Đánh Giá Đáp Ứng Điều Trị Và Chức Năng Thận Của Phác Đồ Có Bortezomib Trong Bệnh Đa U Tủy Xương

Đánh giá hiệu quả điều trị và chức năng thận của phác đồ bortezomib trong bệnh đa u tủy xương, cung cấp thông tin quan trọng cho nghiên cứu.

• Tác giả: Suzanne Monivong Cheanh Beaupha
• Người hướng dẫn: TS. Lê Hoàng Oanh
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Nội Thận – Tiết Niệu
• Đề tài: Đánh Giá Đáp Ứng Điều Trị Và Chức Năng Thận Của Phác Đồ Có Bortezomib Trong Bệnh Đa U Tủy Xương
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 2.1. KHÁI NIỆM
• 2.2. Lịch sử chẩn đoán
• 2.3. Lịch sử điều trị
• 2.3.1. Lịch sử ghép tế bào gốc
• 2.3.2. Các thuốc mới
• 2.4. DỊCH TỄ
• 2.5. CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐA U TỦY XƯƠNG
• 2.5.1. Bất thường nhiễm sắc thể (NST) và gen trong bệnh Đa u tủy xương
• 2.5.1.1. Chuyển đoạn NST
• PHỤ LỤC
• A1. PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
• A2. GIẤY ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB (VELCADE)
• A3. CÁCH PHÁT HIỆN CÁC ĐỘT BIẾN GEN
• A4. KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM
• A5. HÌNH NHIỄM SẮC THỂ
• A6. DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Phác Đồ Bortezomib Điều Trị Đa U Tủy Xương

Đa u tủy xương, hay bệnh Kahler, là một bệnh ác tính về máu do sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào. Bệnh tạo ra globulin miễn dịch bất thường trong máu và nước tiểu. Các biến chứng thường gặp bao gồm thiếu máu, suy thận, đau nhức xương, gãy xương, loãng xương, tăng canxi máu và nhiễm trùng. Việc chẩn đoán bệnh hiện nay dựa trên các xét nghiệm như tủy đồ, định lượng kháng thể, điện di miễn dịch cố định, định lượng chuỗi nhẹ tự do, Beta 2 Microglobuline, Albumin máu và phân tích nhiễm sắc thể. Nhờ những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, đặc biệt là sự ra đời của các thuốc mới như Bortezomib, tỷ lệ sống của bệnh nhân đã được cải thiện đáng kể. Nghiên cứu VISTA của San Miguel và cộng sự đã chứng minh hiệu quả vượt trội của phác đồ Bortezomib (VMP) so với phác đồ MP truyền thống.

1.1. Lịch Sử Phát Triển Phác Đồ Bortezomib Trong Điều Trị

Trường hợp đầu tiên của bệnh được mô tả năm 1844. Đến năm 1960, Melphalan được sử dụng. Sau đó là sự kết hợp Melphalan và Prednisone (MP). Ghép tế bào gốc ngoại vi được phát hiện vào khoảng năm 1990. Thalidomide được sử dụng từ năm 2003. Bortezomib, một thuốc ức chế proteasome, được phát hiện năm 2003, đánh dấu bước tiến quan trọng trong điều trị đa u tủy xương. Sự ra đời của Bortezomib đã cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị, tăng tỷ lệ sống cho bệnh nhân.

1.2. Dịch Tễ Học Bệnh Đa U Tủy Xương Hiện Nay

Đa u tủy xương chiếm 1% trong tất cả các bệnh ung thư và 10% trong các bệnh lý ác tính về huyết học. Bệnh thường bắt đầu với giai đoạn tăng gamma đơn dòng không xác định (MGUS), chiếm khoảng 3% dân số trên 50 tuổi. Tỷ lệ chuyển sang đa u tủy xương là khoảng 1% mỗi năm. Tỷ lệ mắc bệnh hàng năm là 4,3/100.000 dân. Bệnh thường gặp ở người lớn tuổi, trung bình 69 tuổi, và phổ biến hơn ở người da đen và nam giới. Các yếu tố nguy cơ bao gồm tuổi tác, chủng tộc, béo phì, tiếp xúc với thuốc trừ sâu và tiền sử gia đình.

II. Cơ Chế Tác Dụng Của Bortezomib Trong Điều Trị Ung Thư

Bortezomib là một chất ức chế proteasome, một phức hợp protein quan trọng trong tế bào có vai trò phân hủy các protein không cần thiết hoặc bị hư hỏng. Bằng cách ức chế proteasome, Bortezomib làm gián đoạn quá trình phân hủy protein, dẫn đến sự tích tụ của các protein độc hại trong tế bào ung thư. Điều này gây ra stress tế bào, kích hoạt các con đường chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và ức chế sự tăng sinh của tế bào ung thư. Cơ chế tác dụng của Bortezomib đặc biệt hiệu quả trong điều trị đa u tủy xương vì tế bào tủy xương rất nhạy cảm với sự ức chế proteasome.

2.1. Ảnh Hưởng Của Bortezomib Đến Nhiễm Sắc Thể Và Gen

Nghiên cứu cho thấy hầu hết các trường hợp đa u tủy xương đều có bất thường nhiễm sắc thể (NST) và gen. Sự kiện đầu tiên là rối loạn điều hòa gen sinh ung thư, thường gặp là chuyển đoạn tại vị trí IGH (14q32). Chuyển đoạn IGH có thể nguyên phát hoặc thứ phát. Khoảng 40% tế bào đa u tủy xương có chuyển đoạn IGH, dẫn đến sự biểu hiện quá mức của các gen sinh ung thư như MMSET, MAF, MAFB. Bortezomib có thể ảnh hưởng đến các tế bào này bằng cách ức chế sự phát triển của chúng.

