CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về bệnh Parkinson 1. Bệnh Parkinson Bệnh Parkinson (PD) là một bệnh thoái hóa thần kinh phức tạp do mất các tế bào thần kinh dopamine và hình thành bất thường các thể Lewy chứa α- synuclein trong chất nền 8,9. Rối loạn vận động não, mất ổn định tư thế, rối loạn vận động mặt, cứng cơ và run là đặc trưng nổi bật của PD 10.
Bên cạnh đó, rối loạn giấc ngủ, suy giảm nhận thức, trầm cảm, thay đổi tâm trạng, rối loạn tâm thần và sa sút trí tuệ được coi là những biến chứng không vận động 11. Bệnh thường khởi phát trung bình từ 65 đến 70 tuổi, tỉ lệ mắc tăng theo tuổi, chiếm 1-3% ở dân số trên 65 tuổi 12. Tuy nhiên có những trường hợp mắc bệnh trước 40 tuổi được gọi là PD khởi phát sớm, nguyên nhân chủ yếu do yếu tố di truyền. Tỉ lệ mắc bệnh hiện nay dao động từ 100 đến 200 trên 100.000 người và tỉ lệ mắc hàng năm là 15 trên 100.
Nam giới có tỉ lệ mắc bệnh cao hơn nữ giới 13. Bệnh được chia thành 5 giai đoạn 14: - Giai đoạn 1: Triệu chứng 1 bên. Đây là mức độ nhẹ nhất. Bệnh nhân xuất hiện những cơn run đều, nhẹ và chưa ảnh hưởng tới cuộc sống hàng ngày khiến người mắc không ý thức được mình đang mắc bệnh nên chủ quan, bỏ qua.
- Giai đoạn 2: Triệu chứng 2 bên, còn phản xạ tư thế. Dấu hiệu run, lắc rõ ràng hơn, dáng đi thay đổi do cứng cơ, nét mặt giảm biểu cảm. - Giai đoạn 3: Triệu chứng 2 bên, rối loạn phản xạ tư thế nhưng còn khả năng di chuyển độc lập. Người bệnh khó khăn trong sinh hoạt hàng ngày, dễ té ngã.
- Giai đoạn 4: Triệu chứng trầm trọng đòi hỏi sự giúp đỡ. Người bệnh chỉ có thể tự đi được đoạn ngắn, không thể thực hiện các sinh họat hàng ngày mà cần sự trợ giúp từ người chăm sóc. 3 - Giai đoạn 5: Triệu chứng trầm trọng nhất, di chuyển trên xe lăn hoặc nằm liệt gường. Đây là giai đoạn cuối của bệnh, người bệnh không thể tự đứng hoặc đi lại, phụ thuộc hoàn toàn vào người giúp đỡ.
Người bệnh ở giai đoạn này còn sinh ra ảo giác, hoang tưởng, lú lẫn, mất trí nhớ. Chẩn đoán bệnh Parkinson Trước đây, PD được phát hiện dựa vào biểu hiện suy giảm chức năng vận động, ban đầu là bất đối xứng (một bên), sau đó các biểu hiện lan tỏa ra cả hai bên 11. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng PD là một rối loạn phức tạp bao gồm hàng loạt các đặc điểm liên quan đến vận động (Motor Symptom - MS) và không vận động (Non-Motor Symptom - NMS) với mức độ biểu hiện của từng đặc điểm là khác nhau giữa các bệnh nhân. Các MS chính bao gồm: run khi nghỉ, đơ cứng, vận động chậm, mất thăng bằng, rối loạn biểu cảm, rối loạn cử động mắt.
Trong khi các NMS chính bao gồm: suy giảm khứu giác, rối loạn cảm giác, trầm cảm, táo bón, sa sút trí tuệ, rối loạn giấc ngủ 15. Cho đến nay, triệu chứng lâm sàng vẫn là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán PD, các bác sĩ sẽ tìm hiểu xem liệu bệnh nhân có biểu hiện các đặc điểm của bệnh hay không dựa trên việc quan sát, lấy thông tin từ người bệnh và tiến hành một số kiểm tra thần kinh. Trong những trường hợp cụ thể, các bác sĩ có thể sử dụng thêm một số chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm di truyền hay làm các xét nghiệm máu và dịch não tủy 16. Các dấu hiệu ở giai đoạn nhẹ của bệnh dễ bị nhầm tưởng do các vận động quá sức hàng ngày hoặc do một số vấn đề nào đó về cơ nên thường bị phớt lờ.
