ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tủy xương còn gọi là bệnh Kahler, là một bệnh ác tính về máu, do sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào, tạo ra globulin miễn dịch bất thường trong máu và nước tiểu [43],[69]. Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ ước tính có 20.520 ca mới bị đa u tủy xương tại Hoa Kỳ năm 2011, gồm 11.610 người tử vong [94]. Tuổi trung bình mắc bệnh là 62 tuổi, 75% trên 70 tuổi. Tỷ lệ bệnh là 3/100.000 dân, bệnh chiếm 1% trong các bệnh ung thư nói chung và chiếm 10% trong các bệnh ác tính huyết học [68],[119].
Bệnh có các biến chứng như thiếu máu, suy thận, đau nhức xương, gãy xương, loãng xương, tăng canxi máu và thường bị nhiễm trùng [68]. Hiện nay tại nước ta đã có các xét nghiệm giúp chẩn đoán xác định bệnh theo tiêu chuẩn quốc tế bao gồm tủy đồ, định lượng các kháng thể IgA, IgG, IgM, IgE, Kappa, Lambda, điện di miễn dịch cố định huyết thanh, định lượng chuỗi nhẹ tự do, định lượng Beta 2 Microglobuline, định lượng Albumin máu, phân tích nhiễm sắc thể [6], nên chúng ta có thể ứng dụng những tiến bộ của thế giới trong việc chẩn đoán, phân nhóm nguy cơ, điều trị cũng như đánh giá đáp ứng trong bệnh Đa u tủy xương. Vào năm 1844 Bác sĩ Solly mô tả trường hợp bệnh đầu tiên [69]. Sau đó năm 1873, Bác sĩ Von Rustisky đưa ra danh từ Đa u tủy xương.
Năm 1960 mới tìm ra thuốc Melphalan điều trị bệnh Đa u tủy xương. Những năm sau người ta phối hợp Melphalan và Prednisone (MP) để điều trị bệnh. Khoảng năm 1990 người ta đã phát hiện ra ghép tế bào gốc ngoại vi là một phương pháp điều trị bệnh [124]. Năm 2003 Thalidomide đã được sử dụng cho điều trị bệnh Đa u tủy xương [69],[88].
Năm 2003, phát hiện ra Bortezomib là một thuốc ức chế proteasome làm cho tế bào đi vào chu trình chết tự nhiên [59]. Trong 10 năm qua, nhờ có thuốc Thalidomide, Bortezomib và ghép tế bào gốc ngoại vi nên hiệu quả điều trị bệnh Đa u tủy xương có nhiều cải thiện rất ngoạn mục. Tỷ lệ BN sống gia tăng ngày càng nhiều từ 25% (năm 1975) đến 34% (năm 2003), đến nay là 50% [69]. Tác giả San Miguel và cộng sự thực hiện nghiên cứu VISTA là một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi pha III gồm 682 BN, chia làm 2 nhóm.
Một nhóm dùng. 2 phác đồ Melphalan, Prednisone (MP) và một nhóm dùng phác đồ Bortezomib (Velcade), Melphalan, Prednisone (VMP). Kết quả cho thấy phác đồ VMP có hiệu quả hơn phác đồ MP về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (30% so với 4%), tỷ lệ đáp ứng (71% so với 35%), thời gian sống bệnh không tiến triển (24 tháng so với 16 tháng), sống toàn bộ (39 tháng so với 32 tháng). Ngoài ra, còn có các tác giả Harrousseau đã nghiên cứu IMF 2005 - 01, pha III, ngẫu nhiên mù đôi, trên 482 BN, chia làm 2 nhóm.
Một nhóm dùng phác đồ Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone (VAD) và một nhóm dùng Bortezomib, Dexamethasone (VD). Kết quả cho thấy phác đồ VD tốt hơn phác đồ VAD về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống không bệnh, thời gian sống toàn bộ. Từ tháng 8 năm 2006 Cục Quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận cho việc sử dụng thuốc Bortezomib (Velcade) trong điều trị bệnh lý Đa u tủy xương với phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednisone) [110]. Tháng 3/2011, khuyến cáo về thực hành lâm sàng của Tổ chức ung thư quốc gia Hoa kỳ (NCCN) đã đưa phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednison) vào mức khuyến cáo cao nhất (IA) trong điều trị bệnh lý đa u tủy xương cho các BN không có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [115], và phác đồ VD (Velcade, Dexamethasone) cho nhóm BN có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [63],[106].