2.2. Tương Tác Giữa Tế Bào Tương Bào Và Vi Môi Trường Tủy Xương

Tế bào tương bào tương tác với vi môi trường tủy xương thông qua các yếu tố tăng trưởng, cytokine và các phân tử kết dính. Sự tương tác này thúc đẩy sự tăng sinh, sống sót và kháng thuốc của tế bào đa u tủy xương. Bortezomib có thể gián đoạn sự tương tác này bằng cách ức chế các con đường tín hiệu nội bào như NF-kB, MAPK và PI3K/AKT, từ đó làm giảm sự hỗ trợ của vi môi trường tủy xương đối với tế bào ung thư.

III. Đánh Giá Hiệu Quả Phác Đồ Bortezomib Nghiên Cứu Thực Tế

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả điều trị của phác đồ chứa Bortezomib trong đa u tủy xương. Các nghiên cứu này tập trung vào việc đánh giá tỷ lệ đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Một số nghiên cứu còn so sánh hiệu quả của phác đồ Bortezomib với các phác đồ điều trị khác. Kết quả cho thấy phác đồ Bortezomib có tỷ lệ đáp ứng điều trị cao hơn, thời gian sống thêm dài hơn và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân so với các phác đồ truyền thống.

3.1. Tỷ Lệ Đáp Ứng Điều Trị Với Phác Đồ Bortezomib

Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị với phác đồ chứa Bortezomib dao động từ 60% đến 80%. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) cũng khá cao, từ 20% đến 40%. Tỷ lệ đáp ứng này phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm giai đoạn bệnh, tình trạng sức khỏe của bệnh nhân và các yếu tố di truyền. Việc đánh giá đáp ứng điều trị được thực hiện dựa trên các tiêu chí quốc tế, bao gồm giảm nồng độ protein M trong máu và nước tiểu, giảm số lượng tế bào tủy xương và cải thiện các triệu chứng lâm sàng.

3.2. Thời Gian Sống Thêm Của Bệnh Nhân Đa U Tủy Xương

Phác đồ chứa Bortezomib đã cải thiện đáng kể thời gian sống thêm của bệnh nhân đa u tủy xương. Các nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ Bortezomib là từ 3 đến 5 năm, thậm chí có những bệnh nhân sống thêm hơn 10 năm. Thời gian sống thêm này cao hơn so với các phác đồ điều trị trước đây. Tuy nhiên, thời gian sống thêm cũng phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm giai đoạn bệnh, tình trạng sức khỏe của bệnh nhân và các yếu tố di truyền.

3.3. Ảnh Hưởng Của Bortezomib Đến Chức Năng Thận

Một trong những mục tiêu của nghiên cứu là xác định tỷ lệ suy thận và tỷ lệ cải thiện chức năng thận của phác đồ có Bortezomib. Kết quả cho thấy phác đồ này có thể giúp cải thiện chức năng thận ở một số bệnh nhân đa u tủy xương. Tuy nhiên, cần có thêm nghiên cứu để đánh giá đầy đủ ảnh hưởng của Bortezomib đến chức năng thận và xác định các yếu tố tiên lượng cho việc cải thiện chức năng thận.

IV. Tác Dụng Phụ Của Bortezomib Và Cách Xử Lý Hiệu Quả

Giống như các loại thuốc điều trị ung thư khác, Bortezomib có thể gây ra một số tác dụng phụ. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm mệt mỏi, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, đau thần kinh ngoại biên và phát ban. Hầu hết các tác dụng phụ này có thể được kiểm soát bằng các biện pháp hỗ trợ như dùng thuốc giảm đau, thuốc chống nôn, thuốc cầm tiêu chảy và truyền máu. Tuy nhiên, một số tác dụng phụ nghiêm trọng hơn có thể xảy ra, chẳng hạn như nhiễm trùng, suy tim và tổn thương gan.

4.1. Độc Tính Thần Kinh Ngoại Biên Do Bortezomib

Độc tính thần kinh ngoại biên là một trong những tác dụng phụ thường gặp và gây khó chịu nhất của Bortezomib. Triệu chứng bao gồm tê bì, ngứa ran, đau rát ở bàn tay và bàn chân. Trong một số trường hợp, độc tính thần kinh ngoại biên có thể ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Việc điều trị độc tính thần kinh ngoại biên bao gồm dùng thuốc giảm đau thần kinh, vật lý trị liệu và điều chỉnh liều Bortezomib.

4.2. Ảnh Hưởng Của Bortezomib Đến Huyết Học Và Tiêu Hóa

Bortezomib có thể gây ra các tác dụng phụ về huyết học như giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu, làm tăng nguy cơ chảy máu và nhiễm trùng. Các tác dụng phụ về tiêu hóa bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy và táo bón. Việc kiểm soát các tác dụng phụ này bao gồm dùng thuốc hỗ trợ, điều chỉnh chế độ ăn uống và truyền máu khi cần thiết. Cần theo dõi chặt chẽ các chỉ số huyết học và chức năng gan trong quá trình điều trị bằng Bortezomib.

V. Phác Đồ Bortezomib Kết Hợp Tối Ưu Hóa Điều Trị Đa U Tủy

Để tăng cường hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ, Bortezomib thường được sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác. Các phác đồ kết hợp phổ biến bao gồm VMP (Velcade, Melphalan, Prednisone), VD (Velcade, Dexamethasone) và CyBorD (Cyclophosphamide, Bortezomib, Dexamethasone). Việc lựa chọn phác đồ kết hợp phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm giai đoạn bệnh, tình trạng sức khỏe của bệnh nhân và các yếu tố di truyền. Các phác đồ kết hợp này đã chứng minh hiệu quả trong việc cải thiện tỷ lệ đáp ứng điều trị và thời gian sống thêm của bệnh nhân đa u tủy xương.

5.1. So Sánh Các Phác Đồ Bortezomib Kết Hợp Phổ Biến

Phác đồ VMP thường được sử dụng cho bệnh nhân không có chỉ định ghép tế bào gốc. Phác đồ VD thường được sử dụng cho bệnh nhân có chỉ định ghép tế bào gốc. Phác đồ CyBorD thường được sử dụng cho bệnh nhân suy thận. Mỗi phác đồ có ưu và nhược điểm riêng, và việc lựa chọn phác đồ phù hợp cần được cá nhân hóa dựa trên tình trạng của từng bệnh nhân. Các nghiên cứu so sánh hiệu quả của các phác đồ này vẫn đang được tiến hành.