Khi bệnh tiến triển đến giai đoạn nặng người bệnh mới đến bệnh viện thì phát hiện đã mắc bệnh nhiều năm. Vì vậy chỉ cần những bất thường nhỏ về cơ thể cần thực hiện các thăm khám ngay để giảm thiểu tối đa các nguy cơ và biến chứng sau này. Điều trị bệnh Parkinson Nguyên nhân gây bệnh Parkinson đến nay vẫn chưa thật sự được xác định rõ ràng. Nhưng 3 yếu tố có thể kể đến là di truyền (đột biến gen mã hóa 4 β-glucocer ebrosidase), môi trường sống (thuốc trừ sâu, kim loại, lối sống) và các tương tác trong não bộ 17.
Và cho đến hiện tại, căn bệnh vẫn chưa có phương pháp nào chữa khỏi được mà chỉ điều trị triệu chứng và bảo vệ thần kinh. Mục tiêu điều trị bệnh là cải thiện các rối loạn bệnh lý làm cản trở sinh hoạt hàng ngày, giữ cho bệnh nhân duy trì được hoạt động càng lâu càng tốt, hạn chế tối đa các biến chứng bệnh. Bệnh luôn tiến triển và không có cách nào có thể ngăn chặn hoặc trì hoãn tình trạng bệnh nên cần được điều trị càng sớm càng tốt 18. Điều trị không dùng thuốc: Điều trị không dùng thuốc bao gồm các phương thức điều trị như phẫu thuật cắt bỏ, vật lí trị liệu, liệu pháp vận động, liệu pháp ngôn ngữ, đào tạo nhận thức và kích thích não sâu cũng như kích thích não không xâm lấn 19.
Ngoài ra tập thể dục (tập aerobic, tập đi, tập thăng bằng) cũng là biện pháp cải thiện cả các triệu chứng vận động và không vận động của bệnh nhân PD 20. Điều trị dùng thuốc: Thuốc Lovodopa (L-dopa) là thuốc điều trị triệu chứng hiệu quả nhất, được chỉ định dùng tại một số giai đoạn của bệnh ở hầu hết mọi bệnh nhân 21,22. Đây là tiền chất của dopamine, được sử dụng làm liệu pháp thay thế dopamine trong điều trị các triệu chứng vận động PD. Nó có khả năng xuyên qua hàng rào máu não, sau khi xâm nhập vào não, L-dopa được chuyển hóa bằng enzym thành dopamine thông qua phản ứng khử carboxyl.
Dopamine này thay thế cho vị trí của dopamine tự nhiên bị thiếu hụt trong não 23,24. Mặc dù L-dopa giúp làm giảm các triệu chứng, song việc sử dụng lâu dài có thể gây ra các tác dụng phụ như rối loạn vận động, hạ huyết áp, buồn nôn và nôn 25,26. Cấu trúc hóa học của Dopamine (trái) và Levodopa (phải) Ngoài ra, các chất chủ vận dopamine hoặc chất ức chế enzym, bao gồm chất ức chế catechol-O-methyl-transferase (COMT) và chất ức chế monoamine oxidase B (MAO-B), thường được sử dụng như chất bổ trợ cho L-dopa để làm giảm các biến chứng vận động. Các chất ức chế COMT thường được sử dụng, chẳng hạn như entacapone và opicapone, ức chế sự phân hủy L-dopa ở ngoại vi trong khi chất ức chế MAO-B thâm nhập vào hàng rào máu não, ức chế hoạt động MAO trung tâm trong thần kinh trung ương và do đó làm giảm sự thoái hóa dopamine 27.
