CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Phối hợp thuốc hạ huyết áp Mục tiêu chính của điều trị THA là giảm thiểu nguy cơ bệnh tim mạch và giảm tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch, bệnh thận. Điều này đòi hỏi phải điều trị tất cả các yếu tố nguy cơ có thể can thiệp được, bao gồm hút thuốc lá, rối loạn lipid máu (RLLP), béo bụng hoặc đái tháo đường (ĐTĐ), và kiểm soát các bệnh lý kèm theo cũng như điều trị tình trạng THA. Do đó thuốc hạ áp ngoài tác dụng hạ HA, cần có tác dụng bảo vệ cơ quan đích và ngăn chặn các biến chứng tim mạch.
Trước đây, điều trị THA thường được khởi trị bằng 1 nhóm thuốc, sau đó tăng liều dần đến liều tối đa rồi bổ sung thêm nhóm mới nếu HA chưa đạt ngưỡng mong muốn. Tuy vậy, phác đồ đơn trị liệu lại không kiểm soát được HA trong 40 – 50% bệnh nhân và phần lớn cần ít nhất 2 thuốc để kiểm soát HA [32]. Hơn thế, đa số nhóm thuốc hạ áp (trừ LT quai) đều là thuốc có tác dụng không phụ thuộc liều (flat dose- response curve), nên dù tăng liều cao hơn khuyến cáo cũng không mang lại hiệu quả hạ áp hơn mà chỉ thêm tác dụng phụ [128]. Một khi không kiểm soát được HA bằng 1 nhóm thuốc, thay đổi nhóm thuốc hạ áp khác cũng là một lựa chọn.
Tuy vậy phương pháp này thường chỉ khắc phục được tác dụng không mong muốn của nhóm thuốc được thay thế mà không gia tăng được hiệu quả hạ áp [110]. Như nhóm ACEi gây tác dụng ho khan sẽ được thay thế bằng nhóm ARBs nhưng cả 2 có hiệu quả hạ áp tương đương [119]. Một lựa chọn khác vẫn duy trì sử dụng 1 loại thuốc hạ áp là phác đồ điều trị nối tiếp (sequential therapy) nhưng phác đồ này lại tốn nhiều thời gian và hiệu quả cũng kém hơn phác đồ phối hợp thuốc [85]. Chính vì vậy, phác đồ phối hợp thuốc dần được thay thế và sử dụng ngày một nhiều hơn.
Phối hợp 2 nhóm từ 4 nhóm thuốc hạ áp hàng đầu như lợi tiểu thiazide (LT), ức chế men chuyển (ACEi), chẹn thụ thể angiotensin II (ARBs) và chẹn kênh canxi (CCB) giúp làm giảm HA nhiều hơn xấp xỉ 5 lần so với đơn trị liệu [128]. 5 3 nhóm từ 4 nhóm thuốc trên càng tăng hiệu quả hạ áp hơn gần 4 lần so với phối hợp 2 thuốc [106]. Cơ sở khoa học và cơ sở thực tế của phối hợp thuốc hạ áp Để duy trì HA luôn ở mức ổn định, cơ thể chúng ta có rất nhiều cơ chế để điều hòa từ thần kinh giao cảm (TKGC) đến cân bằng nội mô. Huyết áp được quyết định bởi 3 yếu tố chính là sự bài xuất muối qua thận, tổng thể tích dịch trong cơ thể; chức năng tim và trương lực mạch máu [39].
Những yếu tố này sẽ kiểm soát thể tích nội mạch, cung lượng tim (CLT) và sức cản mạch máu hệ thống. Cả hai hệ thống TKGC và hệ renin-angiotensin-aldosterone (hệ RAA) đều tham gia điều chỉnh các thông số trên một cách chặt chẽ. Ngoài ra, yếu tố di truyền, yếu tố môi trường và chế độ ăn uống đều ảnh hưởng đến HA tùy từng cá thể. Tăng huyết áp có rất nhiều kiểu hình, nhiều dạng, một số bệnh nhân có thể xác định được nguyên nhân nhưng đa số các trường hợp THA là do ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau, khiến việc kiểm soát HA chỉ qua một cơ chế trở nên rất khó khăn.