5.2. Yếu Tố Tiên Lượng Và Phân Nhóm Nguy Cơ Trong Điều Trị

Các yếu tố tiên lượng quan trọng trong đa u tủy xương bao gồm giai đoạn bệnh, tuổi tác, tình trạng sức khỏe, chức năng thận và các yếu tố di truyền. Dựa trên các yếu tố này, bệnh nhân có thể được phân thành các nhóm nguy cơ khác nhau (nguy cơ thấp, nguy cơ trung bình và nguy cơ cao). Việc phân nhóm nguy cơ giúp bác sĩ lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp và dự đoán tiên lượng bệnh.

VI. Tương Lai Của Phác Đồ Bortezomib Trong Điều Trị Đa U Tủy

Bortezomib đã trở thành một phần quan trọng trong điều trị đa u tủy xương. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu vẫn đang tiếp tục tìm kiếm các phương pháp để cải thiện hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ của Bortezomib. Các hướng nghiên cứu bao gồm phát triển các chất ức chế proteasome thế hệ mới, kết hợp Bortezomib với các loại thuốc mới và cá nhân hóa điều trị dựa trên các yếu tố di truyền. Hy vọng rằng những tiến bộ này sẽ giúp cải thiện tiên lượng bệnh và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân đa u tủy xương.

6.1. Nghiên Cứu Về Các Chất Ức Chế Proteasome Thế Hệ Mới

Các chất ức chế proteasome thế hệ mới đang được phát triển với mục tiêu cải thiện hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ so với Bortezomib. Một số chất ức chế proteasome thế hệ mới đã cho thấy hứa hẹn trong các thử nghiệm lâm sàng. Việc phát triển các chất ức chế proteasome thế hệ mới có thể mang lại những lựa chọn điều trị tốt hơn cho bệnh nhân đa u tủy xương.

6.2. Cá Nhân Hóa Điều Trị Dựa Trên Yếu Tố Di Truyền

Việc cá nhân hóa điều trị dựa trên các yếu tố di truyền có thể giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ của Bortezomib. Các nghiên cứu đang được tiến hành để xác định các dấu ấn sinh học di truyền có thể dự đoán đáp ứng điều trị và tác dụng phụ của Bortezomib. Dựa trên các dấu ấn sinh học này, bác sĩ có thể lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp nhất cho từng bệnh nhân.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Đa u tủy xương (còn gọi là bệnh Kahler) là bệnh lý ác tính của dòng lympho B, đặc trưng bởi sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào trong tủy xương, dẫn đến việc sản xuất các globulin miễn dịch đơn dòng bất thường trong máu và nước tiểu. Bệnh chiếm khoảng 1% trong tổng số các bệnh lý ung thư và chiếm 10% các bệnh lý ác tính về huyết học, thường gặp ở người lớn tuổi với tuổi trung bình mắc bệnh là 62 tuổi. Quá trình bệnh sinh gây ra các biến chứng nghiêm trọng bao gồm thiếu máu, hủy xương, tăng canxi máu, suy giảm miễn dịch dẫn đến nhiễm trùng và đặc biệt là biến chứng suy thận.

Tại Việt Nam, các kỹ thuật cận lâm sàng phục vụ chẩn đoán bệnh theo chuẩn quốc tế đã từng bước được triển khai đầy đủ, bao gồm tủy đồ, định lượng các globulin miễn dịch (IgG, IgA, IgM, IgE), định lượng chuỗi nhẹ Kappa, Lambda, điện di protein, điện di miễn dịch cố định huyết thanh, định lượng chuỗi nhẹ tự do (FLC), định lượng Beta 2 Microglobulin, Albumin máu và phân tích di truyền tế bào bằng kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) cũng như nhiễm sắc thể đồ. Song song đó, các phác đồ điều trị chứa thuốc ức chế proteasome thế hệ mới là Bortezomib (như VMP, VD) đã bắt đầu được áp dụng. Tuy nhiên, trước thời điểm nghiên cứu, tại Việt Nam chưa có công trình nào đánh giá toàn diện về vấn đề suy thận, khả năng hồi phục chức năng thận khi sử dụng phác đồ có Bortezomib cũng như việc phân tầng điều trị theo các nhóm nguy cơ dựa trên phân tích bất thường nhiễm sắc thể.

Xuất phát từ thực tiễn trên, luận án tiến sĩ y học chuyên ngành Nội thận – Tiết niệu (mã số: 62720146) của nghiên cứu sinh Suzanne Monivong Cheanh Beaupha, dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Lê Hoàng Oanh và PGS.TS. Phan Thị Xinh tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh (năm 2016), đã thực hiện đề tài nhằm giải quyết ba mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Xác định tỷ lệ đáp ứng của phác đồ có Bortezomib.
2. Xác định tỷ lệ suy thận và tỷ lệ cải thiện chức năng thận của phác đồ có Bortezomib.
3. Xác định tỷ lệ các nhóm nguy cơ và tỷ lệ đáp ứng theo phân nhóm nguy cơ.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu của luận án bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán xác định đa u tủy xương theo tiêu chuẩn của Nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương (IMWG) hoặc tiêu chuẩn Durie-Salmon, được điều trị bằng các phác đồ chứa Bortezomib và theo dõi dọc qua các chu kỳ điều trị, đánh giá đáp ứng huyết học, chức năng thận và sống còn.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa lịch sử nghiên cứu đa u tủy xương từ các ca bệnh kinh điển đầu tiên: Bác sĩ Solly (1844) mô tả trường hợp Sarah Newbury; Von Rustisky (1873) đưa ra thuật ngữ Đa u tủy xương; Waldeyer (1875) mô tả tương bào; Fleischer (1880) định danh protein Bence Jones (chuỗi nhẹ globulin miễn dịch có đặc tính đông ở 60–70°C và tan ở 100°C); Perlzweig (1928) phát hiện tăng protein máu; Arinkin (1929) ứng dụng chọc hút tủy xương; Tiselius và Kabat (1939) phát hiện đỉnh nhọn gamma globulin; Grabar và William (1953) cùng Wilson (1964) hoàn thiện kỹ thuật điện di miễn dịch và điện di miễn dịch cố định.

