyền được phát hiện ở một thành viên trong gia đình (đặc biệt là anh chị em ruột), việc tầm soát xét nghiệm di truyền cho thai nhi để đánh giá nguy cơ mắc bệnh Hirschsprung nên được đặt ra [26]. Các yếu tố khác liên quan đến mẹ và thai kỳ chưa tìm thấy mối tương quan đến nguy cơ mắc bệnh Hirschsprung: Theo nghiên cứu quốc gia của tác giả Löf Granström cùng các cộng sự, các yếu tố khảo sát bao gồm mẹ hút thuốc, tuổi mẹ khi mang thai, các bệnh của mẹ như đái tháo đường, bệnh tuyến giáp,.
chưa ghi nhận có mối liên quan có ý nghĩa thống kê đến bệnh Hirschsprung [73]. Đoạn hẹp đại tràng vô hạch [77] 1. Sơ lƣợc đặc điểm bệnh Hirschsprung[49][85] Bệnh Hirschsprung còn gọi là bệnh phình đại tràng bẩm sinh do vô hạch với nguyên nhân gây bệnh là sự khiếm khuyết các tế bào hạch thần kinh ở đám rối của lớp cơ ruột tại một đoạn ruột bắt đầu từ bờ trên cơ thắt trong,. 7 thường là ở trực tràng và đại tràng Sigma, có thể tới đại tràng trái, toàn bộ đại tràng và cả ruột non [7].
Phẫu thuật viên người Hà Lan tên là Frederici Ruyschii từ cuối thế kỷ 17 (1691) mô tả lần đầu tiên bệnh bởi một bản báo cáo viết bằng tiếng Latinh về kết quả mổ tử thi của một bé gái 5 tuổi. Tiếp theo đó có thêm 20 bản tường trình khác có liên quan đến bệnh này. Năm 1886, tại Hội nghị nhi khoa tại Berlin, một người thầy thuốc người Đan Mạch tên là Harold Hirschsprung đã mô tả chi tiết và trình bày 2 trường hợp mô tả tử thi của trẻ nhũ nhibị tiêu chảy với hội chứng táo bón xen lẫn từ khi mới sinh có đại tràng Sigma phình to chứa đầy phân ứ đọng thối. Hai năm sau, năm 1888 bản báo cáo đã được Hirschsprung xuất bản.
Theo ý kiến của tác giả thì đoạn đại tràng phình to là đoạn bệnh lý, còn đoạn trực tràng bên dưới tuy có hơi hẹp nhưng vẫn bình thường, bệnh xuất hiện từ khi mới sinh nên được coi là bẩm sinh, do đó ông đặt tên cho bệnh là ―Phình đại tràng bẩm sinh‖ và cũng từ đó căn bệnh được mang tên của ông [29][60]. Vào thời đó do quan điểm đoạn đại tràng phình là đoạn bệnh lý nên các phẫu thuật viên đã cắt bỏ đoạn phình rồi nối đại tràng với đoạn hẹp ở bên dưới với một kết quả rất đáng buồn: hoặc là bị bục miệng nối, hoặc bệnh lại tái diễn như trước khi mổ, hoặc bệnh nhi phải mang hậu môn nhân tạo vĩnh viễn. Năm 1984, một phát hiện mới trong điều trị bệnh Hirschsprung được mở ra nhờ các công trình nghiên cứu về giải phẫu bệnh của Ehrenpieis, Zuelzer, Wilson, Whitehouse, Bodian và kết quả mổ triệt để của Swenson và Bill. Nguyên nhân bệnh sinh được xác định đó là sự vắng mặt các tế bào hạch tròn của các đám rối thần kinh Meissner và Auerbach trên thành của đoạn ruột bệnh lý.
Quan điểm này hoàn toàn đảo ngược với quan điểm trước đó, đoạn trực tràng bị thu nhỏ trước kia cho là bình thường thì thực chất đó là nguyên nhân. 8 gây nên bệnh, còn đoạn đại tràng Sigma giãn to ở bên trên chỉ là do hậu quả của đoạn vô hạch ở bên dưới mà thôi. Đây được xem là bước ngoặc trong lịch sử chẩn đoán và điều trị bệnh. Người ta đã xác định được nguyên nhân bệnh sinh và đã tìm ra phương pháp chữa hẳn bằng cách cắt bỏ đoạn vô hạch.
Kết quả phẫu thuật được chứng minh trên thống kê rất lớn của Swenson trên 200 ca được phẫu thuật trong 10 năm.