Ngoài ra, điều trị bằng thuốc chỉ nhắm trực tiếp vào một cơ chế thường gây nên phản ứng bù trừ (qua cơ chế điều hòa ngược: counter-regulatory), điều này khiến cho hiệu quả hạ áp giảm đi, mặc dù đã nhắm vào đúng cơ chế sinh lý bệnh chính (Sơ đồ 1. Chính vì thế, tất cả các thuốc hạ áp hiện nay đều chỉ giảm được HA một cách hạn chế nếu sử dụng đơn độc.1: Sự kích hoạt và ức chế các hệ RAA và hệ TKGC của nhóm thuốc hạ áp khác nhau [110] Cơ chế phản ứng bù trừ của nhóm CCB, LT và ức chế hệ RAA tác động lên mạch máu và chức năng thận, kích hoạt hệ TKGC và hệ RAA Lợi niệu Natri Dãn mạch CCB LT Ức chế hệ RAA ↑ RAA ↑ TKGC RAA ↓ TKGC ↓. 6 Phối hợp thuốc dựa trên cơ chế tác dụng vào trục sinh lý bệnh, nhìn chung thuốc tác dụng vào 3 cơ chế chính: (1) Giảm thể tích nội mạch bằng nhóm LT như thiazide, LT quai hoặc LT kháng aldosterone (LT MRAs). Để ức chế triệt để trục sinh lý bệnh gây THA, thuốc thứ 2 hoặc thứ 3 phải vượt qua được những phản ứng bù trừ THA gây ra do thuốc đầu tiên như dùng nhóm LT sẽ kích thích tiết renin thì thuốc thứ 2 hoặc thứ 3 phải là thuốc ức chế hệ RAA.
Nếu thuốc đầu tiên được chọn là nhóm ức chế hệ RAA mà không đạt được HA mục tiêu thì thuốc thứ 2 phải là thuốc tăng tiết renin hoặc ít nhất không ức chế hệ renin. Như vậy, khi phối hợp thuốc cần lưu ý cơ chế khác nhau của nhóm thuốc phối hợp có tác dụng cộng hưởng, hoặc ít nhất không ảnh hưởng lên tác dụng của nhau. Từng nhóm thuốc được chọn để phối hợp nên đạt các yêu cầu sau: là nhóm thuốc hạ áp được chứng minh giảm được biến cố tim mạch mới mắc về lâu dài; khi phối hợp giúp tăng hiệu quả hạ áp hơn so với đơn trị riêng lẻ; phối hợp 2 nhóm giúp tăng hiệu quả hạ áp tối đa (hoặc ít nhất một phần); phối hợp thuốc có dược lực học phù hợp nhau. Phác đồ phối hợp thuốc có những lợi ích như sau: 1.
Tăng hiệu quả hạ áp Việc phối hợp thuốc hạ áp sẽ giúp giảm được HA nhiều hơn nhưng phải thỏa điều kiện sau. Đầu tiên, những thuốc hạ áp được phối hợp nên có tác dụng nhắm vào cơ chế gây THA khác nhau, việc đánh một lần vào nhiều con đường sẽ có hiệu quả hạ áp tốt hơn đơn trị mù. Thứ hai là một trong các nhóm thuốc đó phải có tác dụng ngăn chặn phản ứng bù trừ của thuốc còn lại, thường phản ứng này sẽ không được ngăn chặn khi đơn trị. 7 Các bằng chứng từ những nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng (RCT) lớn trước đây đã gián tiếp chứng minh hiệu quả hạ áp của phác đồ đa trị, phần lớn dân số trong nghiên cứu đều cần ít nhất 2 thuốc hạ áp để có thể đạt được mục tiêu HA [86], [64], [41].
Một nghiên cứu phân tích gộp của 42 nghiên cứu trên 11.000 bệnh nhân THA cho thấy hiệu quả hạ áp cao hơn xấp xỉ 5 lần khi điều trị bằng phác đồ đa trị so với đơn trị [128]. Một nghiên cứu phân tích gộp khác từ 33 nghiên cứu lâm sàng cũng ghi nhận khi phối hợp thuốc sẽ tăng hiệu quả hạ áp lên đến 25-27% so với khi điều trị 1 thuốc [107]. Theo Tổ chức Y tế thế giới, con số 25% đó tương ứng với khoảng 80 triệu bệnh nhân được kiểm soát thành công HA, từ đó sẽ ngăn ngừa được 2 triệu trường hợp đột quỵ, đột tử và hơn 600.000 trường hợp tử vong do tim mạch trong 5 năm [107]. Phối hợp rời giữa 2 nhóm thuốc hạ áp giúp tăng tác dụng hạ áp hơn, vì vậy theo giả thuyết khi sử dụng viên FDC giữa 2 nhóm thuốc tương tự có thể giúp tăng tuân trị từ đó kiểm soát HA tốt hơn phối hợp riêng lẻ.