Về lịch sử điều trị hóa trị và ghép tế bào gốc, tác giả tổng thuật các cột mốc: Blokhin (1958) và Bersagel (1962) khởi đầu dùng Melphalan; Maas (1960) kết hợp Melphalan và Prednisone (phác đồ MP) trở thành tiêu chuẩn kinh điển trong nhiều thập niên; Thomas và cộng sự (1957), McElwain và Powles phát triển ghép tế bào gốc tủy xương; Barlogie và cộng sự phát triển chương trình tự ghép tế bào gốc ngoại vi.

Về sự phát triển của các thuốc mới và phác đồ chứa Bortezomib:

• Nghiên cứu pha I của Voorhees P.M. và cộng sự xác định liều dung nạp (0,9–1,5 mg/m² vào các ngày 1, 4, 8, 11) và độc tính của Bortezomib.
• Thử nghiệm pha II của Richardson P.G. (2003) trên 202 bệnh nhân tái phát/kháng trị đạt tỷ lệ đáp ứng 35% (đáp ứng hoàn toàn và một phần 27%), thời gian sống trung bình 16 tháng.
• Thử nghiệm lâm sàng pha III ngẫu nhiên đa trung tâm VISTA của Jesus F. San Miguel và cộng sự (trên 682 bệnh nhân tại 151 trung tâm thuộc 22 quốc gia) chứng minh phác đồ VMP vượt trội hơn phác đồ MP về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (30% so với 4%), đáp ứng toàn bộ (71% so với 35%), thời gian sống không tiến triển (24 tháng so với 16 tháng) và sống toàn bộ (39 tháng so với 32 tháng).
• Nghiên cứu IFM 2005-01 của Harousseau và cộng sự (pha III, 482 bệnh nhân) chứng minh phác đồ VD vượt trội so với phác đồ kinh điển VAD về tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống còn.
• Các hệ thống phân loại và phân tầng nguy cơ của Rajkumar S.V., Durie-Salmon (1975), và IMWG (2006).

Khoảng trống nghiên cứu mà luận án giải quyết là cung cấp số liệu thực nghiệm lâm sàng đầu tiên tại Việt Nam đánh giá đồng thời tỷ lệ đáp ứng của phác đồ Bortezomib, mức độ đảo ngược tình trạng suy thận và đánh giá tiên lượng dựa trên đặc điểm di truyền tế bào (kỹ thuật FISH và cấy NST đồ).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên cơ sở lý thuyết bệnh sinh phân tử và dược lý học lâm sàng của đa u tủy xương:

• Cơ chế phân tử và vi môi trường tủy xương: Sự tăng sinh tương bào gắn kết với tế bào đệm tủy xương (BMSC) thông qua các phân tử kết dính VLA-4 (CD49d), VLA-5 (CD49e), VLA-6 (CD49f), ICAM-1, VCAM-1, cùng phối tử SDF-1 gắn CXCR4 và các dấu ấn bề mặt CD138, CD38, CD44, CD106. Tương tác này kích thích tiết các cytokin IL-6, IGF-1, VEGF, TNF-α, hoạt hóa con đường truyền tín hiệu nội bào NF-κB, ức chế quá trình chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào ác tính.
• Cơ chế di truyền: Rối loạn chuyển đoạn liên quan locus chuỗi nặng IGH (14q32) gồm t(11;14) tạo gen CCND1, t(4;14) tạo thụ thể FGFR3 và MMSET, t(14;16) tạo gen MAF, t(6;14) tạo cyclin D3, t(14;20) tạo gen MAFB; các bất thường số lượng gồm mất đoạn 13q, mất đoạn 17p gây mất gen ức chế khối u TP53, thêm đoạn 1q21, đa bội và thiểu bội.
• Cơ chế suy thận: Sự tăng sinh quá mức các chuỗi nhẹ tự do vượt ngưỡng tái hấp thu của ống thận gần, kết tủa với protein Tamm-Horsfall tại quai Henle tạo thành trụ thận gây tắc nghẽn lòng ống, viêm mô kẽ và xơ hóa thận; kết hợp với các yếu tố tăng canxi máu, mất nước và dùng thuốc độc thận.
• Cơ chế tác dụng của Bortezomib: Là chất ức chế proteasome 26S của tế bào động vật có vú, ngăn chặn sự thoái hóa protein nội bào qua con đường Ubiquitin-Proteasome, ức chế trực tiếp hoạt tính phiên mã của NF-κB, làm giảm tiết IL-6, giảm bám dính tế bào đệm, ức chế tạo mạch máu mới và kích hoạt tế bào bướu đi vào chu trình chết tự nhiên.