Tuy nhiên, những loại thuốc này chủ yếu để thay thế nồng độ dopamine trong não và chỉ giải quyết các triệu chứng vận động chứ không giải quyết các triệu chứng phi vận động 28. Do đó, cần phải phát triển các liệu pháp hiệu quả giải quyết đồng thời các triệu chứng vận động và các triệu chứng không vận động trong điều trị nội khoa PD 6. Tổng quan về A2A adenosine receptor (A2AAR) và enzym monoamine oxidase B (MAO-B) 1. Các AR được kích hoạt bởi chất nội sinh adenosine và được phân bố rộng rãi khắp các mô khác nhau của cơ thể vì vậy chúng trở thành mục tiêu thuốc tiềm năng để điều trị các tình trạng bệnh lý khác nhau, chẳng hạn như bệnh tim, ung thư, Parkinson 29.
Cấu trúc của A2AAR bao gồm 7 vòng xoắn xuyên màng với mỗi vòng xoắn chứa 25-27 axit amin. Các vòng xoắn liên kết với nhau qua các vòng nội 6 bào và ngoại bào. Có 3 vòng nội bào được ký hiệu là IL1, IL2, IL3 và 3 vòng ngoại bào được ký hiệu là EL1, EL2 và EL3. Các vòng này có vai trò quan trọng trong việc kích hoạt và điều chỉnh hoạt động của A2AAR 24.
Trong những năm gần đây, các chất đối kháng thụ thể adenosine đã thu hút nhiều sự chú ý trong việc phát triển các liệu pháp non-dopaminergic để điều trị PD vì các nghiên cứu chỉ ra chúng mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn 30-32. Một nghiên cứu chỉ ra rằng có một tương tác đối kháng sinh lý giữa A2AAR và các thụ thể dopamine có trong thể vân. Do đó, một chất đối kháng A2AAR có thể bù đắp cho lượng dopamine bị suy giảm. Ngoài ra, nghiên cứu cũng cho thấy rằng mức độ cao A2AAR có liên quan đến sự phát triển của chứng rối loạn vận động.
Vì vậy, thuốc đối kháng A2AAR cũng có thể làm giảm các tác dụng phụ không mong muốn liên quan đến việc sử dụng L-dopa 24. Trong một nghiên cứu khác, Dalpiaz và cộng sự đã tổng hợp và đánh giá hoạt động của tiền chất liên hợp nhắm vào A2AAR. Tiền chất liên hợp được thiết kế bao gồm 3 phần: phần đầu tiên là chất đối kháng A2AAR, phần thứ hai là chất đệm là một phân tử succinate và phần cuối cùng là một phân tử dopamine (Hình 1. Chất đệm được kết nối với chất đối kháng A2AAR và dopamine thông qua liên kết amide - mục tiêu để thủy phân bởi các enzym có trong não và máu.
Vì có hai liên kết amide dễ bị thủy phân trong tiền chất, nên có thể tạo ra hai chất chuyển hóa. Quan sát thấy rằng trong máu người, sự thủy phân diễn ra chủ yếu ở liên kết amide giữa chất đệm và chất đối kháng A2AAR. Mặt khác, trong não chuột, quá trình thủy phân diễn ra chủ yếu trên liên kết amide giữa chất đệm và phân tử dopamine 24. Như vậy, các chất đối kháng A2AAR giúp giữ lại dopamin trong não.
Tiền chất liên hợp và các sản phẩm thủy phân: (a) Dạng thủy phân được quan sát chủ yếu trong não chuột, (b) Dạng thủy phân được quan sát chủ yếu trong máu người Đặc tính bảo vệ thần kinh của các chất đối kháng A2AAR đã được chứng minh trong cả nghiên cứu in vitro và in vivo 33. Các kết quả đã chỉ ra sự gia tăng đáng kể các tế bào sống sót và bảo vệ chống lại stress oxy hóa dẫn đến việc tạo ra các gốc tự do. Do đó, người ta kết luận rằng hoạt động bảo vệ tế bào của các chất đối kháng A2AAR có thể hỗ trợ điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh bao gồm Parkinson 34. Enzym monoamine oxidase B (MAO-B) Monoamine oxidase (MAO) là một protein phân bố trên màng ngoài của ti thể.
Nó xúc tác quá trình khử oxy hóa của chất dẫn truyền thần kinh tyramine và monoamine như dopamine, phenethylamine, 5-hydroxytryptamine và norepinephrine. Có hai dạng đồng phân bao gồm MAO-A và MAO-B. MAO- B chủ yếu phân bố trong tiểu cầu và tế bào thần kinh đệm, chiếm 80% tổng hoạt động MAO trong não.