Tuy vậy các bằng chứng từ nghiên cứu lâm sàng lại có kết quả không đồng nhất [28], [30], [77], [91], [125]. Một nghiên cứu tiến cứu theo dõi gần 8 năm trên 1.004 bệnh nhân THA đã cho thấy những đối tượng được khởi trị bằng viên FDC có tỉ lệ kiểm soát HA thấp hơn đối tượng được phối hợp rời (p<0,005) [30]. Ngược lại, nghiên cứu DARTNet khảo sát trên hơn 8.600 bệnh nhân THA ghi nhận tỉ lệ đạt mục tiêu HA cao hơn ở đối tượng được điều trị bằng viên FDC (57,2% so với 42,5%; p<0,0001) [28]. Hơn nữa, hai nghiên cứu phân tích gộp năm 2010 và 2018, kết luận việc sử dụng viên phối hợp liều cố định có lợi trong giảm HA nhưng các kết quả lại chưa đủ bằng chứng để kết luận hiệu quả hạ áp hơn phối hợp rời [62], [71].
Về hiệu quả lên kết cục lâm sàng, nghiên cứu ACCOMPLISH đã chứng minh khi sử dụng phác đồ phối hợp giữa ACEi và LT (cả dưới dạng viên rời và FDC) sẽ giảm được biến cố tim mạch ở đối tượng nguy cơ tim mạch cao [68], tuy nhiên đó chỉ là hiệu quả chung của phác đồ phối hợp thuốc. Những nghiên cứu so sánh trực tiếp giữa viên FDC và viên rời về hiệu quả này lại còn thiếu cho đến gần đây, nghiên cứu tiến cứu theo dõi 5 năm trên hơn 13.000 bệnh nhân cho thấy khi sử dụng viên. 8 FDC ở đối tượng THA có hiệu quả giảm tỉ lệ nhập viện cũng như tử vong do các biến cố tim mạch hơn khi sử dụng viên rời [126]. Giảm tác dụng phụ Cải thiện tính dung nạp thuốc là yếu tố chính trong phối hợp thuốc hợp lý.
Để đạt được điều này, thuốc được bổ sung phải có tác dụng trung hòa tác dụng phụ gây ra bởi thuốc đầu tiên [78]. Hầu hết các thuốc hạ áp có thể gây ra tác dụng phụ phụ thuộc liều [128], do đó đơn trị liệu liều cao thường có nhiều tác dụng phụ hơn. Trong trường hợp này, sử dụng thuốc đầu tiên với liều thấp có thể sẽ hạn chế tác dụng phụ tốt hơn dù hiệu quả hạ áp không thay đổi. Như khi phối hợp nhóm ức chế hệ RAA với nhóm CCB, tác dụng phụ phù gây ra do nhóm CCB có thể được trung hòa bởi nhóm ức chế hệ RAA [87].
Nghiên cứu phân tích gộp năm 2010 từ 15 nghiên cứu, trong đó có 5 nghiên cứu (1.775 bệnh nhân THA) khảo sát về tác dụng phụ khi sử dụng viên FDC so với viên rời. Kết quả phân tích gộp kết luận rằng khi sử dụng viên FDC có thể giúp giảm tác dụng phụ hơn xấp xỉ 20% [62]. Theo giả thuyết, khi phối hợp nhiều loại thuốc hạ áp có thể gây hạ HA quá mức dẫn đến tụt HA, đặc biệt ở đối tượng lớn tuổi. Tuy vậy, nghiên cứu SPRINT đã chứng minh việc điều trị với phác đồ phối hợp thuốc ở bệnh nhân lớn tuổi chỉ tăng nhẹ nguy cơ tụt HA so với đơn trị và hoàn toàn có thể dung nạp tốt [83], [134].
Hơn thế, việc kiểm soát HA tích cực hơn ở đối tượng này còn dẫn đến giảm biến cố tim mạch cũng như tử vong do mọi nguyên nhân [134].