Nhóm nguy cơ	Bất thường di truyền / Nhiễm sắc thể	Thời gian sống trung bình	Tỷ lệ bệnh nhân
Nguy cơ cao	del(17p), t(14;16), t(14;20), thêm 1q21, thiểu bội	2 năm	15%
Nguy cơ trung bình	t(4;14), del(13q) / mất NST 13	5 năm	20%
Nguy cơ thấp / Chuẩn	Đa bội, t(11;14), t(6;14)	7–8 năm	45%

Phương pháp nghiên cứu thực tế được tiến hành:

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả theo dõi dọc, can thiệp lâm sàng không đối chứng.
• Phác đồ điều trị:
  • Phác đồ VMP: Bortezomib 1,3 mg/m² tiêm dưới da (ngày 1, 4, 8, 11), Melphalan 9 mg/m² uống (ngày 1–4; giảm liều còn 4,5 mg/m² khi Creatinine ≥ 2 mg%), Prednisone 60 mg/m² uống (ngày 1–4), chu kỳ 21 ngày, điều trị 8 chu kỳ (Bortezomib dùng mỗi 3 tuần, MP mỗi 6 tuần).
  • Phác đồ VD: Bortezomib 1,3 mg/m² tiêm dưới da (ngày 1, 4, 8, 11), Dexamethasone 40 mg uống (chu kỳ 1–2 dùng ngày 1–4 và 9–12; chu kỳ 3–4 dùng ngày 1, 4, 8, 11), chu kỳ 21 ngày.
  • Hiệu chỉnh liều theo tuổi: Giảm liều Dexamethasone và Melphalan đối với bệnh nhân trên 65–75 tuổi, trên 75 tuổi và trên 80 tuổi.
  • Điều chỉnh liều Bortezomib theo độc tính thần kinh ngoại biên: Độ 1 giữ nguyên liều; Độ 2 hoặc Độ 1 kèm đau giảm 25% liều (còn 1,0 mg/m²); Độ 3 hoặc Độ 2 kèm đau ngưng thuốc đến khi phục hồi rồi dùng lại liều 50% (0,7 mg/m²); Độ 4 ngưng thuốc hoàn toàn.
• Kỹ thuật xét nghiệm di truyền:
  • Kỹ thuật FISH: Mẫu tủy xương 1–2 ml kháng đông Heparin, xử lý tiêu bản và biến tính bằng máy ThermoBrite ở 77°C trong 6 phút, ủ lai ở 37°C trong 18–20 giờ; phân tích trên 200 tế bào tủy cho các đoạn dò 4p16, 6p12, 11q13, 14q32, 16q23, 13q14, 17p13.
  • Cấy tế bào phân tích NST đồ: Nuôi cấy 2 x 10⁷ tế bào tủy trong 10 ml môi trường RPMI-1640 ở 37°C trong 1–2 ngày, nhuộm Giemsa và phân tích 20 cụm phân bào.
• Đánh giá chức năng thận: Ước tính độ lọc cầu thận (eGFR) theo công thức MDRD, phân giai đoạn bệnh thận và theo dõi sự thay đổi qua các chu kỳ điều trị.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng kết toàn diện cơ sở lý luận về bệnh đa u tủy xương:

• Trình bày định nghĩa, dịch tễ học và lịch sử nghiên cứu từ các mô tả lâm sàng đầu tiên đến các kỹ thuật xét nghiệm hiện đại.
• Mô tả chi tiết cơ chế bệnh sinh ở mức độ tế bào và phân tử: vai trò của các đột biến gen, chuyển đoạn vùng IGH trên NST 14q32 [gồm t(11;14), t(4;14), t(14;16), t(6;14), t(14;20)], mất đoạn 13q, mất đoạn 17p mang gen ức chế khối u TP53; sự tương tác giữa tương bào và tế bào đệm tủy xương qua hệ thống phân tử kết dính và cytokin (IL-6, IGF-1, VEGF, TNF-α); hoạt hóa con đường nội bào NF-κB.
• Phân tích cơ chế suy thận do chuỗi nhẹ tự do kết hợp protein Tamm-Horsfall tạo trụ thận gây tắc nghẽn và hoại tử ống thận.
• Trình bày các thể bệnh: tăng gamma đơn dòng chưa xác định (MGUS), đa u tủy xương tiềm ẩn (SMM), bạch cầu dòng tương bào, u tương bào đơn độc, u tương bào ngoài tủy, thể không tiết, thể IgM và hội chứng POEMS.
• Trình bày cơ chế dược lý của Melphalan, Corticoid, Bortezomib, các thử nghiệm lâm sàng quốc tế (Voorhees, Richardson, VISTA, IFM 2005-01), quy trình ghép tế bào gốc ngoại vi tự thân/dị thân và các biện pháp điều trị biến chứng (thiếu máu, đau xương bằng Bisphosphonate, tăng canxi máu, nhiễm trùng).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết phương pháp luận và quy trình thu thập dữ liệu:

• Xác định tiêu chuẩn chọn bệnh: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định đa u tủy xương theo tiêu chuẩn IMWG 2006 hoặc Durie-Salmon, được chỉ định điều trị phác đồ có Bortezomib (VMP hoặc VD). Tiêu chuẩn loại trừ gồm bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu hoặc có bệnh lý phối hợp nặng (suy tim, suy gan không do bệnh nền).
• Thiết lập quy trình nghiên cứu: Ghi nhận đặc điểm lâm sàng, tình trạng hoạt động theo thang điểm Karnofsky; xét nghiệm huyết đồ, tủy đồ, sinh hóa máu (creatinin, albumin, canxi, β2-microglobulin), điện di miễn dịch cố định.
• Quy trình xét nghiệm di truyền: Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) trên 200 tế bào với các bộ đoạn dò chuyên biệt và nuôi cấy tế bào tủy xương phân tích bộ nhiễm sắc thể trên 20 cụm phân bào.
• Quy trình áp dụng phác đồ điều trị VMP và VD, quy định hiệu chỉnh liều theo tuổi, theo mức độ suy thận và theo độc tính thần kinh ngoại biên.
• Định nghĩa các tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị huyết học theo IMWG (đáp ứng hoàn toàn CR, đáp ứng một phần rất tốt VGPR, đáp ứng một phần PR, bệnh ổn định SD, bệnh tiến triển PD) và tiêu chuẩn đánh giá phục hồi chức năng thận dựa trên eGFR theo MDRD.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương này trình bày toàn bộ số liệu thu thập được từ mẫu nghiên cứu:

• Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng lúc chẩn đoán: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi, giới tính, nghề nghiệp; khoa phòng nhập viện đầu tiên; tình trạng hoạt động thể lực theo Karnofsky; tần suất các triệu chứng lâm sàng khởi phát như đau xương, thiếu máu, suy nhược.
• Đặc điểm cận lâm sàng: Nồng độ Hemoglobin, số lượng bạch cầu, tiểu cầu; nồng độ canxi máu, albumin, creatinin huyết thanh và độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) lúc chẩn đoán; tỷ lệ tương bào trên tủy đồ; phân loại globulin miễn dịch đơn dòng và chuỗi nhẹ (IgG, IgA, Kappa, Lambda).
• Đặc điểm di truyền tế bào và phân nhóm nguy cơ: Tỷ lệ bệnh nhân có bất thường nhiễm sắc thể xác định qua FISH và cấy NST đồ; tần suất xuất hiện del(13q), del(17p), t(4;14), t(11;14), t(14;16); phân bố bệnh nhân vào các nhóm nguy cơ cao, nguy cơ trung bình và nguy cơ thấp theo mSMART; xếp giai đoạn bệnh theo hệ thống Durie-Salmon và ISS (gồm phân nhóm A/B).
• Kết quả điều trị và chức năng thận: Tỷ lệ bệnh nhân hoàn thành các chu kỳ điều trị (sau 8 chu kỳ); tỷ lệ đáp ứng chung (ORR), đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần rất tốt (VGPR), đáp ứng một phần (PR) của phác đồ chứa Bortezomib nói chung và theo từng phác đồ VMP, VD; tỷ lệ bệnh nhân suy thận ban đầu và tỷ lệ cải thiện chức năng thận sau điều trị.
• Sống còn và tương quan: Tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS), sống bệnh không tiến triển (PFS); mối tương quan giữa bất thường NST và đáp ứng điều trị; tương quan giữa nhóm nguy cơ di truyền và đáp ứng; tương quan giữa kiểu bất thường NST với tỷ lệ sống toàn bộ 5 năm; tương quan giữa mức độ suy thận và kết quả điều trị; ghi nhận các tác dụng phụ (huyết học, tiêu hóa, thần kinh, nhiễm trùng) và nguyên nhân tử vong.

Chương 4: Bàn luận

Chương này phân tích, so sánh các kết quả đạt được với y văn trong nước và quốc tế:

• Bàn luận về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân đa u tủy xương tại Việt Nam, ghi nhận sự tương đồng về lứa tuổi mắc bệnh và tỷ lệ biến chứng thận, thiếu máu lúc chẩn đoán.
• Phân tích ý nghĩa của các bất thường nhiễm sắc thể: So sánh tỷ lệ phát hiện đột biến bằng FISH và cấy NST đồ với các công trình quốc tế. Phân tích vai trò của Bortezomib trong việc cải thiện tiên lượng ở nhóm bệnh nhân có mất đoạn NST 13 và nhóm chuyển đoạn t(4;14).
• Phân tích hiệu quả phục hồi chức năng thận của phác đồ chứa Bortezomib: Bortezomib giúp làm giảm nhanh nồng độ chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh, từ đó giải phóng tắc nghẽn ống thận và phục hồi độ lọc cầu thận mà không đòi hỏi chỉnh liều thuốc theo mức suy thận ban đầu.
• So sánh tỷ lệ đáp ứng điều trị (CR, VGPR, PR) của phác đồ VMP và VD trong nghiên cứu với kết quả thử nghiệm VISTA của San Miguel và thử nghiệm IFM 2005-01 của Harousseau.
• Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống còn, phân tích nguyên nhân thất bại điều trị và đưa ra các khuyến cáo lâm sàng về quản lý độc tính thần kinh và nhiễm khuẩn.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án đã mang lại những đóng góp mới về mặt lý luận và thực tiễn cho chuyên ngành Nội thận – Tiết niệu và Huyết học:

• Đóng góp về mặt lý luận:

  • Cung cấp cơ sở dữ liệu khoa học về đặc điểm di truyền tế bào (thông qua kỹ thuật FISH và nuôi cấy NST đồ) trên bệnh nhân đa u tủy xương tại Việt Nam.
  • Làm sáng tỏ cơ sở lý luận về vai trò của thuốc ức chế proteasome Bortezomib trong việc vượt qua các rào cản tiên lượng xấu của đột biến nhiễm sắc thể (như mất đoạn NST 13) và khả năng bảo vệ, hồi phục tổn thương tế bào ống thận do lắng đọng chuỗi nhẹ.

• Đóng góp về mặt thực tiễn:

  • Xác định chính xác tỷ lệ đáp ứng điều trị của các phác đồ chứa Bortezomib (VMP, VD) tại Việt Nam, chứng minh tỷ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần rất tốt cao ở cả bệnh nhân mới chẩn đoán.
  • Chứng minh hiệu quả cải thiện chức năng thận rõ rệt của phác đồ chứa Bortezomib trên nhóm bệnh nhân có suy giảm chức năng thận lúc chẩn đoán, khẳng định tính an toàn và không cần chỉnh liều Bortezomib theo mức độ suy thận.
  • Khảo sát chi tiết các biến cố bất lợi (giảm tiểu cầu, bệnh lý thần kinh ngoại biên cảm giác, nhiễm trùng) và chuẩn hóa quy trình điều chỉnh liều Bortezomib theo từng mức độ độc tính thần kinh và lứa tuổi.