Tại Việt Nam việc áp dụng các phác đồ có chứa Bortezomib như VMP, VD trong điều trị bệnh lý đa u tủy xương bắt đầu phổ biến. Tuy nhiên, chưa có công trình nghiên cứu nào nghiên cứu về vấn đề suy thận cũng như hiệu quả giúp cải thiện chức năng thận và điều trị theo phân nhóm nguy cơ dựa trên phân tích nhiễm sắc thể. Do đó, chúng tôi nghiên cứu đề tài: “Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có Bortezomib trong bệnh Đa u tủy xương” để thực hiện các mục tiêu: 1. Xác định tỷ lệ đáp ứng của phác đồ có Bortezomib 2.
Xác định tỷ lệ suy thận và tỷ lệ cải thiện chức năng thận của phác đồ có Bortezomib 3. Xác định tỷ lệ các nhóm nguy cơ và tỷ lệ đáp ứng theo phân nhóm nguy cơ. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. KHÁI NIỆM Đa u tủy xương còn gọi là bệnh Kahler là một bệnh ác tính về máu, do sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào.
Bệnh Đa u tủy xương có các biến chứng như thiếu máu, suy thận, đau nhức xương, gãy xương, tăng canxi máu và dễ nhiễm trùng [68],[99]. Lịch sử chẩn đoán Mặc dù bệnh Đa u tủy xương có thể xuất hiện cả ngàn năm, nhưng trường hợp đầu tiên được mô tả đầy đủ bởi Bác sĩ Solly năm 1844. BN tên Sarah Newbury, nữ, 39 tuổi, khởi phát bệnh bằng mệt và đau xương do gãy nhiều xương. BN tử vong sau khi khởi phát bệnh 4 năm.
Sau khi BN tử vong, tử thiết cho thấy trong xương có rất nhiều chất màu đỏ. BS Solly nghĩ rằng bệnh là bệnh viêm và biểu hiện đầu tiên là tổn thương mạch máu và tổn thương các chất trong xương. Chất này được thải qua thận [69]. Trường hợp BN đa u tủy xương nổi tiếng là BN Thomas Alexander McBean, nam 45 tuổi, biểu hiện bệnh là rất mệt, và BS ghi nhận nước tiểu đông cứng.
Vào một ngày trong tháng 9 năm 1844, BN rướn người thì đột nhiên cảm thấy gãy các xương sườn và không thể xoay trở được vì rất đau. BN được điều trị bằng cách rút bỏ khoảng 500 ml máu, điều trị này làm cho BN bớt đau nhưng yếu người đi. Sau đó BN được dùng thép và Quinine. BN bớt đau trong một thời gian, sau đó đau trở lại và tử vong sau 16 tháng.
Khi tử vong, BN được tử thiết và cho thấy xương sườn dễ gãy, xốp mềm, chất xương như thạch, màu đỏ. Khi xem dưới kính hiển vi thấy có nhiều tế bào to, hình tròn hoặc bầu dục chứa một đến hai nhân và tiểu hạch màu sáng. Nước tiểu của BN McBean có tỉ trọng cao, khi đun lên có màu đục. Ông Henry Bence Jones mô tả đó là một loại protein [69].
Protein Bence Jones là chuỗi nhẹ của globulin miễn dịch do tương bào sản xuất. Protein Bence Jones đông ở nhiệt độ 60 - 700C và tan ở nhiệt độ 1000C, protein Bence Jones còn gọi là protein niệu nhiệt tán. Danh từ protein Bence Jones được mô tả lần. 4 đầu tiên bởi tác giả Fleischer năm 1880.
Bệnh Kahler được dùng để mô tả bệnh Đa u tủy xương do bác sĩ Loos mô tả gồm các triệu chứng đau xương, tiểu protein và khi tử thiết cho thấy tế bào to, tròn trong tủy xương. Tế bào tương bào được mô tả bởi tác giả Waldeyer năm 1875. Năm 1929 Arinkin là người đầu tiên thực hiện việc chọc hút tủy xương để chẩn đoán bệnh Đa u tủy xương. Ông Perlzweig chứng minh rằng đa u tủy xương có tăng protein máu năm 1928.