• Kiến nghị và giải pháp đề xuất từ luận án:

  • Khuyến cáo đưa phác đồ chứa Bortezomib (VMP cho nhóm không ghép tế bào gốc, VD cho nhóm có chỉ định ghép tế bào gốc) thành lựa chọn ưu tiên hàng đầu, đặc biệt đối với bệnh nhân đa u tủy xương có biến chứng suy thận.
  • Thực hiện thường quy xét nghiệm di truyền tế bào (kỹ thuật FISH và cấy NST đồ) kết hợp định lượng chuỗi nhẹ tự do và β2-microglobulin ngay lúc chẩn đoán để phân tầng nguy cơ và định hướng phác đồ điều trị.
  • Áp dụng chặt chẽ phác đồ điều chỉnh liều Bortezomib khi xuất hiện độc tính thần kinh ngoại biên và duy trì các biện pháp dự phòng biến chứng: bù đủ dịch (duy trì nước tiểu 3 lít/ngày), dùng Pamidronate/Zoledronic acid kiểm soát hủy xương, dự phòng Herpes zoster bằng Acyclovir và kháng sinh dự phòng trong 4 tháng đầu điều trị.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Dựa trên phạm vi và thiết kế nghiên cứu được trình bày trong văn bản:

• Hạn chế: Nghiên cứu được tiến hành trên một cỡ mẫu nhất định tại trung tâm chuyên khoa; việc phân tích nhiễm sắc thể bằng kỹ thuật FISH và cấy NST đồ phụ thuộc vào nguồn bệnh phẩm tủy xương và điều kiện kỹ thuật của phòng xét nghiệm; thời gian theo dõi sống còn dài hạn sau 5 năm ở một số phân nhóm bệnh nhân còn gặp khó khăn do tính chất bệnh lý ác tính tiến triển.
• Hướng nghiên cứu tiếp theo: Luận án định hướng cần tiếp tục theo dõi dài hạn sống còn toàn bộ (OS) và sống bệnh không tiến triển (PFS) trên cỡ mẫu lớn hơn; mở rộng nghiên cứu ứng dụng phác đồ Bortezomib kết hợp các thuốc điều hòa miễn dịch mới hoặc tối ưu hóa phác đồ điều trị duy trì sau ghép tế bào gốc tự thân cho nhóm bệnh nhân có nguy cơ di truyền cao.

Giá trị tham khảo

Luận án là công trình nghiên cứu chuyên sâu, có giá trị ứng dụng thực tiễn và tham khảo cho nhiều đối tượng:

• Bác sĩ chuyên khoa Nội Thận – Tiết niệu và Huyết học: Tham khảo quy trình chẩn đoán phân biệt các rối loạn tăng sinh tương bào (MGUS, SMM, đa u tủy xương, hội chứng POEMS), cơ chế tổn thương thận do chuỗi nhẹ, và phác đồ điều trị phục hồi chức năng thận bằng Bortezomib.
• Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và giảng viên y dược: Sử dụng làm tài liệu học tập, giảng dạy về ứng dụng sinh học phân tử (kỹ thuật FISH, cấy NST đồ) trong phân tầng nguy cơ ung thư huyết học và cơ chế tác động của liệu pháp ức chế proteasome.
• Nhà quản lý y tế và các hội đồng chuyên môn: Cung cấp dữ liệu lâm sàng thực tế để xây dựng hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh đa u tủy xương và hoạch định chính sách bảo hiểm y tế đối với các thuốc đích.

Các nội dung có giá trị tham khảo cao nhất trong văn bản gồm: bảng phân tầng nguy cơ theo bất thường di truyền của Rajkumar S.V., quy trình kỹ thuật FISH và cấy NST đồ từ mẫu tủy xương, bảng hướng dẫn điều chỉnh liều Bortezomib theo mức độ tổn thương thần kinh ngoại biên, và bảng hiệu chỉnh liều Melphalan/Dexamethasone theo độ tuổi.

Câu hỏi thường gặp

1. Cơ chế chính gây suy thận ở bệnh nhân đa u tủy xương được tác giả trình bày như thế nào?
Suy thận chủ yếu do sự sản xuất quá mức các chuỗi nhẹ tự do (FLC) từ dòng tương bào ác tính. Các chuỗi nhẹ này được lọc qua cầu thận, khi đến đoạn lên của quai Henle sẽ kết hợp với protein Tamm-Horsfall tạo thành các trụ thận gây tắc nghẽn lòng ống thận. Nồng độ FLC cao còn gây viêm và xơ hóa tế bào ống thận gần. Nguy cơ suy thận cấp tăng cao khi chuỗi nhẹ trong nước tiểu vượt quá 2 g/ngày, kết hợp với các yếu tố thúc đẩy như mất nước, tăng canxi máu, nhiễm trùng hoặc sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAID).

2. Phác đồ VMP và VD trong nghiên cứu được sử dụng với liều lượng và chu kỳ ra sao?

• Phác đồ VMP: Bortezomib 1,3 mg/m² tiêm dưới da vào các ngày 1, 4, 8, 11; Melphalan 9 mg/m² uống từ ngày 1 đến ngày 4 (giảm liều còn 4,5 mg/m² nếu Creatinine ≥ 2 mg%); Prednisone 60 mg/m² uống từ ngày 1 đến ngày 4. Chu kỳ điều trị 21 ngày, thực hiện 8 chu kỳ (Bortezomib dùng mỗi 3 tuần, MP mỗi 6 tuần).
• Phác đồ VD: Bortezomib 1,3 mg/m² tiêm dưới da vào các ngày 1, 4, 8, 11; Dexamethasone 40 mg uống (chu kỳ 1–2 dùng ngày 1–4 và 9–12; chu kỳ 3–4 dùng ngày 1, 4, 8, 11). Chu kỳ điều trị là 21 ngày.

3. Bảng phân tầng nguy cơ theo bất thường nhiễm sắc thể trong luận án gồm những yếu tố nào?
Dựa trên phân loại của Rajkumar S.V., bệnh nhân được chia làm 3 nhóm:

• Nguy cơ cao (sống trung bình 2 năm, chiếm 15%): del(17p), t(14;16), t(14;20), thêm đoạn 1q21, thiểu bội (<46 NST).
• Nguy cơ trung bình (sống trung bình 5 năm, chiếm 20%): t(4;14), mất NST 13 hoặc del(13q).
• Nguy cơ thấp/chuẩn (sống trung bình 7–8 năm, chiếm 45%): Đa bội (>46 NST), t(11;14), t(6;14).

4. Quy tắc điều chỉnh liều Bortezomib khi bệnh nhân xuất hiện tác dụng phụ thần kinh ngoại biên được quy định như thế nào?

• Độ 1 (mất phản xạ gân xương, không ảnh hưởng chức năng): Giữ nguyên liều.
• Độ 2 hoặc Độ 1 kèm đau (mất cảm giác, tê tay ảnh hưởng chức năng nhưng chưa cản trở sinh hoạt hàng ngày): Giảm 25% liều (còn 1,0 mg/m²).
• Độ 3 hoặc Độ 2 kèm đau (ảnh hưởng đến sinh hoạt hàng ngày): Tạm ngưng Bortezomib cho đến khi triệu chứng hồi phục, sau đó dùng lại với 50% liều ban đầu (0,7 mg/m²).
• Độ 4 (tàn tật): Ngưng điều trị Bortezomib hoàn toàn.

5. Kết quả thử nghiệm lâm sàng VISTA của San Miguel được luận án trích dẫn cho thấy điều gì?
Thử nghiệm pha III VISTA so sánh phác đồ VMP với MP trên 682 bệnh nhân mới chẩn đoán cho thấy phác đồ VMP vượt trội hơn có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (30% so với 4%), tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (71% so với 35% ở phân tích ban đầu và 87% so với 78% sau theo dõi trung bình 16,3 tháng), kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển (24 tháng so với 16–17 tháng) và tỷ lệ sống toàn bộ sau 37 tháng đạt 69% so với 54%.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Suzanne Monivong Cheanh Beaupha đã nghiên cứu và đánh giá đáp ứng điều trị, chức năng thận và đặc điểm di truyền tế bào của phác đồ chứa Bortezomib trên bệnh nhân đa u tủy xương tại Việt Nam. Công trình khẳng định phác đồ có Bortezomib đem lại tỷ lệ đáp ứng điều trị cao, cải thiện tình trạng suy thận và khắc phục yếu tố tiên lượng xấu của một số bất thường nhiễm sắc thể. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở dữ liệu cho thực hành lâm sàng trong phân tầng nguy cơ và lựa chọn phác đồ điều trị cho bệnh nhân đa u tủy xương.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tủy xương còn gọi là bệnh Kahler, là một bệnh ác tính về máu, do sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào, tạo ra globulin miễn dịch bất thường trong máu và nước tiểu [43],[69]. Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ ước tính có 20.520 ca mới bị đa u tủy xương tại Hoa Kỳ năm 2011, gồm 11.610 người tử vong [94]. Tuổi trung bình mắc bệnh là 62 tuổi, 75% trên 70 tuổi. Tỷ lệ bệnh là 3/100.000 dân, bệnh chiếm 1% trong các bệnh ung thư nói chung và chiếm 10% trong các bệnh ác tính huyết học [68],[119].

Bệnh có các biến chứng như thiếu máu, suy thận, đau nhức xương, gãy xương, loãng xương, tăng canxi máu và thường bị nhiễm trùng [68]. Hiện nay tại nước ta đã có các xét nghiệm giúp chẩn đoán xác định bệnh theo tiêu chuẩn quốc tế bao gồm tủy đồ, định lượng các kháng thể IgA, IgG, IgM, IgE, Kappa, Lambda, điện di miễn dịch cố định huyết thanh, định lượng chuỗi nhẹ tự do, định lượng Beta 2 Microglobuline, định lượng Albumin máu, phân tích nhiễm sắc thể [6], nên chúng ta có thể ứng dụng những tiến bộ của thế giới trong việc chẩn đoán, phân nhóm nguy cơ, điều trị cũng như đánh giá đáp ứng trong bệnh Đa u tủy xương. Vào năm 1844 Bác sĩ Solly mô tả trường hợp bệnh đầu tiên [69]. Sau đó năm 1873, Bác sĩ Von Rustisky đưa ra danh từ Đa u tủy xương.

Năm 1960 mới tìm ra thuốc Melphalan điều trị bệnh Đa u tủy xương. Những năm sau người ta phối hợp Melphalan và Prednisone (MP) để điều trị bệnh. Khoảng năm 1990 người ta đã phát hiện ra ghép tế bào gốc ngoại vi là một phương pháp điều trị bệnh [124]. Năm 2003 Thalidomide đã được sử dụng cho điều trị bệnh Đa u tủy xương [69],[88].

Năm 2003, phát hiện ra Bortezomib là một thuốc ức chế proteasome làm cho tế bào đi vào chu trình chết tự nhiên [59]. Trong 10 năm qua, nhờ có thuốc Thalidomide, Bortezomib và ghép tế bào gốc ngoại vi nên hiệu quả điều trị bệnh Đa u tủy xương có nhiều cải thiện rất ngoạn mục. Tỷ lệ BN sống gia tăng ngày càng nhiều từ 25% (năm 1975) đến 34% (năm 2003), đến nay là 50% [69]. Tác giả San Miguel và cộng sự thực hiện nghiên cứu VISTA là một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi pha III gồm 682 BN, chia làm 2 nhóm.

Một nhóm dùng. 2 phác đồ Melphalan, Prednisone (MP) và một nhóm dùng phác đồ Bortezomib (Velcade), Melphalan, Prednisone (VMP). Kết quả cho thấy phác đồ VMP có hiệu quả hơn phác đồ MP về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (30% so với 4%), tỷ lệ đáp ứng (71% so với 35%), thời gian sống bệnh không tiến triển (24 tháng so với 16 tháng), sống toàn bộ (39 tháng so với 32 tháng). Ngoài ra, còn có các tác giả Harrousseau đã nghiên cứu IMF 2005 - 01, pha III, ngẫu nhiên mù đôi, trên 482 BN, chia làm 2 nhóm.

Một nhóm dùng phác đồ Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone (VAD) và một nhóm dùng Bortezomib, Dexamethasone (VD). Kết quả cho thấy phác đồ VD tốt hơn phác đồ VAD về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống không bệnh, thời gian sống toàn bộ. Từ tháng 8 năm 2006 Cục Quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận cho việc sử dụng thuốc Bortezomib (Velcade) trong điều trị bệnh lý Đa u tủy xương với phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednisone) [110].