Năm 1939 ông Tiselius và Kabat chứng minh hoạt tính kháng thể trên cung gamma globulin, và cho thấy có đỉnh cao nhọn trên điện di protein máu, rất đặc trưng cho bệnh Đa u tủy xương. Năm 1953 ông Grabar và William mô tả điện di miễn dịch. Sau đó 11 năm, ông Wilson mô tả điện di miễn dịch cố định [69]. Lịch sử điều trị 1.
Lịch sử ghép tế bào gốc Năm 1957 tác giả Thomas và cộng sự đã điều trị cho 6 BN (trong đó có 1 BN đa u tủy xương) bằng xạ trị toàn thân kèm theo truyền tế bào tủy xương). McElwain và Powles báo cáo trường hợp đầu tiên là bệnh bạch cầu dòng tương bào được ghép tế bào gốc lấy từ tủy xương. BN được dùng Melphalan 140 mg/m2 và cần phải hỗ trợ bằng kháng sinh và truyền tiểu cầu. Tác giả Barlogie và cộng sự phát triển chương trình tự ghép tế bào gốc cho BN đa u tủy xương [69].
Các thuốc mới Trong thập niên vừa qua có rất nhiều tiến bộ trong việc điều trị cho BN đa u tủy xương. Các thuốc mới bao gồm Thalidomide, Bortezomib, Lenalidomide có hiệu quả điều trị cho bệnh Đa u tủy xương [97],[98]. Năm 2007, tác giả Jesus F San Miguel thực hiện nghiên cứu VISTA pha III, ngẫu nhiên mù đôi trên 755 BN, tại 151 trung tâm trên 22 nước, bao gồm Châu Âu, Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Á. Nghiên cứu so sánh 2 phác đồ MP (melphalan, prednison) và VMP (Bortezomib còn gọi là Velcade, Melphalan, Prednisone).
Kết quả cho thấy thời gian sống không bệnh của phác đồ VMP dài hơn phác đồ MP. Tỷ lệ đáp ứng của phác đồ VMP cao hơn phác đồ MP. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của phác đồ VMP cao hơn hẳn phác đồ MP. Các giá trị này đều có ý nghĩa thống kê.
Từ đó FDA đã chấp thuận cho Bortezomib là thuốc để điều trị bệnh nhân đa u tủy xương. Tóm tắt lịch sử của bệnh Đa u tủy xương [69] 1. DỊCH TỄ Bệnh Đa u tủy xương chiếm 1% trong tất cả các bệnh ung thư, chiếm 10% trong các bệnh lý ác tính về huyết học [66]. Bệnh thường có giai đoạn đầu không biểu hiện triệu chứng, đó là giai đoạn tăng gamma đơn dòng không xác định (MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance).
Tăng gamma đơn dòng không xác định chiếm khoảng 3% dân số trên 50 tuổi, diễn tiến dần đến bệnh Đa u tủy xương với tỷ lệ khoảng 1% một năm [70]. Sau đó một số BN chuyển sang giai đoạn ác tính mà không biểu hiện triệu chứng, gọi là đa u tủy xương tiềm ẩn (SMM: Smoldering multiple myeloma) [96],[107]. Dần dần chuyển sang bệnh Đa u tủy xương có triệu chứng. Tỷ lệ hàng năm của bệnh Đa u tủy xương là 4,3/100.
Bệnh thường xảy ra ở người lớn tuổi, tuổi trung bình là 69 tuổi [54]. Bệnh Đa u tủy xương thường xảy ra ở người da đen gấp đôi người da trắng, thường gặp ở nam nhiều hơn nữ [68]. Các yếu tố nguy cơ bao gồm lớn tuổi, chủng tộc da đen, béo phì, tiếp xúc với thuốc trừ sâu, tiền sử gia đình có người đã từng bị tăng gamma đơn dòng không xác định hoặc đa u tủy xương. Cả 2 yếu tố môi trường và gen đều đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển của bệnh Đa u tủy xương [43].
CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐA U TỦY XƯƠNG 1.